Síntese de anileridina (Leritina)

[G.Patton]

Introdução

A anileridina (nome comercial: Leritina) é um fármaco analgésico sintético e pertence à classe dos agentes analgésicos piperidina. Difere da petidina (meperidina) na medida em que o grupo N-metil da meperidina é substituído por um grupo N-aminofenil, o que aumenta a sua atividade analgésica.

A anileridina já não é fabricada nos EUA ou no Canadá. A anileridina está incluída na lista II da Lei das Substâncias Controladas de 1970 dos Estados Unidos como ACSCN 9020, com uma quota de fabrico agregada zero a partir de 2014. O rácio de conversão de base livre para os sais inclui 0,83 para o di-hidrocloreto e 0,73 para o fosfato. Está também sob controlo internacional, de acordo com os tratados da ONU.

Contendo dois amino na molécula das matérias-primas utilizadas p-aminofenil etamina (6) da presente invenção, todos com sulfonato (5), ocorre a reação de fecho do anel, a ser mostrada abaixo, o produto da reação compreende: o produto alvo (7) que a alquilamina na p-aminofenil etamina (6) e o sulfonato (5) reagem; O subproduto (8) que a amina aromática na p-aminofenil etamina (6) e o sulfonato (5) reagem; O subproduto (8) que a alquilamina na p-aminofenil etamina (6) e a amina aromática reagem com o sulfonato (5).

A presente invenção investigou a temperatura de reação da reação de fecho em anel acima mencionada, os tempos de reação, o consumo de p-aminofenil etamina (6) e o consumo de álcali por experiência de filtragem condicional, evitando a geração de subprodutos. Encontrado por experiência de filtragem condicional: a temperatura de reação da reação de fecho em anel acima mencionada deve situar-se entre 120-140 °C, quando a temperatura de reação é de 100 °C, não exclusivamente, a taxa de produção do composto alvo (4) é inferior na reação, (excede 140 °C) e provoca o aumento do subproduto (8) quando a temperatura de reação é mais elevada; O consumo de p-aminofenil etamina (6) deve ser entre 3-5 vezes superior ao consumo de sulfonato (5), e o consumo de p-aminofenil etamina (6) diminui obviamente menos do que o rendimento da reação do composto alvo durante 3eq (4), e o consumo de p-aminofenil etamina (6) não pode melhorar significativamente a taxa de produção mais do que 5eq.

Os álcalis são amina terciária, piridina, DMAP, 1,8-diazabiciclo-11-carbono-7-alceno, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, sal de absinto ou salerato.

Os solventes são o éter, o éter propílico, o éter isopropílico, o éter butílico, o óxido de isoamilo, o éter hexílico, o éter etilvinílico, o éter butilvinílico, o fenóxido de metilo, o éter fenilestearílico, o fenilato de butilo, o éter fenílico do grupo amílico, o éter etilbenzílico éter dibenzílico, diox, trioxano, tetra-hidrofurano (THF), éter dimetílico de glicol, éter dietílico de etilenoglicol, éter dibutílico de etilenoglicol, N,dimetilformamida, N,N-dietilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO) acetonitrilo, formato de metilo, formato de etilo, formato de propilo, formato de butilo, formato de tetrilo, formato de pentilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, acetato de pentilo propionato de metilo, propionato de etilo, propionato de propilo, propionato de butilo, propionato de isobutilo, propionato de amilo, dicloreto de metileno, clorofórmio, tetracolfenixina, monocloroetano ou dicloreto de 1,2-etileno.

Equipamento e material de vidro.

• Balão em forma de pera de 150 mL e 100 mL;
• Reator de aço fechado de 500 ml [pode utilizar uma garrafa de champanhe com paredes de vidro espessas];
• Agitador magnético com aquecedor;
• Balão de ~10 L de azoto (N2) ou árgon (Ar) (1 atm);
• Suporte para retorta e pinça para fixar o aparelho;
• Kitde cromatografiaflash;
• Máquina Rotovap;
• Balão de Buchner e funil [pode ser utilizado um filtro de Schott para pequenas quantidades];
• Condensador de refluxo;
• Vareta de vidro e espátula;
• Fonte de vácuo;
• Copos de 100 mL x3; Copos de 50 mL x2;
• Banho de Dewar;
• CO2 sólido (gelo seco);
• Banho de envio;
• Frascos Erlenmeyer de 250 mL x2;
• Vareta de vidro e espátula;
• Termómetro de laboratório (-50 °C a 200 °C) com adaptador de balão;
• Funil de separação de 500 mL;
• Funil de recolha de 100 mL.

Reagentes.

• Diisopropilamina 3,30 mL, 24 mmol (2);
• Tetrahidrofurano (THF) 120 mL anidro;
• n-Butil Lítio 10 mL 2,4 mol/L, 24mmol;
• Cianeto de benzilo 1,17 g, 10 mmol (1);
• Etanal 1,06 g, 24 mmol (3);
• Cloreto de metilsulfonilo 2,74 g, 24 mmol (4);
• Água destilada, 121 mL;
• Dicloreto de etileno (CH2Cl2) 400 mL;
• Solução aq de cloreto de sódio (NaCl) ~200 mL;
• Sulfato de sódio (Na2SO4) ou sulfato de magnésio (MgSO4);
• Tetrahidrofurano (THF) 100 mL;
• Trietilamina (Et3N) 17,6 mL, 145 mmol;
• p-Aminofenil etamina (6) 12,0 g, 88,2 mmol;
• Etanol (EtOH) 10 mL;
• Ácido sulfúrico 3 mL (H2SO4) conc.,
• Solução aquosa de carbonato de potássio (K2CO3);
• Acetato de etilo (AcOEt) 50 mL.

Éster etílico do ácido 1-(p-aminofenil)-4-fenilpiperidina-4-carboxílico:
Ponto de ebulição: 491,5±45,0 a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 83 °C;
Peso molecular: 352,47 g/mole;
Densidade: 1,1±0,1 g/mL;
Número CAS: 144-14-9.

Procedimento

Penta diéster do ácido metilsulfónico-3-ciano grupo-3-fenil (5)

Dissolveu-se diisopropilamina (3,30 mL, 24 mmol) (2) em 20 mL de tetrahidrofurano anidro (THF) num balão em forma de pera de 150 ml, arrefecido sob atmosfera inerte (Ar ou N2) a -30 °C, adicionou-se 2,4 mol/L de n-butil lítio (10 mL, 24 mmol) gota a gota, reage 0.5 h; Adicionar cianeto de benzilo (1,17 g, 10 mmol) (1), continuar a agitar a reação 0,5 h; Etanal (1,06 g, 24 mmol) (3) foi adicionado gota a gota, o tempo de reação é 0,5 h; Cloreto de metilsulfonilo (2,74 g, 24 mmol) (4) foi adicionado gota a gota, continua a agitar a reação 0.5 h; Subir lentamente para 0 ° C de reação por 1 h, adicionar 1 mL de reação de terminação de água; A um tetrahidrofurano (THF) 50 mL de dicloreto de metileno e 20 mL de água foram adicionados e extraídos, a fase aquosa foi extraída novamente por 50 mL de dicloreto de metileno; Mesclar fases orgânicas, lavar com salmoura, secar com sulfato de sódio anidro, filtrar e separar o sólido branco foi obtido, rendimento 65% após concentrado através de cromatografia em coluna de sílica gel.

Piperidina intermediária (7) e piperidinas subproduto (8)
Sulfonato (5) (10,6 g, 29,4 mmol) é dissolvido em 100 mL de THF, adiciona-se Et3N (17,6 mL, 145 mmol) e p-aminofenil etamina (6) (12,0 g, 88.2 mmol), aquecer até 120 °C de reação 20 h em reator fechado; Parar a reação, arrefecer até à temperatura ambiente, evaporar o solvente, adicionar 200 mL de dicloreto de metileno (CH2Cl2) e 100 mL de água, extrair a mistura, extrair novamente a fase aquosa com 100 mL de dicloreto de metileno; Fundir as fases orgânicas, lavar com salmoura, secar com sulfato de sódio anidro, filtrar e separar para obter piperidina (7) 38.20 g, rendimento 91,5% após concentração através de cromatografia em coluna de gel de sílica; Outro produto (8) 80,42 g.

Éster etílico do ácido 1-(p-Aminofenil)-4-fenilpiperidina-4-carboxílico (Anileridina) (9)
As piperidinas (7) (1,98 g, 6,5 mmol) são dissolvidas em 10 mL de etanol, arrefecidas a 0 °C, adicionados 3 mL de H2SO4 conc. gota a gota, reação de agitação 0.5 h em balão em forma de pera de 100 ml; reação quente com condensador de refluxo, reação 10 h; Descer à temperatura ambiente, solução de reação vertida em solução aquosa de K2CO3 fria, até pH 10, extrair por 100 mL de acetato de etilo e 50 mL mais uma vez; Fundir as fases orgânicas, lavar com salmoura, secar com sulfato de sódio anidro, filtrar e separar para obter anileridina 41,85 g (9), rendimento 80,6% após concentração através de cromatografia em coluna de sílica gel.

 

[1thejew1]

Isto é fantástico, assim que voltar ao meu computador terei de vir partilhar alguma da minha informação. Tenho milhares de patentes e vídeos, livros, etc., provavelmente um dos maiores repositórios, mas, infelizmente, grande parte só está semi-organizada.