A secção "Research chemicals" já tem opiáceos que são potencialmente fáceis de sintetizar e têm efeitos muito interessantes semelhantes aos da morfina, com efeitos secundários e indesejáveis mínimos. Os receptores μ-opióides são expressos em muitas células em muitas partes diferentes do corpo: neurónios centrais e periféricos, células neuroendócrinas, imunitárias e ectodérmicas. Por este motivo, a terapêutica com opiáceos a longo prazo tem muitos efeitos secundários, que incluem: tolerância, hiperalgesia, depressão respiratória, náuseas, obstipação e efeitos de reforço. Os efeitos secundários acima referidos conduzem à dependência, à disbiose intestinal e a alterações na função das células gliais.
Há muito que se sabe que muitos receptores acoplados à proteína G (GPCR) podem formar heterodímeros com outros GPCR (incluindo os receptores μ-opióides). Os heterodímeros são de grande interesse porque oferecem novas possibilidades funcionais: existe uma possibilidade alternativa de modular os receptores opióides com a ajuda de mecanismos alostéricos. Além disso, a "sinalização" dos receptores opióides e a sua endo/exocitose podem ser grandemente alteradas pela heterodimerização. É fácil adivinhar que isto cria uma nova "janela terapêutica", que permite minimizar os efeitos secundários. Estes heterodímeros são normalmente expressos em diferentes partes do cérebro, o que, mais uma vez, cria uma nova janela terapêutica.
Há muito que se sabe que muitos receptores acoplados à proteína G (GPCR) podem formar heterodímeros com outros GPCR (incluindo os receptores μ-opióides). Os heterodímeros são de grande interesse porque oferecem novas possibilidades funcionais: existe uma possibilidade alternativa de modular os receptores opióides com a ajuda de mecanismos alostéricos. Além disso, a "sinalização" dos receptores opióides e a sua endo/exocitose podem ser grandemente alteradas pela heterodimerização. É fácil adivinhar que isto cria uma nova "janela terapêutica", que permite minimizar os efeitos secundários. Estes heterodímeros são normalmente expressos em diferentes partes do cérebro, o que, mais uma vez, cria uma nova janela terapêutica.
1. heterodímero μ-delta. Foram encontrados múltiplos [1] agonistas e antagonistas para este heterodímero. A ativação do recetor opióide delta suprime alostericamente o recetor opióide μ. Por conseguinte, o antagonismo do recetor opióide delta neste dímero - aumenta [2] a capacidade de ligação do recetor opióide μ à proteína G. Confuso? A internalização deste dímero também muda. Alguns agonistas mu (DAMGO, deltorfina II, SNC80 e metadona) induzem a internalização de ambos os receptores, enquanto outros agonistas (DADPE) não o fazem [3].
O regulador chave na internalização deste heterodímero é o RTP4 [3] (chaperona de golgi). Os agonistas delta também levam à internalização deste heterodímero. Mas os antagonistas delta (por exemplo, mesilato de naltriben) bloqueiam a endocitose deste heterodímero. Este fenómeno é designado por "antagonismo tendencioso" - quando os antagonistas delta-opióides bloqueiam a endocitose do heterorreceptor e, ao fazê-lo, aumentam a sinalização através dos receptores μ-opióides. Para reduzir a ligação da beta-arrestina e aumentar a ligação da proteína G a este heterodímero, os antagonistas delta e os μ-agonistas devem ser administrados simultaneamente. Neste caso, obtém-se [4] a máxima analgesia possível a partir deste heterorreceptor. Também foi demonstrado que, com o uso prolongado de opiáceos, o número desses heterorreceptores aumenta muito. Talvez este facto desempenhe algum papel na tolerância aos opiáceos, e uma forma possível de o resolver é introduzir [5] uma proteína especial que destrua a formação deste heterodímero e também potencie a analgesia dos μ-agonistas.
2. Os investigadores descobriram [6] que o GPR139 órfão se coexpressa com o recetor opióide μ e tem um efeito inibitório sobre ele, suprimindo a sinalização e aumentando a sua internalização. Quando o GPR139 é fortemente expresso, a expressão do recetor μ-opióide é fortemente reduzida. Os ratinhos com GPR139 suprimido mostraram hipersensibilidade aos efeitos analgésicos e de reforço da morfina. O agonista GPR139 JNJ-63533054 suprimiu a analgesia μ-agonista. Curiosamente, esta substância experimental aliviou muito a síndrome de abstinência de opiáceos. Os antagonistas do GPR139, pelo contrário, aumentam a analgesia dos μ-agonistas e diminuem a sua endocitose.
3. Heterodímero de vasopressina 1b-μ-opióide. A AVP (arginina vasopressina) regula a sensibilidade à morfina e a produção de tolerância à morfina. Os ratinhos com o recetor V1b suprimido apresentaram um aumento da sensibilidade à dor e da sensibilidade à morfina, e produziram tolerância muito mais lentamente. O antagonista seletivo V1b SSR149415 reduziu a produção de tolerância à morfina e aumentou a analgesia com morfina. Aparentemente, a ativação do recetor V1b desempenha um papel importante na ligação da beta arrestina a este heterodímero.
Assim, os agonistas dos heterodímeros dos receptores μ-opióides são os alvos mais promissores nos projectos de procura e estudo de novas substâncias psicoactivas semelhantes à morfina (para a secção Research Chemicals) que tenham efeitos recreativos equivalentes e efeitos secundários mínimos, bem como uma síntese fácil e disponibilidade de precursores.
Literatura utilizadaO regulador chave na internalização deste heterodímero é o RTP4 [3] (chaperona de golgi). Os agonistas delta também levam à internalização deste heterodímero. Mas os antagonistas delta (por exemplo, mesilato de naltriben) bloqueiam a endocitose deste heterodímero. Este fenómeno é designado por "antagonismo tendencioso" - quando os antagonistas delta-opióides bloqueiam a endocitose do heterorreceptor e, ao fazê-lo, aumentam a sinalização através dos receptores μ-opióides. Para reduzir a ligação da beta-arrestina e aumentar a ligação da proteína G a este heterodímero, os antagonistas delta e os μ-agonistas devem ser administrados simultaneamente. Neste caso, obtém-se [4] a máxima analgesia possível a partir deste heterorreceptor. Também foi demonstrado que, com o uso prolongado de opiáceos, o número desses heterorreceptores aumenta muito. Talvez este facto desempenhe algum papel na tolerância aos opiáceos, e uma forma possível de o resolver é introduzir [5] uma proteína especial que destrua a formação deste heterodímero e também potencie a analgesia dos μ-agonistas.
2. Os investigadores descobriram [6] que o GPR139 órfão se coexpressa com o recetor opióide μ e tem um efeito inibitório sobre ele, suprimindo a sinalização e aumentando a sua internalização. Quando o GPR139 é fortemente expresso, a expressão do recetor μ-opióide é fortemente reduzida. Os ratinhos com GPR139 suprimido mostraram hipersensibilidade aos efeitos analgésicos e de reforço da morfina. O agonista GPR139 JNJ-63533054 suprimiu a analgesia μ-agonista. Curiosamente, esta substância experimental aliviou muito a síndrome de abstinência de opiáceos. Os antagonistas do GPR139, pelo contrário, aumentam a analgesia dos μ-agonistas e diminuem a sua endocitose.
3. Heterodímero de vasopressina 1b-μ-opióide. A AVP (arginina vasopressina) regula a sensibilidade à morfina e a produção de tolerância à morfina. Os ratinhos com o recetor V1b suprimido apresentaram um aumento da sensibilidade à dor e da sensibilidade à morfina, e produziram tolerância muito mais lentamente. O antagonista seletivo V1b SSR149415 reduziu a produção de tolerância à morfina e aumentou a analgesia com morfina. Aparentemente, a ativação do recetor V1b desempenha um papel importante na ligação da beta arrestina a este heterodímero.
Assim, os agonistas dos heterodímeros dos receptores μ-opióides são os alvos mais promissores nos projectos de procura e estudo de novas substâncias psicoactivas semelhantes à morfina (para a secção Research Chemicals) que tenham efeitos recreativos equivalentes e efeitos secundários mínimos, bem como uma síntese fácil e disponibilidade de precursores.
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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
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https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
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https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
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https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
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https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078