Guia de efedrina

Introdução

A efedrina, um alcaloide de ocorrência natural, tem uma história rica e profundamente ligada à medicina tradicional e à farmacologia moderna. A efedrina foi isolada pela primeira vez em 1885 e começou a ser usada comercialmente em 1926. Faz parte da Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde. Está disponível como medicamento genérico. Derivado de plantas como a Ephedra sinica, esse composto encontrou aplicações que variam de descongestionantes a auxiliares de perda de peso. Este guia completo tem o objetivo de esclarecer a efedrina, explorando suas propriedades físicas e químicas, métodos de síntese, aplicações, status legal, armazenamento, descarte, toxicidade e as regras que regem seu manuseio.

Cristais de cloridrato de efedrina

Propriedades químicas da efedrina

A efedrina, classificada como uma amina simpaticomimética e anfetamina substituída, compartilha uma semelhança de estrutura molecular com a fenilpropanolamina, metanfetamina e epinefrina (adrenalina). Em sua composição química, esse alcaloide com um esqueleto de fenetilamina é comumente encontrado em várias plantas do gênero Ephedra da família Ephedraceae. Seu principal modo de ação envolve o aumento da atividade da norepinefrina (noradrenalina) nos receptores adrenérgicos. Normalmente, é comercializada na forma de cloridrato ou sal de sulfato.

Estrutura da efedrina

Exibindo isomerismo óptico e possuindo dois centros quirais, a efedrina dá origem a quatro estereoisômeros. A convenção designa o par de enantiômeros com estereoquímica (1R,2S) e (1S,2R) como efedrina, enquanto o par de enantiômeros com estereoquímica (1R,2R) e (1S,2S) é denominado pseudoefedrina. Funcionalmente, a efedrina é uma anfetamina substituída e estruturalmente análoga à metanfetamina, diferenciada apenas pela presença de um grupo hidroxila (-OH).

O isômero disponível comercialmente é especificamente (-)-(1R,2S)-efedrina. No obsoleto sistema D/L, a (+)-efedrina é identificada como D-efedrina e a (-)-efedrina é chamada de L-efedrina, com o anel fenil colocado na parte inferior da projeção de Fisher.

É importante observar que muitas vezes ocorre confusão entre o sistema D/L (com letras minúsculas) e o sistema d/l (com letras minúsculas), o que leva a erros de denominação. Nesse cenário, o levorotário l-efedrina é erroneamente rotulado como L-efedrina, e o dextrorotário d-pseudoefedrina (seu diastereômero) é incorretamente denominado D-pseudoefedrina. Os nomes IUPAC para os dois enantiômeros são (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol e (1S,2R)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol, com um sinônimo sendo eritro-efedrina.

Isômeros da efedrina

Propriedades físicas da efedrina

A efedrina é um pó cristalino, com uma tonalidade branca imaculada, inodoro ou levemente aromático. Tem um sabor amargo característico. Em termos de forma, a efedrina exibe uma estrutura cristalina com padrões geométricos bem definidos. Notavelmente, a efedrina demonstra uma solubilidade apreciável em água, uma característica que influencia sua formulação em produtos farmacêuticos e preparações medicinais.

Em clima quente, ela se volatiliza lentamente. A substância anidra derrete a 36°C e o hemihidrato derrete a 42°C. É uma base fraca, com um pKa = 9,6. A efedrina se decompõe com a luz. As soluções em óleo podem ter um odor de alho. É solúvel em água (1:20) e em álcool, clorofórmio, éter, glicerol, azeite de oliva e parafina líquida (Windholz, 1983). Quase insolúvel em éter de petróleo após o resfriamento.

Por ser uma base forte, a efedrina desloca a amônia de seus sais. Soluções dos sais em água variando de 1 a 10% foram consideradas extremamente estáveis. Não houve alteração na força após 6 meses de armazenamento em temperatura ambiente. As soluções são bastante estáveis em temperatura de ebulição.

• Base livre de efedrina (veja a Fig. 2)
  Fórmula molecular: C10H15NO
  Massa molecular: 165,2 g/mol
  Nome estrutural: (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol
• Cloridrato de efedrina
  Fórmula molecular: C10H15ON-HCl
  Agulhas prismáticas, p.f. 216°C. Facilmente solúvel em álcool e água. Sua solução aquosa é estável à temperatura de ebulição (consulte a Fig. 1).
• Sulfato de efedrina
  Fórmula molecular: C10H15ON-H2SO4
  Placas hexagonais; p.f. 257°C. Dificilmente solúvel em álcool, facilmente solúvel em água, neutro ao tornassol.
• Oxalato de efedrina
  Fórmula molecular: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Agulhas prismáticas de água; p.f. 245°C. com decomposição; neutro ao tornassol; apenas levemente solúvel em água fria (veja Fig. 3).
• Fosfato de efedrina
  Fórmula molecular: C10H15ON-H3PO4.
  Cristalizado do álcool em agulhas longas e sedosas; p.f. 178°C; ácido ao tornassol.
• Pseudoefedrina
  A pseudoefedrina pura cristalizou-se a partir do álcool em prismas rômbicos, p.f. 118°C (consulte a Fig. 4). Ao contrário da efedrina, era apenas ligeiramente solúvel em água. Seus sais foram preparados e apresentaram as seguintes constantes físicas.
• Cloridrato de pseudoefedrina
  Fórmula molecular: C10H15ON-HCl.
  Cristalizado a partir do álcool em agulhas robustas; p.f. 179-181°C; muito solúvel em água e em álcool (veja Fig. 5).
• Sulfato de pseudoefedrina
  Fórmula molecular: C10H15ON-H2SO4 .
  Agulhas prismáticas; sem ponta afiada; facilmente solúvel em água e em álcool.
• Oxalato de pseudoefedrina
  Fórmula molecular: 2C10H15ON-C2H2O4
  Agulhas; p.f. 218°C com decomposição; dificilmente solúvel em álcool; muito solúvel em H2O fria; neutro ao tornassol (veja Fig. 6).

Cristais de efedrina

Formas de síntese da efedrina

Uma das principais vias de obtenção da efedrina é por meio de métodos tradicionais de extração do gênero de plantas Ephedra, particularmente a Ephedra sinica. Essa abordagem natural aproveita o conteúdo rico em alcaloides dessas plantas, exigindo processos meticulosos de extração e purificação para isolar a efedrina da matriz complexa.

Além disso, existe a maneira L-PAC de sintetizar a efedrina. O L-Fenilacetilcarbinol (L-PAC; (1)), que é um precursor da efedrina (3), é produzido pela biotransformação do benzaldeído usando culturas de levedura. A conversão química do L-PAC em efedrina demonstrou ser mais vantajosa do que a rota de extração. O L-PAC pode ser convertido por uma aminação química redutora com metilamina em L-efedrina opticamente pura. O uso da irradiação de micro-ondas para a síntese química é cada vez mais importante, pois oferece uma alternativa simples às rotas químicas clássicas com reações rápidas que produzem alta conversão e seletividade.

Como alternativa, os métodos de síntese química oferecem um meio mais controlado e escalonável de produzir efedrina. Uma dessas rotas envolve o método de síntese de d,l-Efedrina a partir de 1-fenil-1,2-propandiona por meio de redução catalítica com gás hidrogênio e catalisador de Adams. O 1-fenil-1,2-propandiona pode ser adquirido no mercado químico internacional, e outros reagentes não são tão difíceis de comprar. Essa é uma reação de um único pote que usa exposição suave ao gás hidrogênio.

Outro método de síntese química notável usa material inicial de benzeno, que é condensado com cloridrato de ácido monocloropropiônico na presença de cloreto de alumínio. A cloroetilfenilcetona resultante se condensa com metilamina, obtendo assim uma amina secundária, que é reduzida a efedrina.

A síntese da efedrina a partir da propiofenona envolve um processo de várias etapas que transforma o composto precursor no alcaloide desejado. Uma rota sintética comum é a aminação da propiofenona, um intermediário importante na síntese. Inicialmente, a propiofenona é submetida à bromação, introduzindo um grupo bromo no átomo de carbono 2 do grupo propanona. As etapas subsequentes envolvem a substituição da bromocetona recém-formada, normalmente por meio do uso de metilamina. Em seguida, a aminocetona é reduzida com um agente como o borohidreto de sódio (NaBH4) diretamente à efedrina. Embora existam vários métodos, a síntese a partir da propiofenona oferece um caminho bem estabelecido para a produção de efedrina em uma escala adequada para aplicações farmacêuticas.

A escolha entre a extração natural e a síntese química depende de fatores como custo, escalabilidade e a estereoquímica desejada do produto final. Cada método apresenta seu próprio conjunto de desafios e exige um conhecimento diferenciado dos princípios da química orgânica.

Aplicações da efedrina

A efedrina, um estimulante do sistema nervoso central (SNC), é comumente empregada para evitar a hipotensão durante a anestesia. Embora tenha aplicações históricas para doenças como asma, narcolepsia e obesidade, não é o tratamento preferido para esses males. Sua eficácia no alívio da congestão nasal ainda não está clara. Os métodos de administração incluem ingestão oral ou injeção em um músculo, veia ou subcutânea. O uso intravenoso resulta em um início rápido, enquanto a injeção muscular pode levar cerca de 20 minutos e o consumo oral pode levar até uma hora para produzir efeitos perceptíveis. A duração da ação é de aproximadamente uma hora para as injeções e de até quatro horas quando tomada por via oral. A efedrina exerce seus efeitos ao aumentar a atividade dos receptores α e β adrenérgicos.

Comprimidos de efedrina

Originalmente isolada em 1885, a efedrina entrou em uso comercial em 1926 e faz parte da Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde. Ela está disponível como medicamento genérico e ocorre naturalmente em plantas do gênero Ephedra. Nos Estados Unidos, os suplementos alimentares que contêm efedrina são geralmente proibidos, exceto na medicina tradicional chinesa, onde ela é reconhecida como má huáng.

Planta má huáng

Na área médica, os efeitos cardiovasculares da efedrina refletem os da epinefrina, induzindo o aumento da pressão arterial, da frequência cardíaca e da contratilidade. Ela atua como um broncodilatador semelhante à pseudoefedrina, embora com menor potência. A efedrina tem sido explorada para atenuar o enjoo e combater os efeitos sedativos induzidos por outros medicamentos para enjoo. Além disso, sua eficácia rápida e sustentada foi observada na síndrome miastênica congênita, tanto na primeira infância quanto em adultos com uma nova mutação COLQ.

Com relação à perda de peso, a efedrina facilita uma modesta perda de peso em curto prazo, principalmente na gordura, mas seu impacto em longo prazo permanece incerto. O composto estimula a termogênese no tecido adiposo marrom, predominantemente encontrado em camundongos, e reduz o esvaziamento gástrico. Combinada com metilxantinas como a cafeína e a teofilina, a efedrina forma produtos compostos, como a pilha ECA, popular entre os fisiculturistas que desejam reduzir a gordura corporal. Uma revisão sistemática de 2021 observou uma perda de peso de 2 kg com a efedrina em comparação com um placebo, acompanhada por uma frequência cardíaca elevada, redução do LDL, aumento do HDL e nenhuma diferença estatisticamente significativa na pressão arterial.

Queimador de gordura ECA

Em uma nota de cautela, devido à sua semelhança estrutural com as anfetaminas, a efedrina é suscetível ao uso indevido para a síntese de metanfetamina. A redução química da efedrina, removendo seu grupo hidroxila, é um método conhecido na produção de metanfetamina. A efedrina é, portanto, classificada como um precursor da tabela I de acordo com a Convenção das Nações Unidas contra o Tráfico de Entorpecentes e Substâncias Psicotrópicas.

Forma de síntese da metanfetamina Efedrina

Status legal da efedrina

O status legal da efedrina é uma complexa tapeçaria moldada por diversas jurisdições e preocupações sobre seu potencial de uso indevido. Sua classificação varia globalmente, refletindo a natureza multifacetada desse composto.

No âmbito dos produtos farmacêuticos, a efedrina é reconhecida por suas aplicações terapêuticas e está frequentemente disponível para uso médico sob condições controladas. Os órgãos reguladores podem impor diretrizes rígidas em relação à sua prescrição e administração, garantindo sua utilização responsável em ambientes clínicos. No entanto, o cenário jurídico torna-se mais complexo quando se considera a inclusão da efedrina em produtos de venda livre, especialmente suplementos alimentares.

Muitas regiões, inclusive os Estados Unidos, implementaram regulamentações rigorosas que regem os suplementos dietéticos que contêm efedrina. Devido a preocupações de segurança associadas ao seu uso indevido para perda de peso e melhoria do desempenho atlético, vários países proibiram ou restringiram a inclusão de efedrina nesses suplementos. No entanto, existem exceções, principalmente na medicina tradicional chinesa, onde as formulações que envolvem efedrina, como o má huáng, são reconhecidas e permitidas.

Canadá: A efedrina pode ser vendida para fins respiratórios em doses de 8 miligramas sem receita médica.
Suécia: A efedrina é um medicamento vendido apenas com receita médica.

Armazenamento

Armazene este medicamento em temperatura ambiente, entre 15 e 25 °C (59 e 77 °F). Guarde-o longe do calor, da umidade e da luz. Não guarde no banheiro. Mantenha a efedrina fora do alcance de crianças e de animais de estimação.

Farmacologia e toxicologia da efedrina

Toxicodinâmica
A efedrina pode produzir estimulação nos receptores adrenérgicos e liberação neuronal de norepinefrina (Kelley 1998).

Farmacodinâmica
A efedrina tem atividades alfa e beta-adrenérgicas e efeitos diretos e indiretos sobre os receptores. Ela eleva a pressão arterial tanto pelo aumento do débito cardíaco quanto pela indução de vasoconstrição periférica (Shufman et al., 1994; Parfitt, 1999). Pode produzir broncodilatação. Na aplicação local, causa dilatação das pupilas. Os principais efeitos metabólicos na superdosagem são hiperglicemia e hipocalemia. A efedrina é um estimulante respiratório de ação central e pode aumentar a atividade motora.

Toxicidade
As concentrações de efedrina em três fatalidades foram de 3,49, 7,85 e 20,5 mg/L (Kelley 1998). No entanto, foi relatada a sobrevivência em níveis de 23 mg/L (Basalt e Cravey 1995)

Conclusão

Concluindo, esta exploração se aprofundou nas intrincadas facetas da efedrina, desde suas raízes históricas até sua importância contemporânea. A natureza cristalina da efedrina, os métodos de síntese, as diversas aplicações e as considerações legais foram examinados.