Introdução
Neste tópico, você aprenderá a síntese do Tramadol (Ultram). Essa forma sintética é apresentada como um caminho de duas etapas com síntese adicional do precursor anisol de 3-lítio no segundo estágio de síntese em um único pote. Esse método é elementar e não requer muitos reagentes ou artigos de vidro caros. A síntese de cicloexanona (1) a partir do cicloexanol é representada no tema a seguir.
O tramadol [2-(dimetilaminometil)-1-(3-etoxifenil)cicloexanol] tem dois centros estereogênicos no anel de cicloexano. Assim, o 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol pode existir em quatro formas configuracionais diferentes: O caminho sintético leva ao racemato (mistura 1:1) do isômero (1R,2R) e do isômero (1S,2S) como produtos principais. Quantidades menores da mistura racêmica do isômero (1R,2S) e do isômero (1S,2R) também são formadas. O isolamento do isômero (1R,2R) e do isômero (1S,2S) do racemato menor diastereomérico [(1R,2S)-isômero e (1S,2R)-isômero] é realizado pela recristalização dos cloridratos. O medicamento tramadol é um racemato dos cloridratos dos enantiômeros (1R,2R)-(+)- e (1S,2S)-(-)-. A resolução do racemato [(1R,2R)-(+)-isômero / (1S,2S)-(-)-isômero] foi descrita com o uso de ácido (R)-(-)- ou (S)-(+)-mandélico. Esse processo não tem aplicação industrial, uma vez que o tramadol é usado como um racemato, apesar dos diferentes efeitos fisiológicos conhecidos dos isômeros (1R,2R)- e (1S,2S)-, pois o racemato apresentou maior atividade analgésica do que qualquer um dos enantiômeros em animais e em humanos.
O tramadol [2-(dimetilaminometil)-1-(3-etoxifenil)cicloexanol] tem dois centros estereogênicos no anel de cicloexano. Assim, o 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol pode existir em quatro formas configuracionais diferentes: O caminho sintético leva ao racemato (mistura 1:1) do isômero (1R,2R) e do isômero (1S,2S) como produtos principais. Quantidades menores da mistura racêmica do isômero (1R,2S) e do isômero (1S,2R) também são formadas. O isolamento do isômero (1R,2R) e do isômero (1S,2S) do racemato menor diastereomérico [(1R,2S)-isômero e (1S,2R)-isômero] é realizado pela recristalização dos cloridratos. O medicamento tramadol é um racemato dos cloridratos dos enantiômeros (1R,2R)-(+)- e (1S,2S)-(-)-. A resolução do racemato [(1R,2R)-(+)-isômero / (1S,2S)-(-)-isômero] foi descrita com o uso de ácido (R)-(-)- ou (S)-(+)-mandélico. Esse processo não tem aplicação industrial, uma vez que o tramadol é usado como um racemato, apesar dos diferentes efeitos fisiológicos conhecidos dos isômeros (1R,2R)- e (1S,2S)-, pois o racemato apresentou maior atividade analgésica do que qualquer um dos enantiômeros em animais e em humanos.
Equipamento e material de vidro.
- Frascos de fundo redondo de 100 mL e 50 mL;
- Condensador de refluxo;
- Evaporador rotativo;
- Fonte de vácuo;
- Banho de Dewar;
- 100 mL x2; 50 mL x2 Béqueres;
- Balão Buchner de 1 L e funil (ou filtro Schott);
- Balança de laboratório (0,1 - 500 g é adequado);
- Funil de gotejamento de 10 mL;
- Funil de separação de 100 mL;
- Suporte para retorta e grampo para fixar o aparelho;
- Balão de nitrogênio ou argônio de 10-20 L (1 atm) é suficiente;
- Agitador magnético;
- Bastão de vidro.
Reagentes.
- Ácido acético glacial, 20 mL;
- Cloridrato de dimetilamina 0,652 g, 8 mmol;
- Ciclohexanona (1) 1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol;
- Paraformaldeído 0,24 g, 8 mmol;
- Acetona ~100 mL;
- 3-Bromoanisol (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Tetrahidrofurano (THF) 10 mL;
- n-Butilítio (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol;
- Gelo seco (CO2 sólido);
- Água destilada, 30 mL;
- Éter dietílico (Et2O), 95 mL;
- Sulfato de sódio (NaSO4) ou sulfato de magnésio (MgSO4) 100 g anidro;
- Solução de éter dietílico de ácido clorídrico (HCl).
Cloridrato de tramadol [(±)-trans-2-[(Dimetilamino)metil]-1-(m-metoxifenil)ciclohexanol cloridrato]
Ponto de ebulição: 388.1 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 180-181 °C;
Peso molecular: 299,836 g/mol;
Densidade: 1,047 g/mL (20 °C);
Número CAS: 36282-47-0.
Cloridrato de 2-dimetilaminometilciclohexanona (2)
Uma mistura de ácido acético glacial (20 mL), cloridrato de dimetilamina (0,652 g, 8 mmol), ciclohexanona (1) (1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol) e paraformaldeído (0,24 g, 8 mmol) foi refluxada por 3 h em um balão de fundo redondo de 100 mL com condensador de refluxo. O ácido acético e o excesso de ciclohexanona foram removidos no vácuo e o resíduo foi purificado por cristalização a partir de acetona, obtendo-se (2) como cristais brancos (1,16 g, 76%), p.f. 154-155 °C.
Cloridrato de tramadol (5)
A uma solução de 3-bromoanisol (3) (0,823 g, 4,4 mmol) em THF seco (10 mL), adicionou-se 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) gota a gota a -78 °C (com gelo seco em banho Dewar) sob atmosfera inerte (argônio ou nitrogênio) em um balão em forma de pera de 50 mL.
A uma solução de 3-bromoanisol (3) (0,823 g, 4,4 mmol) em THF seco (10 mL), adicionou-se 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) gota a gota a -78 °C (com gelo seco em banho Dewar) sob atmosfera inerte (argônio ou nitrogênio) em um balão em forma de pera de 50 mL.
A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 45 minutos e uma solução de 2-dimetilaminometil-ciclohexanona (2) (0,62 g, 4 mmol de base livre) em THF seco foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -78 °C por 2 h e o solvente foi removido no vácuo.
Foi adicionada água (30 mL) e o produto foi extraído com éter etílico (3 x 30 mL). Os extratos foram secos com sulfato de sódio, filtrados em um frasco de Buchner e evaporados a vácuo. O resíduo foi tratado com 5 mL de éter etílico saturado com cloreto de hidrogênio; o éter etílico foi evaporado no vácuo e o sólido resultante foi purificado por cristalização a partir de acetona. O cloridrato de tramadol (1) foi obtido na forma de cristais brancos (0,94 g, 78,6%), p.f. 168-175 °C.
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