haiii eu não tinha certeza se este (link do sintetizador original com as referências que deixei de fora para ser breve) deveria ir para a seção de anfetaminas ou para a seção de triptaminas. pensei em separar os sintetizadores, mas eles fazem referência um ao outro (além disso, já postei 3 sintetizadores de mescalina na seção de triptaminas...), então decidi colocá-lo aqui ^^;
Introdução:
A síntese de MMDA em Pihkal é uma das mais longas e tediosas do livro. Se estivermos seguindo a rota via miristicina, o trabalho de Sísifo de isolar a pequena quantidade de óleo essencial presente na noz-moscada, seguido de destilação fracionada para purificar a fração de miristicina, também é adicionado ao trabalho do pobre químico. Portanto, proponho uma nova rota para essa "anfetamina essencial".
5-Bromovanilina
A uma solução agitada e resfriada (0 °C) de 152,15 g (1,0 mol) de vanilina em 1.000 ml de metanol, foram adicionados durante 20 minutos 176,0 g (1,1 mol) de bromo a uma taxa tal que a temperatura foi mantida abaixo de 20 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, resfriada a 0°C e tratada durante 30 minutos com 500 ml de água fria (5°C). A agitação continuou por 15 minutos e o produto foi coletado por filtração. O produto foi lavado com água (4x500 ml) e, em seguida, com 500 ml de metanol 70% frio (0°C) e seco no vácuo a 50°C durante a noite para obter 218,5 gramas (95%) de 5-bromovanilina como cristais amarelo-claros, mp 163-164°C.
5-Bromovanilina (alternativa)
À vanilina (15,2 g, 0,1 mol) em ácido acético glacial (75 ml) é adicionado bromo (17,6 g, 0,11 mol). Depois de agitar por 1 hora, a mistura de reação é diluída com gelo/água (200 ml), o sólido precipitado é filtrado, lavado com água e seco para dar 5-bromovanilina, com rendimento de 22,0 g (95%), mp160-162°C. Pureza 97%.
5-Bromovanilina (alternativa 2)
Um balão RB de 250 mL foi carregado com 5 g de vanilina (32,9 mmol) e dissolvido em 50 mL de HOAc glacial. A mistura foi agitada com uma barra de agitação magnética. Quando toda a vanilina foi dissolvida, foram adicionados 2 x 1 mL de bromo (39,0 mmol) com um intervalo de 5 minutos. Após uma hora, foram adicionados 150 mL de dH2O fria (4°C). O precipitado amarelo-alaranjado foi filtrado e o frasco RB foi lavado com mais 50 mL de dH2O fria, que também foi usada para lavar o precipitado. O precipitado foi então lavado com mais 25 mL de dH2O fria e seco para produzir 7,5 g de 5-bromovanilina (32,5 mmol) como um pó. Rendimento total: 98,7% Pureza: 96% (via GC).
3-Metoxi-4,5-di-hidroxibenzaldeído (5-hidroxivanilina)
O hidróxido de sódio, 61,2 gramas (1,53 mol), foi dissolvido em 750 ml de água em um balão de fundo redondo de 2.000 ml. À solução ainda quente foram adicionados 50,0 g (0,217 mol) de 5-bromovanilina e 0,5 g de pó de cobre. Houve precipitação de um sólido branco. A mistura da reação foi refluxada vigorosamente sob N2 e com agitação magnética. A cor mudou gradualmente de amarelo para verde e para verde escuro e, após cerca de 6 horas, todo o material sólido foi dissolvido. Após 27 horas de refluxo, a reação terminou e a solução foi acidificada com 113 ml de HCl conc até o pH ~2, extraída*) com éter (ou outro solvente orgânico adequado) e precipitada como o aduto de bissulfito por meio de agitação da fase orgânica com um excesso de bissulfito de sódio aquoso saturado. O aduto foi lavado com moderação com água fria e dissolvido em um excesso de solução de carbonato de sódio a 10% para liberar o aldeído novamente. A solução foi extraída com DCM e evaporada para produzir o composto do título.
Na patente original, foi usada uma extração contínua de 27 horas com tolueno quente. Isso é muito pouco prático. Recomendo o seguinte: após a extração e a remoção do solvente de extração, dissolva o produto bruto em 400 a 450 ml de tolueno quente, coloque essa solução em um béquer e resfrie-a por pelo menos 2 horas em um banho de gelo. Filtre o produto precipitado, lave com cerca de 100 ml de tolueno gelado e seque a 70°C ou em um dessecador até peso constante. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Metoxi-4,5-di-hidroxibenzaldeído (5-hidroxivanilina) (alternativa)
A 5-bromovanilina (200 g, 0,91 mol), o hidróxido de sódio (245 g, 6,1 mol) e o pó de cobre (1 g, 0,016 mol) foram misturados em 3 L de água. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 24 a 27 horas. O hidrogenofosfato dissódico (4,5 g, 0,032 mol) foi adicionado na última meia hora de refluxo. A reação é então resfriada a menos de 50°C, filtrada para remover um precipitado de hidrogenofosfato cúprico e acidificada com ácido clorídrico (460 g). A mistura de reação foi colocada em um extrator contínuo e extraída com acetato de etila (3 L). O extrato de acetato de etila foi agitado com carvão ativado e filtrado. O filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de EDTA seguida de sal. A solução foi então seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. A solução de acetato de etila foi concentrada até obter um sólido bruto. O produto bruto foi dissolvido em tolueno fervente (2 L), tratado com carvão ativado, filtrado e resfriado para cristalizar. O produto, 3-metoxi-4,5-di-hidroxibenzaldeído, foi isolado em aproximadamente 60% de rendimento (86 g) com um mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-Metoxi-4,5-di-hidroxibenzaldeído (5-hidroxivanilina) (alternativa 2)
2,8g de 5-Iodovanilina, 1,6g de CuSO4 hidratado e 76mL de NaOH 4N foram refluxados (105°) por 4,5h com agitação contínua sob N2. Após o resfriamento a 60-70°, a mistura foi filtrada sob sucção e o resíduo foi lavado com 3x10mL de água quente. A solução alcalina foi resfriada a 10° e acidificada a pH 3-4, por meio da adição gota a gota de HCl concentrado. Durante essa adição, a mistura foi agitada continuamente e a temperatura mantida abaixo de 25°C. A mistura resultante, que continha uma pequena quantidade de precipitado, foi extraída continuamente com éter por 16h. Depois de seco sobre MgSO4 anidro, o éter foi removido (60-65°) para deixar 1,5 g de produto cinza escuro. Com exceção de 0,10 g, todo o produto foi dissolvido em benzeno quente, do qual, após a concentração para 75 ml, 1,15 g de 5-hidroxivanilina foi cristalizado, com rendimento de 68%, p.f. 128-129°. A recristalização do benzeno, com carbonização, resultou em um produto cromatograficamente puro, p.f. 133-134°; relatado como 132-134° por Bradley et. al. Com exceção de traços de 5-hidroxivanilina, os licores-mãe continham apenas vanilina, conforme indicado por GLC.
Cromatografia em papel
A 5-hidroxivanilina, a vanilina e a 5-iodovanilina foram separadas por cromatografia descendente usando papel Whatman nº 1 e o sistema solvente de n-butanol saturado com 2% de amônia. Uma solução saturada de 2,4-dinitrofenil-hidrazina em HCl 1N foi o reagente de pulverização. Para esses compostos, os valores de Rf foram 0,38, 0,50 e 0,48, respectivamente.
Miristicinaldeído
58 g de KF (0,5 mol) foram agitados junto com uma solução de 16,8 g (0,1 mol) de 5-hidroxivanilina em 300 ml de DMF e a solução foi aquecida um pouco. 19,1 g (0,11 mol) de brometo de metileno (ou 9,35 g de cloreto de metileno) foram adicionados à solução resfriada, e a mistura foi aquecida a 110-120°C por 1,5 horas. A mistura de reação resfriada foi então separada por extração com éter, seguida de lavagem dos extratos etéreos com água para remover o DMF e com Na2CO3 10% frio. A secagem e a evaporação, seguidas de recristalização com hexano, resultaram em um alto rendimento de miristicinaldeído (p.f. 133-134°C).
2-Nitro-isomiristicina
Uma solução de 9,8 g de miristicinaldeído em 35 ml de ácido acético glacial foi tratada com 5,3 ml de nitroetano e 3,2 g de acetato de amônio anidro e aquecida em banho de vapor por 1,5 h. Ele foi removido, tratado com H2O com boa agitação, até ficar turvo, semeado com o nitropropeno do produto e deixado chegar lentamente à temperatura ambiente. Os sólidos amarelos brilhantes que se formaram foram removidos por filtração, lavados com uma pequena quantidade de ácido acético aquoso e sugados o mais livre possível de solvente. Após a recristalização a partir de 60 ml de EtOH fervente, obteve-se, após filtragem e secagem ao ar, 5,1 gramas de 2-nitro-isomiristicina como sólidos amarelos claros com uma temperatura de 109-110°C.
MMDA
Uma suspensão de 7,5 gramas de LAH em 500 ml de Et2O anidro foi agitada magneticamente e aquecida em uma atmosfera inerte até um refluxo suave. O Et2O condensado lixiviou um total de 9,8 g de 2-nitro-isomiristicina de um dedal de Soxhlet em um condensador de refluxo com derivação. Isso, na verdade, adicionou o nitropropeno ao meio de reação como uma solução quente e saturada de Et2O. Quando a adição foi concluída, a solução foi refluxada por mais 5 horas, depois a solução foi resfriada e o excesso de hidreto foi destruído pela adição de 400 ml de H2SO4 0,75M. As fases foram separadas e uma quantidade suficiente de Na2CO3 aquoso saturado foi adicionada à fase aquosa para elevar o pH a aproximadamente 6,0. Esse processo foi aquecido a 80°C e filtrado por um funil de vidro sinterizado grosso para remover alguns finos insolúveis. O filtrado claro foi levado quase até a fervura e tratado com uma solução de 10,2 gramas de ácido pícrico a 90% em 110 ml de EtOH fervente. Cristais de picrato se formaram imediatamente nas bordas e, quando o frasco de reação foi resfriado em uma banheira de gelo, toda a reação se transformou em uma massa amarela de cristais. Esses cristais foram removidos por filtração, lavados com moderação com EtOH 80% e secos ao ar para dar 14,0 gramas do sal picrato de MMDA, com uma temperatura de 182-184°C. Esse sal foi tratado com 30 ml de NaOH a 5%, e a solução vermelha foi decantada de alguns insolúveis. H2O e NaOH adicionais dissolveram tudo efetivamente, e a fase aquosa básica resultante foi extraída com 3x50 ml de CH2Cl2. Os extratos agrupados foram removidos do solvente sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em 200 ml de Et2O saturado com gás HCl. Houve uma forte precipitação de cristais brancos, que foram removidos por filtração, lavados com Et2O e secos ao ar para obter 6,37 gramas de MMDA HCl, com uma temperatura de 190-191°C.
5-Bromovanilina: (outra alternativa)
Um frasco de 2 litros. Um balão de 2 litros e 3 gargalos, equipado com um agitador mecânico, termômetro e um funil de queda de 500 ml, foi carregado com 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) de Br2. Enquanto isso, uma solução de 100 g (0,658 mol) de vanilina em 705 g (470 ml) de HBr a 48% foi preparada no funil de gotejamento. Enquanto o frasco de reação estava imerso em um banho de gelo, a solução de vanilina foi despejada no bromo com agitação por um período de 1 hora, mantendo a temperatura em cerca de 5°C. A bromovanilina precipitou como cristais amarelos claros. A pasta foi agitada por mais uma hora no banho de gelo, diluída com 940 ml de água e mantida por 1 hora. 0-5°C com agitação. Os cristais foram coletados em um funil de vidro sinterizado e lavados completamente com um total de 1.000 ml de água. O material foi seco em temperatura ambiente até peso constante. Rendimento: 150,9 g (99,4%), m.p. 163-164°C, pureza VPC 98%.
Seringaldeído: (3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzaldeído)
A 5-bromovanilina (5 mmol) é refluxada com EtOAc (3 mmol) e CuBr (1 mmol) em NaOMe/MeOH 5 M (10 ml) por 14 horas. O trabalho clássico (adição de água e acidificação seguida de extração do fenol) leva ao siringaldeído puro (95%). Quando se parte do dimetilacetal de 5-bromovanilina mais solúvel, a reação é obtida em 2 horas (rendimento de 98%). A preparação desse acetal provavelmente não vale a pena o trabalho extra.
A substituição de EtONa por MeONa também parece funcionar, produzindo 2-etoxi-3-OH-4-metoxibenzaldeído, útil para derivados etoxilados da mescalina.
A síntese acima, embora realizada em pequena escala, é facilmente ampliada para o tamanho industrial (Pat. francesa 2.669.922, CA 118; P6734u). É um procedimento geral para a substituição de aril-Br por -OMe ou -OEt, o que nos dá a possibilidade de produzir outros compostos a partir de substâncias já conhecidas, por exemplo, a bromação de MDA produz 6-Br-MDA. Esse é convertido pelo procedimento acima em MMDA-2, nº 133, ativo em 25-50 mg, 8-12 horas.
O asaronealdeído (2,4,5-trimetoxi-benzaldeído) pode ser produzido da seguinte maneira: Metilar o resorcinol. O produto é o 1,3-di-MeO-benzeno. Faça uma síntese de aldeído de Vilsmeyer com POCl3/N-metilformanilida para obter 2,4-di-MeO-benzaldeído. Bromar e tratar como descrito acima para obter asaronaldeído.
O siringaldeído é facilmente metilado ou etilado com os procedimentos conhecidos em altos rendimentos, formando o altamente desejável 3,4,5-trimetoxibenzaldeído ou o 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldeído (Escaline, nº 72, 40-60 mg, 8-12 horas).
3,4,5-Trimetoxibenzaldeído a partir de 5-hidroxivanilina
Em um balão de fundo redondo de 1 litro, equipado com um agitador magnético e um condensador de refluxo, foram colocados: 50 g (0,298 mol) de 5-hidroxivanilina, 500 ml de acetona, 91,0 g (0,716 mol) de dimetilsulfato, 100 g (0,806 mol) de Na2CO3.H2O finamente moído, 10 ml de KOH a 10% em metanol. É claro que podem ser usadas quantidades equimolares de Na2CO3 ou K2CO3 anidro.
A mistura heterogênea foi agitada sob refluxo vigoroso por 24 horas, após as quais o condensador de refluxo foi substituído por um condensador descendente. O solvente foi destilado em uma temperatura de banho de aproximadamente 100° até que a destilação cessasse. Ao resíduo sólido foram adicionados 400 ml de água e a mistura heterogênea foi agitada VIGOROSAMENTE por 2 horas em temperatura ambiente, seguida por uma hora a 0-5° (resfriamento em gelo). Os cristais marrons claros foram filtrados por sucção, lavados com 3*150 ml de água gelada e secos ao ar até peso constante. Rendimento 55,1 g (94%), m.p. 72,5-74°. Após a destilação a 0,5 mm/130°, foi obtido um rendimento de 90% de 3,4,5-trimetoxibenzaldeído, m.p. 73,5-75, pureza VPC de 99,3%. (Essa destilação provavelmente é desnecessária, pois o aldeído já é bastante puro).
3,5-Dimetoxi-4-etoxibenzaldeído de siringaldeído
Uma suspensão bem agitada de 21,9 g de siringaldeído em 45 mL de H2O foi aquecida até o refluxo em uma manta de aquecimento. Em seguida, foi adicionada uma solução de 15 g de NaOH em 60 mL de H2O. O aquecimento e a agitação continuaram até que os sólidos gerados se redissolvessem. Em um período de 10 minutos, foram adicionados 23 g de sulfato de dietila e, em seguida, o refluxo continuou por 1 h. Quatro porções adicionais de 5 g de sulfato de dietila e 6 mL de NaOH 20% foram adicionadas alternadamente à solução em ebulição ao longo de 2 h. A mistura de reação resfriada foi extraída com Et2O, os extratos foram reunidos e secos sobre MgSO4 anidro, descoloridos com Norite e removidos do solvente. O 3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzaldeído bruto pesou 21,8 g e derreteu a 51-52°C.
Consulte a mesma referência em Pihkal (clique no link no início do tópico) para obter detalhes sobre como usar iodeto de etila em vez de sulfato de dietila.
Introdução:
A síntese de MMDA em Pihkal é uma das mais longas e tediosas do livro. Se estivermos seguindo a rota via miristicina, o trabalho de Sísifo de isolar a pequena quantidade de óleo essencial presente na noz-moscada, seguido de destilação fracionada para purificar a fração de miristicina, também é adicionado ao trabalho do pobre químico. Portanto, proponho uma nova rota para essa "anfetamina essencial".
5-Bromovanilina
A uma solução agitada e resfriada (0 °C) de 152,15 g (1,0 mol) de vanilina em 1.000 ml de metanol, foram adicionados durante 20 minutos 176,0 g (1,1 mol) de bromo a uma taxa tal que a temperatura foi mantida abaixo de 20 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, resfriada a 0°C e tratada durante 30 minutos com 500 ml de água fria (5°C). A agitação continuou por 15 minutos e o produto foi coletado por filtração. O produto foi lavado com água (4x500 ml) e, em seguida, com 500 ml de metanol 70% frio (0°C) e seco no vácuo a 50°C durante a noite para obter 218,5 gramas (95%) de 5-bromovanilina como cristais amarelo-claros, mp 163-164°C.
5-Bromovanilina (alternativa)
À vanilina (15,2 g, 0,1 mol) em ácido acético glacial (75 ml) é adicionado bromo (17,6 g, 0,11 mol). Depois de agitar por 1 hora, a mistura de reação é diluída com gelo/água (200 ml), o sólido precipitado é filtrado, lavado com água e seco para dar 5-bromovanilina, com rendimento de 22,0 g (95%), mp160-162°C. Pureza 97%.
5-Bromovanilina (alternativa 2)
Um balão RB de 250 mL foi carregado com 5 g de vanilina (32,9 mmol) e dissolvido em 50 mL de HOAc glacial. A mistura foi agitada com uma barra de agitação magnética. Quando toda a vanilina foi dissolvida, foram adicionados 2 x 1 mL de bromo (39,0 mmol) com um intervalo de 5 minutos. Após uma hora, foram adicionados 150 mL de dH2O fria (4°C). O precipitado amarelo-alaranjado foi filtrado e o frasco RB foi lavado com mais 50 mL de dH2O fria, que também foi usada para lavar o precipitado. O precipitado foi então lavado com mais 25 mL de dH2O fria e seco para produzir 7,5 g de 5-bromovanilina (32,5 mmol) como um pó. Rendimento total: 98,7% Pureza: 96% (via GC).
3-Metoxi-4,5-di-hidroxibenzaldeído (5-hidroxivanilina)
O hidróxido de sódio, 61,2 gramas (1,53 mol), foi dissolvido em 750 ml de água em um balão de fundo redondo de 2.000 ml. À solução ainda quente foram adicionados 50,0 g (0,217 mol) de 5-bromovanilina e 0,5 g de pó de cobre. Houve precipitação de um sólido branco. A mistura da reação foi refluxada vigorosamente sob N2 e com agitação magnética. A cor mudou gradualmente de amarelo para verde e para verde escuro e, após cerca de 6 horas, todo o material sólido foi dissolvido. Após 27 horas de refluxo, a reação terminou e a solução foi acidificada com 113 ml de HCl conc até o pH ~2, extraída*) com éter (ou outro solvente orgânico adequado) e precipitada como o aduto de bissulfito por meio de agitação da fase orgânica com um excesso de bissulfito de sódio aquoso saturado. O aduto foi lavado com moderação com água fria e dissolvido em um excesso de solução de carbonato de sódio a 10% para liberar o aldeído novamente. A solução foi extraída com DCM e evaporada para produzir o composto do título.
Na patente original, foi usada uma extração contínua de 27 horas com tolueno quente. Isso é muito pouco prático. Recomendo o seguinte: após a extração e a remoção do solvente de extração, dissolva o produto bruto em 400 a 450 ml de tolueno quente, coloque essa solução em um béquer e resfrie-a por pelo menos 2 horas em um banho de gelo. Filtre o produto precipitado, lave com cerca de 100 ml de tolueno gelado e seque a 70°C ou em um dessecador até peso constante. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Metoxi-4,5-di-hidroxibenzaldeído (5-hidroxivanilina) (alternativa)
A 5-bromovanilina (200 g, 0,91 mol), o hidróxido de sódio (245 g, 6,1 mol) e o pó de cobre (1 g, 0,016 mol) foram misturados em 3 L de água. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 24 a 27 horas. O hidrogenofosfato dissódico (4,5 g, 0,032 mol) foi adicionado na última meia hora de refluxo. A reação é então resfriada a menos de 50°C, filtrada para remover um precipitado de hidrogenofosfato cúprico e acidificada com ácido clorídrico (460 g). A mistura de reação foi colocada em um extrator contínuo e extraída com acetato de etila (3 L). O extrato de acetato de etila foi agitado com carvão ativado e filtrado. O filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de EDTA seguida de sal. A solução foi então seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. A solução de acetato de etila foi concentrada até obter um sólido bruto. O produto bruto foi dissolvido em tolueno fervente (2 L), tratado com carvão ativado, filtrado e resfriado para cristalizar. O produto, 3-metoxi-4,5-di-hidroxibenzaldeído, foi isolado em aproximadamente 60% de rendimento (86 g) com um mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-Metoxi-4,5-di-hidroxibenzaldeído (5-hidroxivanilina) (alternativa 2)
2,8g de 5-Iodovanilina, 1,6g de CuSO4 hidratado e 76mL de NaOH 4N foram refluxados (105°) por 4,5h com agitação contínua sob N2. Após o resfriamento a 60-70°, a mistura foi filtrada sob sucção e o resíduo foi lavado com 3x10mL de água quente. A solução alcalina foi resfriada a 10° e acidificada a pH 3-4, por meio da adição gota a gota de HCl concentrado. Durante essa adição, a mistura foi agitada continuamente e a temperatura mantida abaixo de 25°C. A mistura resultante, que continha uma pequena quantidade de precipitado, foi extraída continuamente com éter por 16h. Depois de seco sobre MgSO4 anidro, o éter foi removido (60-65°) para deixar 1,5 g de produto cinza escuro. Com exceção de 0,10 g, todo o produto foi dissolvido em benzeno quente, do qual, após a concentração para 75 ml, 1,15 g de 5-hidroxivanilina foi cristalizado, com rendimento de 68%, p.f. 128-129°. A recristalização do benzeno, com carbonização, resultou em um produto cromatograficamente puro, p.f. 133-134°; relatado como 132-134° por Bradley et. al. Com exceção de traços de 5-hidroxivanilina, os licores-mãe continham apenas vanilina, conforme indicado por GLC.
Cromatografia em papel
A 5-hidroxivanilina, a vanilina e a 5-iodovanilina foram separadas por cromatografia descendente usando papel Whatman nº 1 e o sistema solvente de n-butanol saturado com 2% de amônia. Uma solução saturada de 2,4-dinitrofenil-hidrazina em HCl 1N foi o reagente de pulverização. Para esses compostos, os valores de Rf foram 0,38, 0,50 e 0,48, respectivamente.
Miristicinaldeído
58 g de KF (0,5 mol) foram agitados junto com uma solução de 16,8 g (0,1 mol) de 5-hidroxivanilina em 300 ml de DMF e a solução foi aquecida um pouco. 19,1 g (0,11 mol) de brometo de metileno (ou 9,35 g de cloreto de metileno) foram adicionados à solução resfriada, e a mistura foi aquecida a 110-120°C por 1,5 horas. A mistura de reação resfriada foi então separada por extração com éter, seguida de lavagem dos extratos etéreos com água para remover o DMF e com Na2CO3 10% frio. A secagem e a evaporação, seguidas de recristalização com hexano, resultaram em um alto rendimento de miristicinaldeído (p.f. 133-134°C).
2-Nitro-isomiristicina
Uma solução de 9,8 g de miristicinaldeído em 35 ml de ácido acético glacial foi tratada com 5,3 ml de nitroetano e 3,2 g de acetato de amônio anidro e aquecida em banho de vapor por 1,5 h. Ele foi removido, tratado com H2O com boa agitação, até ficar turvo, semeado com o nitropropeno do produto e deixado chegar lentamente à temperatura ambiente. Os sólidos amarelos brilhantes que se formaram foram removidos por filtração, lavados com uma pequena quantidade de ácido acético aquoso e sugados o mais livre possível de solvente. Após a recristalização a partir de 60 ml de EtOH fervente, obteve-se, após filtragem e secagem ao ar, 5,1 gramas de 2-nitro-isomiristicina como sólidos amarelos claros com uma temperatura de 109-110°C.
MMDA
Uma suspensão de 7,5 gramas de LAH em 500 ml de Et2O anidro foi agitada magneticamente e aquecida em uma atmosfera inerte até um refluxo suave. O Et2O condensado lixiviou um total de 9,8 g de 2-nitro-isomiristicina de um dedal de Soxhlet em um condensador de refluxo com derivação. Isso, na verdade, adicionou o nitropropeno ao meio de reação como uma solução quente e saturada de Et2O. Quando a adição foi concluída, a solução foi refluxada por mais 5 horas, depois a solução foi resfriada e o excesso de hidreto foi destruído pela adição de 400 ml de H2SO4 0,75M. As fases foram separadas e uma quantidade suficiente de Na2CO3 aquoso saturado foi adicionada à fase aquosa para elevar o pH a aproximadamente 6,0. Esse processo foi aquecido a 80°C e filtrado por um funil de vidro sinterizado grosso para remover alguns finos insolúveis. O filtrado claro foi levado quase até a fervura e tratado com uma solução de 10,2 gramas de ácido pícrico a 90% em 110 ml de EtOH fervente. Cristais de picrato se formaram imediatamente nas bordas e, quando o frasco de reação foi resfriado em uma banheira de gelo, toda a reação se transformou em uma massa amarela de cristais. Esses cristais foram removidos por filtração, lavados com moderação com EtOH 80% e secos ao ar para dar 14,0 gramas do sal picrato de MMDA, com uma temperatura de 182-184°C. Esse sal foi tratado com 30 ml de NaOH a 5%, e a solução vermelha foi decantada de alguns insolúveis. H2O e NaOH adicionais dissolveram tudo efetivamente, e a fase aquosa básica resultante foi extraída com 3x50 ml de CH2Cl2. Os extratos agrupados foram removidos do solvente sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em 200 ml de Et2O saturado com gás HCl. Houve uma forte precipitação de cristais brancos, que foram removidos por filtração, lavados com Et2O e secos ao ar para obter 6,37 gramas de MMDA HCl, com uma temperatura de 190-191°C.
5-Bromovanilina: (outra alternativa)
Um frasco de 2 litros. Um balão de 2 litros e 3 gargalos, equipado com um agitador mecânico, termômetro e um funil de queda de 500 ml, foi carregado com 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) de Br2. Enquanto isso, uma solução de 100 g (0,658 mol) de vanilina em 705 g (470 ml) de HBr a 48% foi preparada no funil de gotejamento. Enquanto o frasco de reação estava imerso em um banho de gelo, a solução de vanilina foi despejada no bromo com agitação por um período de 1 hora, mantendo a temperatura em cerca de 5°C. A bromovanilina precipitou como cristais amarelos claros. A pasta foi agitada por mais uma hora no banho de gelo, diluída com 940 ml de água e mantida por 1 hora. 0-5°C com agitação. Os cristais foram coletados em um funil de vidro sinterizado e lavados completamente com um total de 1.000 ml de água. O material foi seco em temperatura ambiente até peso constante. Rendimento: 150,9 g (99,4%), m.p. 163-164°C, pureza VPC 98%.
Seringaldeído: (3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzaldeído)
A 5-bromovanilina (5 mmol) é refluxada com EtOAc (3 mmol) e CuBr (1 mmol) em NaOMe/MeOH 5 M (10 ml) por 14 horas. O trabalho clássico (adição de água e acidificação seguida de extração do fenol) leva ao siringaldeído puro (95%). Quando se parte do dimetilacetal de 5-bromovanilina mais solúvel, a reação é obtida em 2 horas (rendimento de 98%). A preparação desse acetal provavelmente não vale a pena o trabalho extra.
A substituição de EtONa por MeONa também parece funcionar, produzindo 2-etoxi-3-OH-4-metoxibenzaldeído, útil para derivados etoxilados da mescalina.
A síntese acima, embora realizada em pequena escala, é facilmente ampliada para o tamanho industrial (Pat. francesa 2.669.922, CA 118; P6734u). É um procedimento geral para a substituição de aril-Br por -OMe ou -OEt, o que nos dá a possibilidade de produzir outros compostos a partir de substâncias já conhecidas, por exemplo, a bromação de MDA produz 6-Br-MDA. Esse é convertido pelo procedimento acima em MMDA-2, nº 133, ativo em 25-50 mg, 8-12 horas.
O asaronealdeído (2,4,5-trimetoxi-benzaldeído) pode ser produzido da seguinte maneira: Metilar o resorcinol. O produto é o 1,3-di-MeO-benzeno. Faça uma síntese de aldeído de Vilsmeyer com POCl3/N-metilformanilida para obter 2,4-di-MeO-benzaldeído. Bromar e tratar como descrito acima para obter asaronaldeído.
O siringaldeído é facilmente metilado ou etilado com os procedimentos conhecidos em altos rendimentos, formando o altamente desejável 3,4,5-trimetoxibenzaldeído ou o 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldeído (Escaline, nº 72, 40-60 mg, 8-12 horas).
3,4,5-Trimetoxibenzaldeído a partir de 5-hidroxivanilina
Em um balão de fundo redondo de 1 litro, equipado com um agitador magnético e um condensador de refluxo, foram colocados: 50 g (0,298 mol) de 5-hidroxivanilina, 500 ml de acetona, 91,0 g (0,716 mol) de dimetilsulfato, 100 g (0,806 mol) de Na2CO3.H2O finamente moído, 10 ml de KOH a 10% em metanol. É claro que podem ser usadas quantidades equimolares de Na2CO3 ou K2CO3 anidro.
A mistura heterogênea foi agitada sob refluxo vigoroso por 24 horas, após as quais o condensador de refluxo foi substituído por um condensador descendente. O solvente foi destilado em uma temperatura de banho de aproximadamente 100° até que a destilação cessasse. Ao resíduo sólido foram adicionados 400 ml de água e a mistura heterogênea foi agitada VIGOROSAMENTE por 2 horas em temperatura ambiente, seguida por uma hora a 0-5° (resfriamento em gelo). Os cristais marrons claros foram filtrados por sucção, lavados com 3*150 ml de água gelada e secos ao ar até peso constante. Rendimento 55,1 g (94%), m.p. 72,5-74°. Após a destilação a 0,5 mm/130°, foi obtido um rendimento de 90% de 3,4,5-trimetoxibenzaldeído, m.p. 73,5-75, pureza VPC de 99,3%. (Essa destilação provavelmente é desnecessária, pois o aldeído já é bastante puro).
3,5-Dimetoxi-4-etoxibenzaldeído de siringaldeído
Uma suspensão bem agitada de 21,9 g de siringaldeído em 45 mL de H2O foi aquecida até o refluxo em uma manta de aquecimento. Em seguida, foi adicionada uma solução de 15 g de NaOH em 60 mL de H2O. O aquecimento e a agitação continuaram até que os sólidos gerados se redissolvessem. Em um período de 10 minutos, foram adicionados 23 g de sulfato de dietila e, em seguida, o refluxo continuou por 1 h. Quatro porções adicionais de 5 g de sulfato de dietila e 6 mL de NaOH 20% foram adicionadas alternadamente à solução em ebulição ao longo de 2 h. A mistura de reação resfriada foi extraída com Et2O, os extratos foram reunidos e secos sobre MgSO4 anidro, descoloridos com Norite e removidos do solvente. O 3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzaldeído bruto pesou 21,8 g e derreteu a 51-52°C.
Consulte a mesma referência em Pihkal (clique no link no início do tópico) para obter detalhes sobre como usar iodeto de etila em vez de sulfato de dietila.
