Anteriormente, os pesquisadores duvidavam da utilidade da ferramenta de inteligência artificial AlphaFold para analisar a estrutura da proteína no processo de desenvolvimento de medicamentos. No entanto, agora eles estão aprendendo a utilizar efetivamente suas vantagens.
Usando a AlphaFold, os cientistas conseguiram prever a estrutura das proteínas e identificar centenas de milhares de novas moléculas psicodélicas em potencial que poderiam ajudar a criar novos tipos de antidepressivos. Esse estudo foi o primeiro exemplo de que as previsões do AlphaFold, acessíveis por meio de cliques, podem ser tão úteis para a descoberta de medicamentos quanto os dados estruturais de estudos experimentais, que podem levar meses ou até anos.
Esses avanços ressaltam a importância da AlphaFold, desenvolvida pela DeepMind em Londres, que revolucionou o campo da biologia. O banco de dados aberto da AlphaFold fornece previsões estruturais para quase todas as proteínas conhecidas. As estruturas das proteínas envolvidas em doenças servem de base para que o setor farmacêutico encontre e aprimore medicamentos promissores. Entretanto, alguns cientistas começaram a questionar se as previsões da AlphaFold podem substituir as abordagens experimentais tradicionais na busca de novos medicamentos.
Usando a AlphaFold, os cientistas conseguiram prever a estrutura das proteínas e identificar centenas de milhares de novas moléculas psicodélicas em potencial que poderiam ajudar a criar novos tipos de antidepressivos. Esse estudo foi o primeiro exemplo de que as previsões do AlphaFold, acessíveis por meio de cliques, podem ser tão úteis para a descoberta de medicamentos quanto os dados estruturais de estudos experimentais, que podem levar meses ou até anos.
Esses avanços ressaltam a importância da AlphaFold, desenvolvida pela DeepMind em Londres, que revolucionou o campo da biologia. O banco de dados aberto da AlphaFold fornece previsões estruturais para quase todas as proteínas conhecidas. As estruturas das proteínas envolvidas em doenças servem de base para que o setor farmacêutico encontre e aprimore medicamentos promissores. Entretanto, alguns cientistas começaram a questionar se as previsões da AlphaFold podem substituir as abordagens experimentais tradicionais na busca de novos medicamentos.
Ceticismo em relação ao AlphaFold
"A AlphaFold é uma verdadeira revolução.Quando tivermos uma boa estrutura, poderemos usá-la para desenvolver medicamentos " - argumenta Jens Karlsson, químico computacional da Universidade de Uppsala, na Suécia.
Brian Scheuchet, químico farmacêutico da Universidade da Califórnia, em São Francisco, observou que as tentativas de usar o AlphaFold para encontrar novos medicamentos estão frequentemente sujeitas a um ceticismo considerável. "Há muita propaganda. Toda vez que alguém afirma que essa ou outra ferramenta pode transformar o processo de descoberta de medicamentos, há um ceticismo justificável " - acrescenta.
Shoichet encontrou mais de uma dúzia de estudos que mostraram que as previsões do AlphaFold eram menos úteis do que as estruturas de proteínas derivadas de experimentos, como a cristalografia de raios X, para identificar possíveis medicamentos usando uma técnica chamada acoplamento proteína-ligante.
"A AlphaFold é uma verdadeira revolução.Quando tivermos uma boa estrutura, poderemos usá-la para desenvolver medicamentos " - argumenta Jens Karlsson, químico computacional da Universidade de Uppsala, na Suécia.
Brian Scheuchet, químico farmacêutico da Universidade da Califórnia, em São Francisco, observou que as tentativas de usar o AlphaFold para encontrar novos medicamentos estão frequentemente sujeitas a um ceticismo considerável. "Há muita propaganda. Toda vez que alguém afirma que essa ou outra ferramenta pode transformar o processo de descoberta de medicamentos, há um ceticismo justificável " - acrescenta.
Shoichet encontrou mais de uma dúzia de estudos que mostraram que as previsões do AlphaFold eram menos úteis do que as estruturas de proteínas derivadas de experimentos, como a cristalografia de raios X, para identificar possíveis medicamentos usando uma técnica chamada acoplamento proteína-ligante.
Esse método, comum nos estágios iniciais do desenvolvimento de medicamentos, envolve a modelagem das possíveis interações de bilhões de produtos químicos com regiões-chave de uma proteína-alvo para identificar compostos que ajudem a alterar a atividade da proteína. Em geral, estudos anteriores mostraram que, usando estruturas AlphaFold previstas, os modelos são fracos no reconhecimento de medicamentos conhecidos que se ligam a uma determinada proteína.
Uma equipe de pesquisa liderada por Scheuchet e Brian Roth, biólogo estrutural da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, chegou a conclusões semelhantes ao analisar as estruturas de duas proteínas ligadas a distúrbios neuropsiquiátricos em comparação com medicamentos conhecidos. Os cientistas se perguntaram se pequenas diferenças nas estruturas derivadas de experimentos poderiam ser o motivo pelo qual as estruturas previstas não detectaram determinados compostos que se ligam às proteínas, mas identificaram outros igualmente promissores.
Para isso, a equipe usou as estruturas experimentais de duas proteínas para examinar virtualmente centenas de milhões de medicamentos em potencial. Uma das proteínas sob investigação, um receptor sensível ao neurotransmissor serotonina, foi identificada anteriormente por meio de microscopia crioeletrônica. A estrutura da segunda proteína, conhecida como receptor σ-2, foi mapeada por meio de cristalografia de raios X.
Diferenças de substâncias
Os pesquisadores realizaram uma triagem semelhante com base em modelos de proteínas obtidos do banco de dados AlphaFold. Como resultado, eles sintetizaram centenas dos compostos mais promissores, identificados a partir de estruturas previstas e experimentais, e testaram sua atividade in vitro.
A triagem baseada em previsões e dados experimentais revelou uma variedade de novos candidatos a medicamentos. "Não foram encontradas moléculas com características semelhantes. Elas eram completamente diferentes ", observa Shoichet.
Diferenças de substâncias
Os pesquisadores realizaram uma triagem semelhante com base em modelos de proteínas obtidos do banco de dados AlphaFold. Como resultado, eles sintetizaram centenas dos compostos mais promissores, identificados a partir de estruturas previstas e experimentais, e testaram sua atividade in vitro.
A triagem baseada em previsões e dados experimentais revelou uma variedade de novos candidatos a medicamentos. "Não foram encontradas moléculas com características semelhantes. Elas eram completamente diferentes ", observa Shoichet.
A equipe descobriu que as "taxas de acerto" - a proporção de compostos que alteram significativamente a atividade de uma proteína - eram praticamente idênticas para ambos os grupos. No entanto, as estruturas baseadas em AlphaFold identificaram as drogas que poderiam ativar os receptores de serotonina com mais eficácia.
A droga psicodélica LSD atua em parte por meio dessa via, e muitos cientistas estão procurando compostos não alucinógenos com propriedades semelhantes como possíveis antidepressivos. "Esse resultado é realmente inovador ", comenta Shoichet.
De acordo com os pesquisadores, um artigo ainda a ser publicado do grupo de Karlsson confirmou que as estruturas AlphaFold são adequadas para a descoberta de medicamentos para uma classe popular de alvos - receptores acoplados à proteína G, onde sua taxa de acerto é de cerca de 60%.
A droga psicodélica LSD atua em parte por meio dessa via, e muitos cientistas estão procurando compostos não alucinógenos com propriedades semelhantes como possíveis antidepressivos. "Esse resultado é realmente inovador ", comenta Shoichet.
De acordo com os pesquisadores, um artigo ainda a ser publicado do grupo de Karlsson confirmou que as estruturas AlphaFold são adequadas para a descoberta de medicamentos para uma classe popular de alvos - receptores acoplados à proteína G, onde sua taxa de acerto é de cerca de 60%.
Previsão
Karlsson enfatiza que a confiança nas estruturas de proteínas previstas pode transformar drasticamente o processo de descoberta de medicamentos. A determinação de estruturas em condições experimentais é um desafio, e muitos alvos potenciais podem não ser acessíveis aos métodos existentes. " Seria ótimo se pudéssemos apertar um botão e obter uma estrutura que fosse conveniente para encontrar ligantes " - diz ele.
Sriram Subramaniam, biólogo estrutural da Universidade da Colúmbia Britânica, acredita que as duas proteínas escolhidas pela equipe de Scheuchet e Roth são excelentes candidatas para a aplicação do AlphaFold. Já estão disponíveis modelos experimentais das proteínas relacionadas e mapas detalhados de suas interações com compostos de medicamentos. "O AlphaFold é um divisor de águas. Ele muda as abordagens de como fazemos pesquisa " - acrescenta.
Entretanto, Karen Akinsanya, Presidente de P&D da Schrödinger, enfatiza que o AlphaFold não é uma solução única para todos. As estruturas previstas podem ser úteis para algumas finalidades, mas não para todas, e está longe de ser claro quais são aplicáveis. Em cerca de 10% dos casos, as previsões do AlphaFold, que são consideradas altamente precisas, diferem significativamente das estruturas experimentais, de acordo com o estudo.
Karlsson enfatiza que a confiança nas estruturas de proteínas previstas pode transformar drasticamente o processo de descoberta de medicamentos. A determinação de estruturas em condições experimentais é um desafio, e muitos alvos potenciais podem não ser acessíveis aos métodos existentes. " Seria ótimo se pudéssemos apertar um botão e obter uma estrutura que fosse conveniente para encontrar ligantes " - diz ele.
Sriram Subramaniam, biólogo estrutural da Universidade da Colúmbia Britânica, acredita que as duas proteínas escolhidas pela equipe de Scheuchet e Roth são excelentes candidatas para a aplicação do AlphaFold. Já estão disponíveis modelos experimentais das proteínas relacionadas e mapas detalhados de suas interações com compostos de medicamentos. "O AlphaFold é um divisor de águas. Ele muda as abordagens de como fazemos pesquisa " - acrescenta.
Entretanto, Karen Akinsanya, Presidente de P&D da Schrödinger, enfatiza que o AlphaFold não é uma solução única para todos. As estruturas previstas podem ser úteis para algumas finalidades, mas não para todas, e está longe de ser claro quais são aplicáveis. Em cerca de 10% dos casos, as previsões do AlphaFold, que são consideradas altamente precisas, diferem significativamente das estruturas experimentais, de acordo com o estudo.
Akinsanya também observa que, embora as estruturas previstas possam ser úteis para identificar compostos em potencial, muitas vezes são necessárias informações experimentais mais detalhadas para otimizar as propriedades de candidatos específicos.
Conclusão
Shoichet concorda que os resultados do AlphaFold nem sempre são positivos. "Há vários modelos que nem nos demos ao trabalho de investigar por causa de sua baixa qualidade " - afirma ele. Ao mesmo tempo, ele observou que, em cerca de um terço dos casos, as previsões do AlphaFold podem acelerar significativamente um projeto. "Isso economiza vários anos, o que é uma vantagem significativa " - acrescenta.
Um dos objetivos do Isomorphic Labs, spin-off de desenvolvimento de medicamentos da DeepMind, é usar o AlphaFold para encontrar novos medicamentos. Em 7 de janeiro, a empresa anunciou acordos no valor de pelo menos US$ 82,5 milhões para encontrar medicamentos para as empresas farmacêuticas Novartis e Eli Lilly usando tecnologias de aprendizado de máquina como o AlphaFold.
Conclusão
Shoichet concorda que os resultados do AlphaFold nem sempre são positivos. "Há vários modelos que nem nos demos ao trabalho de investigar por causa de sua baixa qualidade " - afirma ele. Ao mesmo tempo, ele observou que, em cerca de um terço dos casos, as previsões do AlphaFold podem acelerar significativamente um projeto. "Isso economiza vários anos, o que é uma vantagem significativa " - acrescenta.
Um dos objetivos do Isomorphic Labs, spin-off de desenvolvimento de medicamentos da DeepMind, é usar o AlphaFold para encontrar novos medicamentos. Em 7 de janeiro, a empresa anunciou acordos no valor de pelo menos US$ 82,5 milhões para encontrar medicamentos para as empresas farmacêuticas Novartis e Eli Lilly usando tecnologias de aprendizado de máquina como o AlphaFold.
A empresa afirma que usará uma versão atualizada do AlphaFold que será capaz de prever estruturas de proteínas em combinação com medicamentos e outras moléculas que interagem entre si.
Entretanto, a DeepMind ainda não informou quando essa atualização estará disponível para os pesquisadores, como aconteceu com as versões anteriores do AlphaFold. Os desenvolvedores planejam introduzir em breve uma ferramenta concorrente chamada RoseTTAFold All-Atom. Os pesquisadores observam que essas ferramentas não podem substituir completamente os métodos experimentais, mas seu potencial para encontrar novos compostos de medicamentos deve ser levado a sério.
"Muitas pessoas esperam que o AlphaFold possa fazer tudo sozinho, enquanto muitos biólogos estruturais estão tentando encontrar razões pelas quais seus resultados ainda são necessários. É difícil encontrar o equilíbrio certo ", conclui Karlsson.
Entretanto, a DeepMind ainda não informou quando essa atualização estará disponível para os pesquisadores, como aconteceu com as versões anteriores do AlphaFold. Os desenvolvedores planejam introduzir em breve uma ferramenta concorrente chamada RoseTTAFold All-Atom. Os pesquisadores observam que essas ferramentas não podem substituir completamente os métodos experimentais, mas seu potencial para encontrar novos compostos de medicamentos deve ser levado a sério.
"Muitas pessoas esperam que o AlphaFold possa fazer tudo sozinho, enquanto muitos biólogos estruturais estão tentando encontrar razões pelas quais seus resultados ainda são necessários. É difícil encontrar o equilíbrio certo ", conclui Karlsson.