O AM-2201 (1-(5-Fluoropentyl)-[1H-indol-3-yl]-(naphthalen-1-yl)-methanone é um canabinóide sintético, que foi inicialmente criado em 2000 como uma ferramenta farmacológica para estudar o sistema endocanabinóide. É um potente agonista completo dos receptores canabinoides (CB1R), que causa efeitos psicoativos semelhantes aos do fitocanabinoide Δ9-tetrahidrocanabinol (THC), mas sua afinidade de ligação é 40 vezes maior do que a do THC. Da mesma forma, a afinidade de ligação do АМ-2201 aos receptores canabinoides do tipo 2 (CB2R), responsáveis pelos efeitos periféricos mediados por canabinoides, é 14 vezes maior do que a do THC. Fumar é a forma mais comum de administração, e as doses típicas de AM-2201 variam de 250 ug a 2 mg. Em geral, o AM-2201 faz parte das seguintes substâncias: 'Spice', 'K2', 'legal weed', 'synthetic cannabis', 'herbal incense'. Além disso, na Alemanha, descobriu-se que ele era um aditivo de mais de 90 marcas diferentes de "misturas de ervas", que incluíam: Agent Orange', 'Atomic Bomb', 'Green', 'Jamaican Gold Extreme', 'Manga Xtreme', 'New Bonzai' e 'XoXo'. A Drug Abuse Warning Network (DAWN) relata cerca de 15 mil visitas a salas de emergência associadas ao abuso de canabinoides sintéticos. Os metabólitos do AM-2201 foram identificados em aproximadamente 60% das amostras de sangue. Durante o aquecimento (por exemplo, ao fumar), o AM-2201 pode ser transformado em JWH-018 em uma pequena extensão. O JWH-018 foi um dos primeiros canabinoides sintéticos, incluído em várias legislações nacionais de controle de drogas. Entretanto, o AM-2201 não é considerado um precursor direto de nenhuma substância controlada internacionalmente. O AM-2201 é um naftoilindole, alquilado no nitrogênio do indol e com um átomo de flúor na posição 5 da cadeia lateral do pentil. Do ponto de vista da química básica, pode ser considerado relativamente inerte, uma vez que é substituído pelo motivo naftoilindole em uma posição recreativa C-3. Devido à aromaticidade do sistema de indol, o nitrogênio não leva a um aumento na "basicidade". Ao contrário de seus análogos não fluorados, ele pode se transformar em JWH-018 e JWH-022 em temperaturas mais altas em uma pequena extensão. O perfil analítico dessa substância é descrito em muitos artigos diferentes, e os métodos usados incluem LC-MS/MS, GC-EI-MS, LC-Q-ToF-MS, AccuTOF-DART, NMR, FTIR ATR e detecção UV-VIS. Ele pode ser detectado em soro, sangue total, cabelo, fluido oral e, em amostras de urina, o principal alvo analítico são seus principais metabólitos.
A substância em si tem a aparência de um sólido cristalino branco (na forma pura), solúvel em etanol (5 mg/ml). Tem uma fórmula molecular C24H22FNO, peso molecular 359,43 g/mol, ponto de fusão 93,7 °C. O ponto de ebulição da substância é indeterminado. A síntese do АМ-2201 foi descrita pela primeira vez em 2001 por Alexandros Makriyannis e Hongfeng Deng. Ela começa com uma solução de 1-H indole no éter etílico do ácido acético, uma solução de brometo de metil magnésio no éter etílico do ácido acético é adicionada. Em seguida, adiciona-se cloreto de naftaleno-1-carbonila (preparado a partir de ácido naftaleno-1-carboxílico e cloreto de tionila) e, por fim, uma solução aquosa de cloreto de amônio. Em seguida, o filtrado resultante de 1H-indol-3-il(naftaleno-1-il)metanona é lavado e recristalizado. Esse produto é adicionado à suspensão de hidreto de sódio em dimetilformamida (DMF) e, em seguida, adiciona-se 5-bromopentilacetato para N-alquilação. Após a clivagem do acetato por solução de metanol de hidróxido de potássio, a fluorização da cadeia lateral de pentilo é realizada com trifluoreto de dietilaminossulfur (DAST) e diclorometano.
Farmacocinética e farmacodinâmica do АМ-2201.
O АМ-2201 é metabolizado por várias enzimas da família CYP450. Em estudos com microssomos de fígado humano (HLM) e com proteína humana recombinante, identificou-se que a CYP2C9 e a CYP1A2 são as principais enzimas envolvidas na oxidação do АМ-2201, enquanto a CYP2C19, a 2D6, a 2E1 e a 3A4 têm um papel insignificante nesse estágio do metabolismo. Como complemento às reações metabólicas, o AM-2201 sofre defluoração enzimática, que se presume estar na presença do citocromo Р450 2Е1. Também foi revelado que o CYP1A2, 2C9 e 2C19 medeiam a desfluoração oxidativa. Em estudos in vitro e in vivo, foi revelada a diferença entre o JWH-018 e o А-2201. Assim, o JWH-018 N-(4OH-pentyl) é formado exclusivamente após a absorção do JWH-018 e, por isso, pode ser usado como um marcador de diagnóstico para diferenciar a absorção do JWH-018 e do AM-2201. Os principais metabólitos incluem: AM-2201 N-(4-OH-pentyl), AM-2201 6-OH-indole, JWH-018 N-(5-OH-pentyl), ácido pentanóico JWH-018, JWH-073 N-(4- OH-butil) e ácido butanóico JWH-073. A conjugação com o ácido glucurônico é realizada por várias UDP-glucuronosiltranseferases, principalmente hepáticas (UGT1A1, UGT1A9 e UGT2B7) e enzimas, incluindo: JWH-018 N-(5-OH- pentyl), ácido pentanóico JWH-018, JWH-073 N-(4-OH-butyl) e ácido butanóico JWH-073.
Quanto às constantes farmacológicas, após a administração de 5 mg de АМ-2201, o pico de concentração no soro com um indicador de 0,56 n/ml é detectado após 1 hora e 35 minutos, e continua a ser detectável no soro durante os cinco dias seguintes (com limite de detecção de 0,8 pg/ml). Esse fato indica uma meia-vida de vários dias. Em estudos de Carlier sobre o metabolismo do AM-2201 em ratos, foram determinados perfis de concentração temporal no plasma, que dependiam significativamente da dose e do tempo, enquanto a concentração aumentava linearmente com o aumento da dose. Assim, após a administração de AM-2201 em uma dose de 0,3 mg/kg, a concentração foi significativamente maior do que após a administração de 0,1 mg/kg, enquanto era detectável no plasma mesmo após 4 horas com um indicador de 3,22 μg/L. O tempo máximo para a concentração máxima foi de 1,3 horas e não dependeu da dose administrada. Entretanto, a meia-vida de eliminação dependeu da dose administrada. O tempo para a concentração máxima do metabólito WH-018 N-(5-hidroxipentil) foi de 2 horas, e o metabólito pôde ser detectado mesmo após 24 horas. Em 2013, Hutter relatou o primeiro estudo farmacocinético do AM-2201 em humanos, que se baseou na ingestão única da substância em uma dose de 0,07 mg/kg. Em seu estudo, a concentração de AM-2201 no plasma caiu para 0,6 a <0,02 μg/L (LOQ) em 1,5-125 horas após a administração. Apenas 4 metabólitos foram identificados no soro: JWH-018 ácido N-pentanóico, JWH-018 N-(5-hidroxipentil), AM-2201 6'-hidroxiindol e AM-2201 N-(4-hidroxipentil). É importante observar que as concentrações séricas do ácido N-pentanóico do JWH-018 excederam as do АМ-2201 em todas as amostras. As concentrações máximas do JWH-018 N-(5-hidroxipentil) e do ácido N-pentanóico do JWH-018 foram registradas após 1,5 e 4,1 horas da administração da substância, respectivamente. O ácido N-pentanóico do JWH-018 foi detectável até 57 horas após a ingestão. Os diferentes indicadores em ratos e humanos, presumivelmente, são o resultado de diferenças interespecíficas e diferenças nas formas de administração. Portanto, após a administração oral do AM-2201, o metabolismo gastrointestinal foi mais significativo do que a via sc, que é uma maneira de contornar essa via metabólica. A concentração de AM-2201 no sangue em casos humanos não excedeu 5 μg/L.
Os dados sobre a farmacodinâmica da substância in vivo ainda não foram revelados. No entanto, sabe-se que ela tem alta afinidade de ligação aos receptores canabinoides do primeiro tipo, expressa como IC50 (ocupação de 50% dos receptores) - 1,0 nM e aos receptores canabinoides do segundo tipo - 2,6 nM, em comparação com a afinidade do delta-9 tetrahidrocanabinol (THC) - 40,7 nM para receptores CB1- e 36,4 nM para receptores CB2. Além disso, em estudos in vitro com análise de ligação de [35S] guanosina-5'-O-(3-thio)-trifosfato ([35S]GTPγS), a concentração efetiva de 50% (EC50) foi determinada como sendo 0,24 nM com propriedades agonísticas completas da substância em termos de receptores. Com base nesses dados e em observações clínicas, pode-se presumir que o AM-2201 apresenta efeitos típicos dos agonistas CB1. Esses efeitos podem incluir sedação, disfunção cognitiva, taquicardia, hipotensão postural, boca seca, ataxia, imunossupressão e efeitos psicotrópicos. Uma diferença acentuada em relação ao THC é a formação de metabólitos potencialmente ativos farmacologicamente pelo AM-2201. Enquanto no caso do THC, sabe-se que apenas um dos principais metabólitos tem propriedades psicoativas e preserva a afinidade de ligação com os receptores canabinoides (11-OH-THC: Ki no receptor CB1: 38,4 ± 0,8 nM). Alguns metabólitos do AM-2201 preservam alta afinidade de ligação ao receptor CB1 com classificação de ligação relativa AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyl) = JWH-018 N-(5-OH- pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyl). O metabólito glucoronidado JWH-018 N-(5-OH-pentyl) preserva sua afinidade pelo receptor CB1 e sua atividade como antagonista neutro (Ki: 922 nM). Não há dados sobre se esse metabólito é capaz de antagonizar os efeitos farmacológicos do JWH-018 in vivo, ou se concentrações suficientes são formadas no local de ação.
Efeitos clínicos, doses e toxicidade do АМ-2201.
O uso da substância por pessoas com doenças mentais é fortemente proibido. Quanto ao potencial de dependência, a dependência mental da substância ocorre exclusivamente com o uso repetido em longo prazo. Há dados sobre a possibilidade de ocorrência da síndrome de abstinência, que é caracterizada por humor distorcido, tremor nas extremidades, aumento da ansiedade, estado subdepressivo, aumento espontâneo da frequência cardíaca e ataques de pânico, e os sintomas acima são nivelados dentro de 2 a 3 meses de abstinência sem a terapia farmacológica.A substância em si tem a aparência de um sólido cristalino branco (na forma pura), solúvel em etanol (5 mg/ml). Tem uma fórmula molecular C24H22FNO, peso molecular 359,43 g/mol, ponto de fusão 93,7 °C. O ponto de ebulição da substância é indeterminado. A síntese do АМ-2201 foi descrita pela primeira vez em 2001 por Alexandros Makriyannis e Hongfeng Deng. Ela começa com uma solução de 1-H indole no éter etílico do ácido acético, uma solução de brometo de metil magnésio no éter etílico do ácido acético é adicionada. Em seguida, adiciona-se cloreto de naftaleno-1-carbonila (preparado a partir de ácido naftaleno-1-carboxílico e cloreto de tionila) e, por fim, uma solução aquosa de cloreto de amônio. Em seguida, o filtrado resultante de 1H-indol-3-il(naftaleno-1-il)metanona é lavado e recristalizado. Esse produto é adicionado à suspensão de hidreto de sódio em dimetilformamida (DMF) e, em seguida, adiciona-se 5-bromopentilacetato para N-alquilação. Após a clivagem do acetato por solução de metanol de hidróxido de potássio, a fluorização da cadeia lateral de pentilo é realizada com trifluoreto de dietilaminossulfur (DAST) e diclorometano.
Farmacocinética e farmacodinâmica do АМ-2201.
O АМ-2201 é metabolizado por várias enzimas da família CYP450. Em estudos com microssomos de fígado humano (HLM) e com proteína humana recombinante, identificou-se que a CYP2C9 e a CYP1A2 são as principais enzimas envolvidas na oxidação do АМ-2201, enquanto a CYP2C19, a 2D6, a 2E1 e a 3A4 têm um papel insignificante nesse estágio do metabolismo. Como complemento às reações metabólicas, o AM-2201 sofre defluoração enzimática, que se presume estar na presença do citocromo Р450 2Е1. Também foi revelado que o CYP1A2, 2C9 e 2C19 medeiam a desfluoração oxidativa. Em estudos in vitro e in vivo, foi revelada a diferença entre o JWH-018 e o А-2201. Assim, o JWH-018 N-(4OH-pentyl) é formado exclusivamente após a absorção do JWH-018 e, por isso, pode ser usado como um marcador de diagnóstico para diferenciar a absorção do JWH-018 e do AM-2201. Os principais metabólitos incluem: AM-2201 N-(4-OH-pentyl), AM-2201 6-OH-indole, JWH-018 N-(5-OH-pentyl), ácido pentanóico JWH-018, JWH-073 N-(4- OH-butil) e ácido butanóico JWH-073. A conjugação com o ácido glucurônico é realizada por várias UDP-glucuronosiltranseferases, principalmente hepáticas (UGT1A1, UGT1A9 e UGT2B7) e enzimas, incluindo: JWH-018 N-(5-OH- pentyl), ácido pentanóico JWH-018, JWH-073 N-(4-OH-butyl) e ácido butanóico JWH-073.
Quanto às constantes farmacológicas, após a administração de 5 mg de АМ-2201, o pico de concentração no soro com um indicador de 0,56 n/ml é detectado após 1 hora e 35 minutos, e continua a ser detectável no soro durante os cinco dias seguintes (com limite de detecção de 0,8 pg/ml). Esse fato indica uma meia-vida de vários dias. Em estudos de Carlier sobre o metabolismo do AM-2201 em ratos, foram determinados perfis de concentração temporal no plasma, que dependiam significativamente da dose e do tempo, enquanto a concentração aumentava linearmente com o aumento da dose. Assim, após a administração de AM-2201 em uma dose de 0,3 mg/kg, a concentração foi significativamente maior do que após a administração de 0,1 mg/kg, enquanto era detectável no plasma mesmo após 4 horas com um indicador de 3,22 μg/L. O tempo máximo para a concentração máxima foi de 1,3 horas e não dependeu da dose administrada. Entretanto, a meia-vida de eliminação dependeu da dose administrada. O tempo para a concentração máxima do metabólito WH-018 N-(5-hidroxipentil) foi de 2 horas, e o metabólito pôde ser detectado mesmo após 24 horas. Em 2013, Hutter relatou o primeiro estudo farmacocinético do AM-2201 em humanos, que se baseou na ingestão única da substância em uma dose de 0,07 mg/kg. Em seu estudo, a concentração de AM-2201 no plasma caiu para 0,6 a <0,02 μg/L (LOQ) em 1,5-125 horas após a administração. Apenas 4 metabólitos foram identificados no soro: JWH-018 ácido N-pentanóico, JWH-018 N-(5-hidroxipentil), AM-2201 6'-hidroxiindol e AM-2201 N-(4-hidroxipentil). É importante observar que as concentrações séricas do ácido N-pentanóico do JWH-018 excederam as do АМ-2201 em todas as amostras. As concentrações máximas do JWH-018 N-(5-hidroxipentil) e do ácido N-pentanóico do JWH-018 foram registradas após 1,5 e 4,1 horas da administração da substância, respectivamente. O ácido N-pentanóico do JWH-018 foi detectável até 57 horas após a ingestão. Os diferentes indicadores em ratos e humanos, presumivelmente, são o resultado de diferenças interespecíficas e diferenças nas formas de administração. Portanto, após a administração oral do AM-2201, o metabolismo gastrointestinal foi mais significativo do que a via sc, que é uma maneira de contornar essa via metabólica. A concentração de AM-2201 no sangue em casos humanos não excedeu 5 μg/L.
Os dados sobre a farmacodinâmica da substância in vivo ainda não foram revelados. No entanto, sabe-se que ela tem alta afinidade de ligação aos receptores canabinoides do primeiro tipo, expressa como IC50 (ocupação de 50% dos receptores) - 1,0 nM e aos receptores canabinoides do segundo tipo - 2,6 nM, em comparação com a afinidade do delta-9 tetrahidrocanabinol (THC) - 40,7 nM para receptores CB1- e 36,4 nM para receptores CB2. Além disso, em estudos in vitro com análise de ligação de [35S] guanosina-5'-O-(3-thio)-trifosfato ([35S]GTPγS), a concentração efetiva de 50% (EC50) foi determinada como sendo 0,24 nM com propriedades agonísticas completas da substância em termos de receptores. Com base nesses dados e em observações clínicas, pode-se presumir que o AM-2201 apresenta efeitos típicos dos agonistas CB1. Esses efeitos podem incluir sedação, disfunção cognitiva, taquicardia, hipotensão postural, boca seca, ataxia, imunossupressão e efeitos psicotrópicos. Uma diferença acentuada em relação ao THC é a formação de metabólitos potencialmente ativos farmacologicamente pelo AM-2201. Enquanto no caso do THC, sabe-se que apenas um dos principais metabólitos tem propriedades psicoativas e preserva a afinidade de ligação com os receptores canabinoides (11-OH-THC: Ki no receptor CB1: 38,4 ± 0,8 nM). Alguns metabólitos do AM-2201 preservam alta afinidade de ligação ao receptor CB1 com classificação de ligação relativa AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyl) = JWH-018 N-(5-OH- pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyl). O metabólito glucoronidado JWH-018 N-(5-OH-pentyl) preserva sua afinidade pelo receptor CB1 e sua atividade como antagonista neutro (Ki: 922 nM). Não há dados sobre se esse metabólito é capaz de antagonizar os efeitos farmacológicos do JWH-018 in vivo, ou se concentrações suficientes são formadas no local de ação.
Efeitos clínicos, doses e toxicidade do АМ-2201.
A proporção de АМ-2201 em várias "misturas de ervas" é heterogênea e pode variar (de acordo com diferentes fontes) de 1 a 300 mg/g. O indicador médio varia entre 30 mg/g. Considerando o fato de que o método mais comum de administração do AM-2201 é o fumo, a identificação de doses exatas em uma mistura é impossível. No entanto, ao analisar os dados da pesquisa, é possível fazer uma gradação da dose da substância pura em termos da porcentagem de THC e CBD na substância. Assim, a dose mínima inicial (incluindo os dados do EMCDDA) de АМ-2201, que está associada a efeitos clínicos significativos e perceptíveis, é de 3-4 μg/kg. As doses médias variam de 8 a 17 μg/kg. Qualquer dose superior a 20 μg/kg é alta e é considerada como implicando o maior risco de desenvolver efeitos colaterais pronunciados. Considerando um risco potencialmente alto de desenvolver efeitos colaterais, não se recomenda o uso do AM-2201 em altas doses devido à perda de controle sobre o estado físico e mental. Quando administrado por inalação, o início dos efeitos ocorre em 5 minutos e o pico dos efeitos ocorre em 30 a 50 minutos. Os efeitos podem durar de 60 a 180 minutos e o período pós-efeito dura até 5 horas, dependendo da dose.
Os efeitos positivos desejáveis da substância incluem os mesmos efeitos que ocorrem devido ao uso do THC: euforia, relaxamento moderado, comportamento alegre, algumas ilusões e assim por diante. Entretanto, considerando o fato de que o AM-2201 é um canabinoide sintético (e devido à sua especificidade farmacodinâmica), ele tem efeitos colaterais mais pronunciados, que incluem oscilação (marcha trêmula), coordenação prejudicada, aumento da pressão arterial (ou diminuição acentuada) e do pulso, afasia, convulsões, comportamento agressivo, movimentos lentos, vermelhidão da conjuntiva, alucinações, sonolência, sopor ou coma, tremor das pálpebras, sangramento das gengivas, midríase, desorientação, ansiedade e paranoia, depressão (em pós-efeitos), síndrome de despersonalização/desrealização ocorre raramente. Além disso, os efeitos negativos incluem taquicardia, agitação, alucinações, hipertensão, um leve aumento na glicemia, hipocalemia, vômitos, dor no peito, convulsões, mioclonia, ansiedade grave que leva a ataques de pânico e psicose aguda.
A toxicidade do AM-2201 foi estudada apenas em células neurais primárias do prosencéfalo e mostrou indução de citotoxicidade dependendo da concentração. Durante a pré-incubação com um antagonista seletivo de CB1, a citotoxicidade do АМ-2201 (30 μM) foi reduzida, o que indica um papel importante dos receptores CB1 na indução de citotoxicidade dessa linhagem de células, e não em outros mecanismos. Além disso, a citotoxicidade do АМ-2201 ocorre por meio de apoptose e é mediada por caspases, o que indica um forte efeito neurotóxico. Devido à natureza lipofílica dessa substância, não se pode excluir que concentrações mais altas ocorram nas seções profundas (por meio do efeito de acumulação) ou nas células epiteliais do trato digestivo (que são diretamente expostas à fumaça ou à substância pura). A neurotoxicidade do AM-2201 é comprovada pelo fato de que o sistema endocanabinoide já está formado no sistema nervoso central em desenvolvimento desde o momento da concepção e também pelo fato de que o canabimimético -55,212-2, que interfere no sistema endocanabinoide, causa anencefalia e distúrbios neurocomportamentais na prole. Também se pode presumir que, considerando as propriedades físico-químicas da substância, ela pode passar para os tecidos fetais através da placenta. Os sintomas clínicos mais comuns de abstinência são: ansiedade, humor instável, explosões de choro, sensação de vazio interior, falta de ar, hiperacusia, dor somática, hiperventilação, sudorese intensa, ansiedade motora e interna, insônia, tosse, concentração prejudicada.
Os efeitos positivos desejáveis da substância incluem os mesmos efeitos que ocorrem devido ao uso do THC: euforia, relaxamento moderado, comportamento alegre, algumas ilusões e assim por diante. Entretanto, considerando o fato de que o AM-2201 é um canabinoide sintético (e devido à sua especificidade farmacodinâmica), ele tem efeitos colaterais mais pronunciados, que incluem oscilação (marcha trêmula), coordenação prejudicada, aumento da pressão arterial (ou diminuição acentuada) e do pulso, afasia, convulsões, comportamento agressivo, movimentos lentos, vermelhidão da conjuntiva, alucinações, sonolência, sopor ou coma, tremor das pálpebras, sangramento das gengivas, midríase, desorientação, ansiedade e paranoia, depressão (em pós-efeitos), síndrome de despersonalização/desrealização ocorre raramente. Além disso, os efeitos negativos incluem taquicardia, agitação, alucinações, hipertensão, um leve aumento na glicemia, hipocalemia, vômitos, dor no peito, convulsões, mioclonia, ansiedade grave que leva a ataques de pânico e psicose aguda.
A toxicidade do AM-2201 foi estudada apenas em células neurais primárias do prosencéfalo e mostrou indução de citotoxicidade dependendo da concentração. Durante a pré-incubação com um antagonista seletivo de CB1, a citotoxicidade do АМ-2201 (30 μM) foi reduzida, o que indica um papel importante dos receptores CB1 na indução de citotoxicidade dessa linhagem de células, e não em outros mecanismos. Além disso, a citotoxicidade do АМ-2201 ocorre por meio de apoptose e é mediada por caspases, o que indica um forte efeito neurotóxico. Devido à natureza lipofílica dessa substância, não se pode excluir que concentrações mais altas ocorram nas seções profundas (por meio do efeito de acumulação) ou nas células epiteliais do trato digestivo (que são diretamente expostas à fumaça ou à substância pura). A neurotoxicidade do AM-2201 é comprovada pelo fato de que o sistema endocanabinoide já está formado no sistema nervoso central em desenvolvimento desde o momento da concepção e também pelo fato de que o canabimimético -55,212-2, que interfere no sistema endocanabinoide, causa anencefalia e distúrbios neurocomportamentais na prole. Também se pode presumir que, considerando as propriedades físico-químicas da substância, ela pode passar para os tecidos fetais através da placenta. Os sintomas clínicos mais comuns de abstinência são: ansiedade, humor instável, explosões de choro, sensação de vazio interior, falta de ar, hiperacusia, dor somática, hiperventilação, sudorese intensa, ansiedade motora e interna, insônia, tosse, concentração prejudicada.
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