Reagentes:
1-Pentil-1H-indazol-3-carboxilato de metila
Ácido 1-pentil-1H-indazol-3-carboxílico
AB-PINACA ((S)-N-(1-amino-3-metil-1-oxobutan-2-il)-1-pentil-1H-indazol-3-carboxamida)
- Ácido indazol-3-carboxílico (cas 4498-67-3) 100 g;
- Metanol (MeOH) 2500 ml;
- Ácido sulfúrico conc. (H2SO4) 100 ml 98%;
- Acetato de etila (EtOAc) 7500 ml;
- Solução aquosa de bicarbonato de sódio (NaHCO3) 1000 ml;
- Água destilada (H2O) ~8000 ml;
- Cloreto de sódio (NaCl) ~300 g;
- Sulfato de magnésio (MgSO4);
- Tetrahidrofurano (THF) 1000 ml;
- Tert-butóxido de potássio (t-BuOK) 70 g
- 1-Bromopentano 80 ml;
- Solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (NaOH) 600 ml;
- Solução aquosa 1M de ácido clorídrico (HCl);
- Dimetilformamida (DMF) 1000 ml;
- EDC (cas 1892-57-5) 82 g;
- BuOH (cas 71-36-3) 58 g;
- DIPEA (cas 7087-68-5) 180 g;
- L-valinamida (cas 4540-60-7) 100 g;
- Frascos de fundo redondo de 1L e 5 L;
- Suporte de retorta e grampo para fixação do aparelho;
- Agitador superior;
- Funil de gotejamento de 500 mL;
- Banho-maria;
- Funil de separação;
- Bastão de vidro e espátula;
- Termômetro de laboratório;
- Balança de laboratório (0,1-200 g é adequada);
- Cilindros de medição de 100 mL e 1 L;
- Funil;
- Papel de filtro;
- Papel indicador de pH;
- Máquina Rotovap;
- Fonte de vácuo;
- Balão de Buchner (grande) e funil;
- Béqueres de 1000 ml x2; 500 ml x2; 250 ml x2;
1. Solução de 100 g de ácido indazol-3-carboxílico em MeOH 1500 ml e balão de fundo redondo de 5 l é tratada com H2SO4 concentrado 100 ml (98%).
2. A mistura é refluxada por 4 h.
3. Depois disso, a mistura é concentrada a vácuo e dissolvida em acetato de etila (EtOAc) 2500 ml.
4. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (NaHCO3) 1.000 ml, H2O 1.000 ml e salmoura 1.000 ml. Em seguida, a mistura é seca sobre sulfato de magnésio (MgSO4).
5. O solvente de acetato de etila (EtOAc) é evaporado sob pressão reduzida. Obtém-se 83 g de 1H-Indazol-3-carboxilato de metila como um sólido branco.
2. A mistura é refluxada por 4 h.
3. Depois disso, a mistura é concentrada a vácuo e dissolvida em acetato de etila (EtOAc) 2500 ml.
4. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (NaHCO3) 1.000 ml, H2O 1.000 ml e salmoura 1.000 ml. Em seguida, a mistura é seca sobre sulfato de magnésio (MgSO4).
5. O solvente de acetato de etila (EtOAc) é evaporado sob pressão reduzida. Obtém-se 83 g de 1H-Indazol-3-carboxilato de metila como um sólido branco.
1. A uma solução resfriada de 1H-indazol-3-carboxilato de metila 100 g, 0 °C em THF 1000 ml é adicionado t-BuOK 70 g.
2. A mistura é aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 1 h e resfriada a 0 °C. Adiciona-se 80 ml de 1-Bromopentano gota a gota com agitação constante.
3. A mistura é aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 48 h e adiciona-se 1000 mL de água destilada.
4. As camadas são separadas. Uma camada aquosa é extraída com EtOAc 2x500 ml. A fase orgânica combinada é lavada com água destilada 3x500 ml e salmoura 1000 ml. Em seguida, a solução orgânica é seca sobre MgSO4.
5. O solvente é evaporado sob pressão reduzida.Obtém-se umsólido vítreo transparente de 1-pentil-1H-indazol-3-carboxilato de metila 67 g, 77%.
2. A mistura é aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 1 h e resfriada a 0 °C. Adiciona-se 80 ml de 1-Bromopentano gota a gota com agitação constante.
3. A mistura é aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 48 h e adiciona-se 1000 mL de água destilada.
4. As camadas são separadas. Uma camada aquosa é extraída com EtOAc 2x500 ml. A fase orgânica combinada é lavada com água destilada 3x500 ml e salmoura 1000 ml. Em seguida, a solução orgânica é seca sobre MgSO4.
5. O solvente é evaporado sob pressão reduzida.Obtém-se umsólido vítreo transparente de 1-pentil-1H-indazol-3-carboxilato de metila 67 g, 77%.
1. A solução de 100 g de 1-pentil-1H-indazol-3-carboxilato de metila em MeOH 1000 ml é tratada com solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (NaOH) 600 ml e agitada por 24 h.
2. Um solvente orgânico é evaporado a vácuo. O resíduo é dissolvido em água destilada, acidificado com solução aquosa 1M de ácido clorídrico (HCl) até pH 2-3 e extraído com EtOAc 2x500 ml.
3. A fase orgânica é seca sobre MgSO4 e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O ácido 1-Pentil-1H-indazol-3-carboxílico 68 g, 72% é obtido como uma substância sólida branca e usado em uma etapa seguinte da síntese sem purificação.
2. Um solvente orgânico é evaporado a vácuo. O resíduo é dissolvido em água destilada, acidificado com solução aquosa 1M de ácido clorídrico (HCl) até pH 2-3 e extraído com EtOAc 2x500 ml.
3. A fase orgânica é seca sobre MgSO4 e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O ácido 1-Pentil-1H-indazol-3-carboxílico 68 g, 72% é obtido como uma substância sólida branca e usado em uma etapa seguinte da síntese sem purificação.
1. Uma solução de 100 g de ácido 1-pentil-1H-indazol-3-carboxílico em DMF 1000 ml é tratada com EDC 82 g, BuOH 58 g, DIPEA 180 g, L-valinamida 100 g e agitada por 24 h.
2. A mistura é dividida entre H2O 2000 ml e EtOAc 1000 ml. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com EtOAc 2x1000 ml.
3. A fase orgânica combinada é seca sobre MgSO4 e o solvente é evaporado sob pressão reduzida.
4. O AB-PINACA bruto é purificado por recristalização. O AB-PINACA 88 g é obtido como um sólido branco. O rendimento é de 62%.
2. A mistura é dividida entre H2O 2000 ml e EtOAc 1000 ml. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com EtOAc 2x1000 ml.
3. A fase orgânica combinada é seca sobre MgSO4 e o solvente é evaporado sob pressão reduzida.
4. O AB-PINACA bruto é purificado por recristalização. O AB-PINACA 88 g é obtido como um sólido branco. O rendimento é de 62%.
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