A seção "Research chemicals" (Produtos químicos para pesquisa) já tem opiáceos que são potencialmente fáceis de sintetizar e têm efeitos muito interessantes semelhantes aos da morfina com o mínimo de efeitos colaterais e indesejados. A minimização dos efeitos colaterais se deve a muitos fatores, que descreverei em mais detalhes. Os receptores μ-opioides são expressos em muitas células em muitas partes diferentes do corpo: neurônios centrais e periféricos, células neuroendócrinas, imunológicas e ectodérmicas. Por esse motivo, a terapia de longo prazo com opiáceos tem muitos efeitos colaterais, que incluem: tolerância, hiperalgesia, depressão respiratória, náusea, constipação e efeitos de reforço. Os efeitos colaterais acima levam à dependência, à disbiose intestinal e a alterações na função das células gliais.
Há muito se sabe que muitos receptores acoplados à proteína G (GPCRs) podem formar heterodímeros com outros GPCRs (inclusive receptores μ-opioides). Os heterodímeros são de grande interesse porque oferecem novas possibilidades funcionais: há uma possibilidade alternativa de modular os receptores opioides com a ajuda de mecanismos alostéricos. Além disso, a "sinalização" dos receptores opioides e sua endo/exocitose podem ser bastante alteradas pela heterodimerização. É fácil supor que isso crie uma nova "janela terapêutica", que oferece a possibilidade de minimizar os efeitos colaterais. Esses heterodímeros geralmente são expressos em diferentes partes do cérebro, o que novamente cria uma nova janela terapêutica.
Há muito se sabe que muitos receptores acoplados à proteína G (GPCRs) podem formar heterodímeros com outros GPCRs (inclusive receptores μ-opioides). Os heterodímeros são de grande interesse porque oferecem novas possibilidades funcionais: há uma possibilidade alternativa de modular os receptores opioides com a ajuda de mecanismos alostéricos. Além disso, a "sinalização" dos receptores opioides e sua endo/exocitose podem ser bastante alteradas pela heterodimerização. É fácil supor que isso crie uma nova "janela terapêutica", que oferece a possibilidade de minimizar os efeitos colaterais. Esses heterodímeros geralmente são expressos em diferentes partes do cérebro, o que novamente cria uma nova janela terapêutica.
1. heterodímero μ-delta. Foram encontrados vários [1] agonistas e antagonistas para esse heterodímero. A ativação do receptor opioide delta suprime alostericamente o receptor opioide μ. Consequentemente, o antagonismo do receptor opioide delta nesse dímero aumenta [2] a capacidade de ligação do receptor opioide μ à proteína G. Confuso? A internalização desse dímero também muda. Alguns agonistas mu (DAMGO, deltorfina II, SNC80 e metadona) induzem a internalização de ambos os receptores, enquanto outros agonistas (DADPE) não [3].
O principal regulador na internalização desse heterodímero é o RTP4 [3] (chaperona de golgi). Os agonistas delta também levam à internalização desse heterodímero. Mas os antagonistas delta (por exemplo, mesilato de naltriben) bloqueiam a endocitose desse heterodímero. Esse fenômeno é chamado de "antagonismo tendencioso" - quando os antagonistas delta-opioides bloqueiam a endocitose do heterorreceptor e, ao fazê-lo, aumentam a sinalização por meio dos receptores μ-opioides. Para reduzir a ligação da beta-arrestina e aumentar a ligação da proteína G a esse heterodímero, os antagonistas delta e os μ-agonistas devem ser administrados simultaneamente. Nesse caso, obtemos [4] a analgesia máxima possível desse heterorreceptor. Também foi demonstrado que, com o uso prolongado de opiáceos, o número desses heterorreceptores aumenta muito. Talvez esse fato desempenhe algum papel na tolerância aos opiáceos, e uma maneira possível de resolvê-lo é introduzir [5] uma proteína especial que destrua a formação desse heterodímero e também potencialize a analgesia dos μ-agonistas.
2. Os pesquisadores descobriram [6] que a GPR139 órfã se coexpressa com o receptor opioide µ e tem um efeito inibitório sobre ele, suprimindo a sinalização e aumentando sua internalização. Quando o GPR139 é fortemente expresso, a expressão do receptor μ-opioide é fortemente reduzida. Camundongos com GPR139 deletado apresentaram hipersensibilidade aos efeitos analgésicos e de reforço da morfina. O agonista do GPR139, JNJ-63533054, suprimiu a analgesia do μ-agonista. É interessante notar que essa substância experimental aliviou bastante a síndrome de abstinência de opiáceos. Os antagonistas do GPR139, ao contrário, aumentam a analgesia dos μ-agonistas e diminuem sua endocitose.
3. Heterodímero de vasopressina 1b-μ-opioide. A AVP (arginina vasopressina) regula a sensibilidade à morfina e a produção de tolerância à morfina. Os camundongos com o receptor V1b deletado apresentaram maior sensibilidade à dor e maior sensibilidade à morfina, e produziram tolerância muito mais lentamente. O antagonista seletivo V1b SSR149415 reduziu a produção de tolerância à morfina e aumentou a analgesia com morfina. Aparentemente, a ativação do receptor V1b desempenha um papel importante na ligação da beta arrestina a esse heterodímero.
Assim, os agonistas dos heterodímeros do receptor μ-opioide são os alvos mais promissores em projetos para encontrar e estudar novas substâncias psicoativas semelhantes à morfina (para a seção Research Chemicals) que terão efeitos recreativos equivalentes e efeitos colaterais mínimos, bem como fácil síntese e disponibilidade de precursores.
Literatura utilizadaO principal regulador na internalização desse heterodímero é o RTP4 [3] (chaperona de golgi). Os agonistas delta também levam à internalização desse heterodímero. Mas os antagonistas delta (por exemplo, mesilato de naltriben) bloqueiam a endocitose desse heterodímero. Esse fenômeno é chamado de "antagonismo tendencioso" - quando os antagonistas delta-opioides bloqueiam a endocitose do heterorreceptor e, ao fazê-lo, aumentam a sinalização por meio dos receptores μ-opioides. Para reduzir a ligação da beta-arrestina e aumentar a ligação da proteína G a esse heterodímero, os antagonistas delta e os μ-agonistas devem ser administrados simultaneamente. Nesse caso, obtemos [4] a analgesia máxima possível desse heterorreceptor. Também foi demonstrado que, com o uso prolongado de opiáceos, o número desses heterorreceptores aumenta muito. Talvez esse fato desempenhe algum papel na tolerância aos opiáceos, e uma maneira possível de resolvê-lo é introduzir [5] uma proteína especial que destrua a formação desse heterodímero e também potencialize a analgesia dos μ-agonistas.
2. Os pesquisadores descobriram [6] que a GPR139 órfã se coexpressa com o receptor opioide µ e tem um efeito inibitório sobre ele, suprimindo a sinalização e aumentando sua internalização. Quando o GPR139 é fortemente expresso, a expressão do receptor μ-opioide é fortemente reduzida. Camundongos com GPR139 deletado apresentaram hipersensibilidade aos efeitos analgésicos e de reforço da morfina. O agonista do GPR139, JNJ-63533054, suprimiu a analgesia do μ-agonista. É interessante notar que essa substância experimental aliviou bastante a síndrome de abstinência de opiáceos. Os antagonistas do GPR139, ao contrário, aumentam a analgesia dos μ-agonistas e diminuem sua endocitose.
3. Heterodímero de vasopressina 1b-μ-opioide. A AVP (arginina vasopressina) regula a sensibilidade à morfina e a produção de tolerância à morfina. Os camundongos com o receptor V1b deletado apresentaram maior sensibilidade à dor e maior sensibilidade à morfina, e produziram tolerância muito mais lentamente. O antagonista seletivo V1b SSR149415 reduziu a produção de tolerância à morfina e aumentou a analgesia com morfina. Aparentemente, a ativação do receptor V1b desempenha um papel importante na ligação da beta arrestina a esse heterodímero.
Assim, os agonistas dos heterodímeros do receptor μ-opioide são os alvos mais promissores em projetos para encontrar e estudar novas substâncias psicoativas semelhantes à morfina (para a seção Research Chemicals) que terão efeitos recreativos equivalentes e efeitos colaterais mínimos, bem como fácil síntese e disponibilidade de precursores.
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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
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https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
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https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
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https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
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https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078