Wprowadzenie
Sililowanie (1) mieszaniną trimetylochlorosilanu i NaI w obecności Et3N w MeCN prowadzi do utworzenia 2-trimetylosililoksy-3-metylo-1,3-butadienu (2) z wydajnością 82,3%. Przeprowadzając reakcję w roztworze MeCN z dodatkiem NaI, możliwe jest znaczne zwiększenie wydajności pożądanego silyloksy-dienu (2) w porównaniu z. Stwierdziliśmy, że addycja acetaldehydów do (2) w obecności ZnCl2 jako katalizatora przebiega w warunkach układu 1,2-dienowego z utworzeniem 5-alkoksy-2-metylo-1-hekseno-3-onów (3) z wydajnością 60-68%. Te ostatnie, w reakcji z MeNH2 w środowisku wodno-alkoholowym, łatwo przekształcają się w keton (4). Zauważono, że metoksypochodna (3) łatwo reaguje z MeNH2, tworząc piperydon (4) z wydajnością 72-80%. Opracowano nową, ulepszoną trzystopniową ścieżkę syntezy (4) począwszy od metyloizopropenyloketonu z ogólną wydajnością na trzecim etapie wynoszącą 40-44%.
Przeprowadzenie reakcji addycji fenylolitu do 1,2,5-trimetylopiperydonu-4 (4) w temperaturze -10°C i -40°C prowadzi do wzrostu wydajności promedolu ( 5) odpowiednio do 45% i 49%, ale w tych temperaturach ilość reakcji ubocznych jest nadal dość duża. Gdy temperatura spada do -70°C, selektywność procesu gwałtownie wzrasta, a tym samym wydajność Promedolu (5 ) również wzrasta do 87%. Dalszy spadek temperatury nie prowadzi do znaczącego wzrostu wydajności i jest ograniczony temperaturą krzepnięcia eteru dietylowego. Przeprowadzenie reakcji w temperaturze -70°C i równomolowym stosunku fenylolitu i 1,2,5-trimetylopiperydonu-4 (4) prowadzi jedynie do niewielkiego spadku wydajności promedolu, co pośrednio wskazuje na niemal całkowite stłumienie reakcji ubocznych w tej temperaturze. Stosunkowo niską wydajność promedolu przy użyciu bromku fenylomagnezowego można wytłumaczyć jego niższą reaktywnością w porównaniu z fenylolitem.
Przeprowadzenie reakcji addycji fenylolitu do 1,2,5-trimetylopiperydonu-4 (4) w temperaturze -10°C i -40°C prowadzi do wzrostu wydajności promedolu ( 5) odpowiednio do 45% i 49%, ale w tych temperaturach ilość reakcji ubocznych jest nadal dość duża. Gdy temperatura spada do -70°C, selektywność procesu gwałtownie wzrasta, a tym samym wydajność Promedolu (5 ) również wzrasta do 87%. Dalszy spadek temperatury nie prowadzi do znaczącego wzrostu wydajności i jest ograniczony temperaturą krzepnięcia eteru dietylowego. Przeprowadzenie reakcji w temperaturze -70°C i równomolowym stosunku fenylolitu i 1,2,5-trimetylopiperydonu-4 (4) prowadzi jedynie do niewielkiego spadku wydajności promedolu, co pośrednio wskazuje na niemal całkowite stłumienie reakcji ubocznych w tej temperaturze. Stosunkowo niską wydajność promedolu przy użyciu bromku fenylomagnezowego można wytłumaczyć jego niższą reaktywnością w porównaniu z fenylolitem.
Sprzęt i szkło.
- Kolby okrągłodenne o pojemności 500 ml, 2 l i/lub 5 l z trzema szyjkami;
- Kolba gruszkowa o pojemności 50 ml;
- Termometr laboratoryjny (-100°C do 200°C) z adapterem do kolby;
- Podgrzewanemieszadło magnetyczne;
- Konwencjonalny lejek;
- Bibuła filtracyjna;
- Waga laboratoryjna (odpowiednia 0,1 - 500 g);
- Lejek ociekowy 100 ml;
- Chłodnica zwrotna;
- Kolba Buchnera i lejek o pojemności 1 l;
- Lejki rozdzielające 1 L i/lub 5 L;
- 1000 mL x2; 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 Zlewki;
- Kolby Erlenmeyera o pojemności 250 ml, 500 ml i 1000 ml;
- Statyw retortowy i zacisk do mocowania aparatury;
- Zestaw do destylacji próżniowej;
- Wyparka obrotowa;
- Źródło próżni;
- papierek wskaźnikowy pH;
- Balon z azotem lub argonem o pojemności 10-20 l - opcjonalnie;
- Łaźnia wodna;
- Łaźnia Dewara - opcjonalnie;
- Pręt szklany.
Odczynniki.
- 24,3 g (0,16 mola) jodku sodu (NaI);
- 16 g (0,12 mola) keton metyloizopropenylowy;
- 80 ml acetonitrylu (MeCN);
- 16,3 g (0,16 mola) trietyloaminy (Et3N);
- 17,5 g (0,16 mola) Me3SiCl;
- ~100 g wodorowęglanu sodu (NaHCO3);
- ~300 ml pentanu;
- ~2 l wody destylowanej;
- ~200 g Bezwodny siarczan magnezu (MgSO4);
- ~200 g bezwodnego węglanu potasu (K2CO3) - opcjonalnie;
- 90 g (1 mol) dimetyloacetal aldehydu octowego;
- 295 mL 15% bezwodnego roztworu octanu etylu chlorku cynku (ZnCl2);
- ~ 700 mL eteru dietylowego (Et2O);
- 5 mL (0,032 mola) 20% wodnego roztworu metyloaminy (MeNH2);
- 3,5 mL metanolu (MeOH);
- ~250 mL Kwas chlorowodorowy (HCl) 18% roztwór wodny;
- ~ 100 g wodorotlenku sodu (NaOH);
- 1100 ml 1 M roztworu fenylolitu w eterze dietylowym;
- Suchy lód (stały CO2) do uzyskania -78°С - opcjonalnie;
- 209 g chlorku propionylu;
- ~1500 mL benzenu;
- 500 mL 2-Propanolu;
1,2,5-Trimethyl-4-phenyl-4-piperidol Propionate Hydrochloride:
Temperatura wrzenia: 348.2 °C przy 760 mm Hg;
Temperatura topnienia: 221 - 222 °C;
Masa cząsteczkowa: 311.847 g/mol;
Gęstość: N/A;
Numer CAS: 125-80-4.
Procedura
2-Trimetylosililoksy-3-metylo-1,3-butadien (2)
W kolbach okrągłodennych o pojemności 500 ml z trzema szyjkami dodano 24,3 g (0,16 mola) kalcynowanego NaI, energicznie mieszając, do mieszaniny 16 g (0,12 mola)metyloizopadienu.12 mola) ketonu metyloizopropenylowego (1), 80 ml MeCN i 16,3 g (0,16 mola) Et3N, a następnie dodano kroplami 17,5 g (0,16 mola) Me3SiCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze 25°С, a następnie przez 1 godzinę w temperaturze 70°С z chłodnicą zwrotną, po czym schłodzono i dodano 120 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Osad odfiltrowano przez kolbę Buchnera i lejek, warstwę organiczną dokładnie ekstrahowano pentanem, ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad MgSO4. Po destylacji otrzymano 15,3 g (82,3%) (2), bp 42°С (20 mm Hg) w postaci ruchomej bezbarwnej cieczy.
W kolbach okrągłodennych o pojemności 500 ml z trzema szyjkami dodano 24,3 g (0,16 mola) kalcynowanego NaI, energicznie mieszając, do mieszaniny 16 g (0,12 mola)metyloizopadienu.12 mola) ketonu metyloizopropenylowego (1), 80 ml MeCN i 16,3 g (0,16 mola) Et3N, a następnie dodano kroplami 17,5 g (0,16 mola) Me3SiCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze 25°С, a następnie przez 1 godzinę w temperaturze 70°С z chłodnicą zwrotną, po czym schłodzono i dodano 120 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Osad odfiltrowano przez kolbę Buchnera i lejek, warstwę organiczną dokładnie ekstrahowano pentanem, ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad MgSO4. Po destylacji otrzymano 15,3 g (82,3%) (2), bp 42°С (20 mm Hg) w postaci ruchomej bezbarwnej cieczy.
5-metoksy-2-metylo-l-heksen-3-on (3)
Porcję 100,3 g (0,66 mola) (2) dodawano kroplami przez 40 minut do mieszaniny 90 g (1 mol) dimetyloacetalu aldehydu octowego i 295 ml 15% roztworu ZnCl2 w bezwodnym octanie etylu. Zaobserwowano spontaniczne ogrzanie mieszaniny do 35°С. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w temperaturze 40°С, a następnie schłodzono do 20°С i potraktowano nasyconym roztworem NaHCO3 (500 mL). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną dokładnie ekstrahowano eterem. Połączoną warstwę organiczną i ekstrakty eterowe wysuszono nad K2CO3 (lub MgSO4). Po destylacji produktu otrzymano 62 g (68,2%) 5-metoksy-2-metylo-1-heksen-3-onu (3), bp 77 С (10 mm Hg).
Porcję 100,3 g (0,66 mola) (2) dodawano kroplami przez 40 minut do mieszaniny 90 g (1 mol) dimetyloacetalu aldehydu octowego i 295 ml 15% roztworu ZnCl2 w bezwodnym octanie etylu. Zaobserwowano spontaniczne ogrzanie mieszaniny do 35°С. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w temperaturze 40°С, a następnie schłodzono do 20°С i potraktowano nasyconym roztworem NaHCO3 (500 mL). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną dokładnie ekstrahowano eterem. Połączoną warstwę organiczną i ekstrakty eterowe wysuszono nad K2CO3 (lub MgSO4). Po destylacji produktu otrzymano 62 g (68,2%) 5-metoksy-2-metylo-1-heksen-3-onu (3), bp 77 С (10 mm Hg).
1,2,5-trimetylo-4-piperydon (4)
Mieszaninę 3,4 g (0,024 mola) (3), 5 ml 20% wodnego roztworu MeNH2 (0,032 mola) i 3,5 ml MeOH ogrzewano w szczelnie zamkniętej ampułce (lub szczelnie zamkniętej kolbie) w temperaturze 60°С w łaźni wodnej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę schłodzono, zakwaszono 18% HCl do odczynu kwaśnego, MeOH odparowano pod niewielką próżnią, a mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem w celu usunięcia produktów obojętnych. Następnie mieszaninę schłodzono i potraktowano stałą zasadą (NaOH/KOH), po czym dokładnie ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy wysuszono nad MgSO4. Po destylacji otrzymano 2,4 g (71,2%) (4), bp 82 С (10 mm Hg).
Mieszaninę 3,4 g (0,024 mola) (3), 5 ml 20% wodnego roztworu MeNH2 (0,032 mola) i 3,5 ml MeOH ogrzewano w szczelnie zamkniętej ampułce (lub szczelnie zamkniętej kolbie) w temperaturze 60°С w łaźni wodnej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę schłodzono, zakwaszono 18% HCl do odczynu kwaśnego, MeOH odparowano pod niewielką próżnią, a mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem w celu usunięcia produktów obojętnych. Następnie mieszaninę schłodzono i potraktowano stałą zasadą (NaOH/KOH), po czym dokładnie ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy wysuszono nad MgSO4. Po destylacji otrzymano 2,4 g (71,2%) (4), bp 82 С (10 mm Hg).
Chlorowodorek 1,2,5-trimetylo-4-fenylo-4-propionyloksypiperydyny (5)
Stosunek molowy 1,2,5-trimetylopiperydonu-4 (4) i fenylolitu wynosi 1:1.1. Do 1100 ml 1 M roztworu fenylolitu w eterze dietylowym, w atmosferze obojętnej, w temperaturze -70°C, dodać 141 g roztworu 1,2,5-trimetylopiperydyn-4-onu (4) w 200 ml suchego eteru dietylowego. Po mieszaniu w temperaturze -70°C przez 2 godziny dodaje się 112 g chlorku propionylu, podnosi temperaturę do 20-25°C i miesza przez 1 godzinę. Następnie masę reakcyjną ostrożnie zakwasza się rozcieńczonym kwasem solnym, oddziela warstwę eteru, a warstwę wodną ekstrahuje benzenem (2×100 ml). Do warstwy wodnej dodaje się 1 l benzenu i alkalizuje 20% roztworem wodorotlenku sodu do pH 10-11. Warstwa benzenu jest oddzielana, a warstwa wodna jest ekstrahowana benzenem (2×200 mL). Rozpuszczalnik jest destylowany z połączonego ekstraktu benzenowego, pozostałość jest destylowana w próżni (1 mm Hg), zbierając frakcję w zakresie 120-148°C (przy 1 mm Hg). Destylat rozpuszcza się w 800 ml benzenu, dodaje 97 g chlorku propionylu i pozostawia masę reakcyjną w temperaturze pokojowej na 12 godzin. Powstały osad oddzielono przez filtrację, przemyto benzenem, wysuszono i rekrystalizowano z 2-propanolu. Otrzymano 271,0 g chlorowodorku 1,2,5-trimetylo-4-fenylo-4-propionyloksypiperydyny (5). Wydajność 86,9%.
Stosunek molowy 1,2,5-trimetylopiperydonu-4 (4) i fenylolitu wynosi 1:1.1. Do 1100 ml 1 M roztworu fenylolitu w eterze dietylowym, w atmosferze obojętnej, w temperaturze -70°C, dodać 141 g roztworu 1,2,5-trimetylopiperydyn-4-onu (4) w 200 ml suchego eteru dietylowego. Po mieszaniu w temperaturze -70°C przez 2 godziny dodaje się 112 g chlorku propionylu, podnosi temperaturę do 20-25°C i miesza przez 1 godzinę. Następnie masę reakcyjną ostrożnie zakwasza się rozcieńczonym kwasem solnym, oddziela warstwę eteru, a warstwę wodną ekstrahuje benzenem (2×100 ml). Do warstwy wodnej dodaje się 1 l benzenu i alkalizuje 20% roztworem wodorotlenku sodu do pH 10-11. Warstwa benzenu jest oddzielana, a warstwa wodna jest ekstrahowana benzenem (2×200 mL). Rozpuszczalnik jest destylowany z połączonego ekstraktu benzenowego, pozostałość jest destylowana w próżni (1 mm Hg), zbierając frakcję w zakresie 120-148°C (przy 1 mm Hg). Destylat rozpuszcza się w 800 ml benzenu, dodaje 97 g chlorku propionylu i pozostawia masę reakcyjną w temperaturze pokojowej na 12 godzin. Powstały osad oddzielono przez filtrację, przemyto benzenem, wysuszono i rekrystalizowano z 2-propanolu. Otrzymano 271,0 g chlorowodorku 1,2,5-trimetylo-4-fenylo-4-propionyloksypiperydyny (5). Wydajność 86,9%.
Można nie tworzyć obniżonej temperatury i obojętnej atmosfery dla reakcji, ale wydajność reakcji będzie mniejsza (przeczytaj Wprowadzenie).
Last edited by a moderator: