Wprowadzenie
W tym temacie można zapoznać się z syntezą tramadolu (Ultram). Ten syntetyczny sposób został przedstawiony jako dwuetapowa ścieżka z dodatkową syntezą 3-litowego prekursora anizolu w drugim etapie syntezy w jednym naczyniu. Metoda ta jest elementarna i nie wymaga dużej ilości drogiego szkła ani odczynników. Synteza cykloheksanonu (1) z cykloheksanolu jest przedstawiona w poniższym temacie.
Tramadol [2-(dimetyloaminometylo)-1-(3-etoksyfenylo)cykloheksanol] ma dwa centra stereogeniczne w pierścieniu cykloheksanowym. Zatem 2-(dimetyloaminometylo)-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol może występować w czterech różnych formach konfiguracyjnych: Ścieżka syntezy prowadzi do racematu (mieszanina 1:1) izomeru (1R,2R) i izomeru (1S,2S) jako głównych produktów. Powstają również niewielkie ilości mieszaniny racemicznej izomeru (1R,2S) i izomeru (1S,2R). Izolacja (1R,2R)-izomeru i (1S,2S)-izomeru z diastereomerycznego mniejszego racematu [(1R,2S)-izomeru i (1S,2R)-izomeru] jest realizowana przez rekrystalizację chlorowodorków. Lek tramadol jest racematem chlorowodorków (1R,2R)-(+)- i (1S,2S)-(-)-enancjomerów. Rozdzielczość racematu [(1R,2R)-(+)-izomer / (1S,2S)-(-)-izomer] opisano stosując kwas (R)-(-)- lub (S)-(+)-mandelowy. Proces ten nie znalazł zastosowania przemysłowego, ponieważ tramadol jest stosowany jako racemat, pomimo znanych różnych efektów fizjologicznych izomerów (1R,2R)- i (1S,2S)-, ponieważ racemat wykazywał wyższą aktywność przeciwbólową niż którykolwiek enancjomer u zwierząt i ludzi.
Tramadol [2-(dimetyloaminometylo)-1-(3-etoksyfenylo)cykloheksanol] ma dwa centra stereogeniczne w pierścieniu cykloheksanowym. Zatem 2-(dimetyloaminometylo)-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol może występować w czterech różnych formach konfiguracyjnych: Ścieżka syntezy prowadzi do racematu (mieszanina 1:1) izomeru (1R,2R) i izomeru (1S,2S) jako głównych produktów. Powstają również niewielkie ilości mieszaniny racemicznej izomeru (1R,2S) i izomeru (1S,2R). Izolacja (1R,2R)-izomeru i (1S,2S)-izomeru z diastereomerycznego mniejszego racematu [(1R,2S)-izomeru i (1S,2R)-izomeru] jest realizowana przez rekrystalizację chlorowodorków. Lek tramadol jest racematem chlorowodorków (1R,2R)-(+)- i (1S,2S)-(-)-enancjomerów. Rozdzielczość racematu [(1R,2R)-(+)-izomer / (1S,2S)-(-)-izomer] opisano stosując kwas (R)-(-)- lub (S)-(+)-mandelowy. Proces ten nie znalazł zastosowania przemysłowego, ponieważ tramadol jest stosowany jako racemat, pomimo znanych różnych efektów fizjologicznych izomerów (1R,2R)- i (1S,2S)-, ponieważ racemat wykazywał wyższą aktywność przeciwbólową niż którykolwiek enancjomer u zwierząt i ludzi.
Sprzęt i szkło.
- Kolby okrągłodenne o pojemności 100 ml i 50 ml;
- Chłodnica zwrotna;
- Wyparka obrotowa;
- Źródło próżni;
- Łaźnia Dewara;
- 100 mL x2; 50 mL x2 Zlewki;
- Kolba Buchnera o pojemności 1 l i lejek (lub filtr Schotta);
- Waga laboratoryjna (odpowiednia 0,1 - 500 g);
- Lejek ociekowy 10 mL;
- Lejek rozdzielający 100 ml;
- Statyw retortowy i zacisk do mocowania aparatury;
- Balon z azotem lub argonem o pojemności 10-20 l (1 atm);
- Mieszadło magnetyczne;
- Pręt szklany.
Odczynniki.
- Kwas octowy lodowaty, 20 mL;
- Chlorowodorek dimetyloaminy, 0,652 g, 8 mmol;
- Cykloheksanon (1) 1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol;
- Paraformaldehyd 0,24 g, 8 mmol;
- Aceton ~100 mL;
- 3-Bromoanizol (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Tetrahydrofuran (THF) 10 mL;
- n-Butylolit (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol;
- Suchy lód (stały CO2);
- Woda destylowana, 30 mL;
- Eter dietylowy (Et2O) 95 mL;
- Siarczan sodu (NaSO4) lub siarczan magnezu (MgSO4) 100 g bezwodny;
- Roztwór eteru dietylowego kwasu chlorowodorowego (HCl).
Chlorowodorek tramadolu [(±)-chlorowodorek trans-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(m-metoksyfenylo)cykloheksanolu]
Temperatura wrzenia: 388.1 °C przy 760 mm Hg;
Temperatura topnienia: 180-181 °C;
Masa cząsteczkowa: 299,836 g/mol;
Gęstość: 1,047 g/mL (20 °C);
Numer CAS: 36282-47-0.
Chlorowodorek 2-dimetyloaminometylocykloheksanonu (2)
Mieszaninę lodowatego kwasu octowego (20 mL), chlorowodorku dimetyloaminy (0,652 g, 8 mmol), cykloheksanonu (1) (1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol) i paraformaldehydu (0,24 g, 8 mmol), refluksowano przez 3 h w kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL z chłodnicą zwrotną. Kwas octowy i nadmiar cykloheksanonu usunięto w próżni, a pozostałość oczyszczono przez krystalizację z acetonu i otrzymano (2) jako białe kryształy (1,16 g, 76%), mp 154-155 °C.
Chlorowodorek tramadolu (5)
Do roztworu 3-bromoanizolu (3) (0,823 g, 4,4 mmol) w suchym THF (10 mL) dodano kroplami 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) w temperaturze -78 °C (z suchym lodem w łaźni Dewara) w atmosferze obojętnej (argon lub nitrogent) w 50 mL kolbie gruszkowej.
Do roztworu 3-bromoanizolu (3) (0,823 g, 4,4 mmol) w suchym THF (10 mL) dodano kroplami 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) w temperaturze -78 °C (z suchym lodem w łaźni Dewara) w atmosferze obojętnej (argon lub nitrogent) w 50 mL kolbie gruszkowej.
Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 45 minut, a następnie dodawano kroplami roztwór 2-dimetyloaminometylo-cykloheksanonu (2) (0,62 g, 4 mmol wolnej zasady) w suchym THF. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78 °C przez 2 h, a następnie rozpuszczalnik usunięto w próżni.
Dodano wodę (30 ml), a produkt ekstrahowano eterem etylowym (3 x 30 ml). Ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano na kolbie Buchnera i odparowano w próżni. Pozostałość potraktowano 5 ml eteru etylowego nasyconego chlorowodorem; eter etylowy odparowano w próżni, a otrzymane ciało stałe oczyszczono przez krystalizację z acetonu. Chlorowodorek tramadolu (1) otrzymano w postaci białych kryształów (0,94 g, 78,6%), mp 168-175 °C.
Last edited:
