haiii nie byłem pewien, czy to (oryginalny link do syntezy z referencjami, które pomijam dla zwięzłości) powinno trafić do sekcji amf, czy do sekcji tryptamin. myślałem o oddzieleniu syntez, ale one odnoszą się do siebie nawzajem (plus już opublikowałem 3 syntezy meskaliny w sekcji tryptamin...), więc zdecydowałem się po prostu wrzucić to tutaj ^^;
Wprowadzenie:
Synteza MMDA w Pihkal jest jedną z najdłuższych i najbardziej żmudnych w książce. Jeśli ktoś wybiera drogę przez mirystycynę, syzyfowa praca polegająca na wyizolowaniu niewielkiej ilości olejku eterycznego obecnego w gałce muszkatołowej, a następnie destylacja frakcyjna w celu oczyszczenia frakcji mirystycyny jest również dodawana do pracy biednego chemika. Dlatego proponuję nową drogę do tej "niezbędnej amfetaminy".
5-Bromowanilina
Do mieszanego, schłodzonego (0°C) roztworu 152,15 g (1,0 mol) waniliny w 1000 ml metanolu dodano w ciągu 20 minut 176,0 g (1,1 mol) bromu z taką szybkością, że temperatura była utrzymywana poniżej 20°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, schłodzono do 0°C i poddano działaniu 500 ml zimnej (5°C) wody przez 30 minut. Mieszanie kontynuowano przez 15 minut, a produkt zebrano przez filtrację. Przemyto go wodą (4x500 ml), a następnie 500 ml zimnego (0°C), 70% metanolu i wysuszono w próżni w temperaturze 50°C przez noc, uzyskując 218,5 g (95%) 5-bromowaniliny w postaci bladożółtych kryształów, mp 163-164°C.
5-bromowanilina (alternatywa)
Do waniliny (15,2 g, 0,1 mol) w lodowatym kwasie octowym (75 ml) dodaje się brom (17,6 g, 0,11 mol). Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą z lodem (200 ml), wytrąconą substancję stałą filtruje się, przemywa wodą i suszy, otrzymując 5-bromowanilinę, wydajność 22,0 g (95%), mp160-162°C. Czystość 97%.
5-Bromowanilina (alternatywa 2)
Kolbę RB o pojemności 250 ml napełniono 5 g waniliny (32,9 mmol) i rozpuszczono w 50 ml lodowatego HOAc. Mieszaninę mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego. Gdy cała wanilina została rozpuszczona, dodano 2 x 1 ml bromu (39,0 mmol) w odstępie 5 minut. Po godzinie dodano 150 mL zimnego (4°C) dH2O. Żółto-pomarańczowy osad przefiltrowano, a kolbę RB przepłukano kolejnymi 50 mL zimnego dH2O, którego użyto również do przemycia osadu. Osad następnie przemyto kolejnymi 25 ml zimnej dH2O i wysuszono, uzyskując 7,5 g 5-bromowaniliny (32,5 mmol) w postaci proszku. Całkowita wydajność: 98,7% Czystość: 96% (za pomocą GC).
3-metoksy-4,5-dihydroksybenzaldehyd (5-hydroksywanilina)
Wodorotlenek sodu, 61,2 g (1,53 mol), rozpuszczono w 750 ml wody w kolbie okrągłodennej o pojemności 2000 ml. Do jeszcze ciepłego roztworu dodano 50,0 g (0,217 mol) 5-bromowaniliny i 0,5 g proszku Cu. Wytrąciło się białe ciało stałe. Mieszaninę reakcyjną refluksowano energicznie pod N2 i mieszano magnetycznie. Kolor stopniowo zmieniał się z żółtego na zielony do ciemnozielonego, a po około 6 godzinach cały stały materiał został rozpuszczony. Po 27 godzinach refluksowania reakcja dobiegła końca, a roztwór zakwaszono 113 ml HCl do pH ~2, ekstrahowano*) eterem (lub innym odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym) i wytrącano jako addukt wodorosiarczynowy przez wytrząsanie fazy organicznej z nadmiarem nasyconego wodnego wodorosiarczynu sodu. Addukt przemyto oszczędnie zimną wodą i rozpuszczono w nadmiarze 10% roztworu węglanu sodu w celu ponownego uwolnienia aldehydu. Roztwór ekstrahowano DCM i odparowano, uzyskując tytułowy związek.
W oryginalnym patencie zastosowano ciągłą, 27-godzinną ekstrakcję gorącym toluenem. Jest to bardzo niepraktyczne. Zalecam następujący sposób: po ekstrakcji i usunięciu rozpuszczalnika ekstrakcyjnego, rozpuścić surowy produkt w 400 - 450 ml gorącego toluenu, umieścić ten roztwór w zlewce i schłodzić go przez co najmniej 2 godziny w łaźni lodowej. Przefiltrować wytrącony produkt, przemyć około 100 ml lodowatego toluenu i wysuszyć w temperaturze 70°C lub w eksykatorze do stałej masy. Mp. 132.5-134.0°C.
3-metoksy-4,5-dihydroksybenzaldehyd (5-hydroksywanilina) (alternatywnie)
5-bromowanilinę (200 g, 0,91 mol), wodorotlenek sodu (245 g, 6,1 mol) i sproszkowaną miedź (1 g, 0,016 mol) umieszczono w 3 l wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24-27 godzin. Wodorofosforan disodu (4,5 g, 0,032 mol) dodano na ostatnie pół godziny refluksu. Następnie reakcję schłodzono do temperatury poniżej 50°C, przefiltrowano w celu usunięcia osadu wodorofosforanu miedziowego i zakwaszono kwasem solnym (460 g). Mieszaninę reakcyjną umieszczono w ekstraktorze ciągłym i ekstrahowano octanem etylu (3 l). Ekstrakt octanu etylu mieszano z węglem aktywnym i przefiltrowano. Przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem EDTA, a następnie solą. Następnie roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i przefiltrowano. Roztwór octanu etylu zatężono do surowego ciała stałego. Surowy produkt rozpuszczono we wrzącym toluenie (2 l), potraktowano węglem aktywnym, przefiltrowano i schłodzono do krystalizacji. Produkt, 3-metoksy-4,5-dihydroksybenzaldehyd został wyizolowany z wydajnością około 60% (86 g) z mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-metoksy-4,5-dihydroksybenzaldehyd (5-hydroksywanilina) (alternatywa 2)
2,8 g 5-jodowaniliny, 1,6 g uwodnionego CuSO4 i 76 ml 4N NaOH refluksowano (105 °) przez 4,5 godziny przy ciągłym mieszaniu pod N2. Po schłodzeniu do 60-70 °, mieszaninę przefiltrowano pod odsysaniem, a pozostałość przemyto 3x10 ml gorącej wody. Alkaliczny roztwór schłodzono do 10° i zakwaszono do pH 3-4, dodając kroplami stężony HCl. Podczas tego dodawania mieszaninę mieszano w sposób ciągły i utrzymywano temperaturę poniżej 25°C. Otrzymaną mieszaninę, która zawierała niewielką ilość osadu, ekstrahowano w sposób ciągły eterem przez 16 godzin. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 eter usunięto (60-65°), pozostawiając 1,5 g ciemnoszarego produktu. Całość z wyjątkiem 0,10 g rozpuszczono w gorącym benzenie, z którego po zatężeniu do 75 ml wykrystalizowało 1,15 g 5-hydroksywaniliny, wydajność 68%, mp 128-129°. Rekrystalizacja z benzenu, z węglem drzewnym, dała chromatograficznie czysty produkt, mp 133-134 °; zgłoszone 132-134 ° przez Bradley et. al. Z wyjątkiem śladów 5-hydroksywaniliny, ługi macierzyste zawierały tylko wanilinę, jak wskazano w GLC.
Chromatografia papierowa
5-hydroksywanilinę, wanilinę i 5-jodowanilinę rozdzielono metodą chromatografii zstępującej przy użyciu papieru Whatman nr 1 i układu rozpuszczalników n-butanolu nasyconego 2% amoniakiem. Odczynnikiem rozdzielającym był nasycony roztwór 2,4-dinitrofenylohydrazyny w 1N HCl. Dla tych związków wartości Rf wynosiły odpowiednio 0,38, 0,50 i 0,48.
Aldehyd mirystycynowy
58 g KF (0,5 mol) wstrząśnięto razem z roztworem 16,8 g (0,1 mol) 5-hydroksywaniliny w 300 ml DMF i roztwór nieco ogrzano. Do schłodzonego roztworu dodano 19,1 g (0,11 mol) bromku metylenu (lub 9,35 g chlorku metylenu) i mieszaninę ogrzewano do 110-120°C przez 1,5 godziny. Następnie schłodzoną mieszaninę reakcyjną oddzielono przez ekstrakcję eterem, po czym ekstrakty eterowe przemyto wodą w celu usunięcia DMF i zimnym 10% Na2CO3. Suszenie i odparowanie, a następnie rekrystalizacja z heksanu dały mirystycynoaldehyd z wysoką wydajnością (mp 133-134°C).
2-Nitro-izomirycyna
Roztwór 9,8 g aldehydu mirystycynowego w 35 ml lodowatego kwasu octowego potraktowano 5,3 ml nitroetanu i 3,2 g bezwodnego octanu amonu i ogrzewano na łaźni parowej przez 1,5 godziny. Usunięto go, potraktowano H2O przy dobrym mieszaniu, aż do zmętnienia, zaszczepiono nitropropenem produktu i pozostawiono do powolnego osiągnięcia temperatury pokojowej. Jasnożółte ciała stałe, które się utworzyły, usunięto przez filtrację, przemyto niewielką ilością wodnego kwasu octowego i odessano możliwie bez rozpuszczalnika. Po rekrystalizacji z 60 ml wrzącego EtOH, po przefiltrowaniu i wysuszeniu na powietrzu, otrzymano 5,1 grama 2-nitro-izomirycyny w postaci jasnożółtych ciał stałych o mp 109-110 ° C.
MMDA
Zawiesinę 7,5 grama LAH w 500 ml bezwodnego Et2O mieszano magnetycznie i ogrzewano w atmosferze obojętnej do łagodnego refluksu. Kondensujący Et2O wypłukał łącznie 9,8 g 2-nitro-izomirycyny z gilzy Soxhleta w bocznikowej chłodnicy zwrotnej. W efekcie nitropropen został dodany do środowiska reakcyjnego w postaci ciepłego nasyconego roztworu Et2O. Gdy dodawanie było zakończone, roztwór był refluksowany przez dodatkowe 5 godzin, następnie roztwór został schłodzony, a nadmiar wodorku zniszczony przez dodanie 400 ml 0,75M H2SO4. Fazy rozdzielono i do fazy wodnej dodano wystarczającą ilość nasyconego wodnego Na2CO3, aby doprowadzić pH do około 6,0. Fazę podgrzano do temperatury 80°C i przefiltrowano przez gruboziarnisty lejek ze szkła spiekanego w celu usunięcia nierozpuszczalnych cząstek. Klarowny filtrat doprowadzono prawie do wrzenia i potraktowano roztworem 10,2 g 90% kwasu pikrynowego w 110 ml wrzącego EtOH. Kryształy pikrynianu utworzyły się natychmiast na krawędziach, a gdy kolba reakcyjna została schłodzona w wannie z lodem, cała reakcja ustaliła się w żółtą masę kryształów. Usunięto je przez filtrację, przemyto oszczędnie 80% EtOH i wysuszono na powietrzu, uzyskując 14,0 gramów soli pikrynianowej MMDA o mp 182-184°C. Sól tę potraktowano 30 ml 5% NaOH, a czerwony roztwór zdekantowano z niektórych nierozpuszczalników. Dodatkowe H2O i NaOH skutecznie rozpuściły wszystko, a powstałą zasadową fazę wodną ekstrahowano 3x50 ml CH2Cl2. Połączone ekstrakty pozbawiono rozpuszczalnika pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 200 ml Et2O nasyconego gazowym HCl. Nastąpiło silne wytrącenie białych kryształów, które usunięto przez filtrację, przemyto Et2O i wysuszono na powietrzu, uzyskując 6,37 grama MMDA HCl, o mp 190-191°C.
5-Bromowanilina: (inna alternatywa)
2-l. 3-szyjną kolbę wyposażoną w mieszadło mechaniczne, termometr i 500 ml lejek wkraplający napełniono 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) Br2. W międzyczasie w lejku wkraplającym przygotowano roztwór 100 g (0,658 mol) waniliny w 705 g (470 ml) 48% HBr. Podczas gdy kolba reakcyjna była zanurzona w łaźni lodowej, roztwór waniliny wkraplano do bromu mieszając przez 1 godzinę, utrzymując temperaturę około 5°C. Bromowanilina wytrąciła się w postaci jasnożółtych kryształów. Zawiesinę mieszano przez dodatkową godzinę w łaźni lodowej, rozcieńczono 940 ml wody i utrzymywano przez 1 godzinę w temp. 0-5°C z mieszaniem. Kryształy zebrano na lejku ze szkła spiekanego i dokładnie przemyto łącznie 1000 ml wody. Materiał wysuszono w temperaturze pokojowej do stałej masy. Wydajność: 150,9 g (99,4%), m.p. 163-164°C, czystość VPC 98%.
Syringaldehyd: (3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzaldehyd)
5-bromowanilina (5 mmol) jest refluksowana z EtOAc (3 mmol) i CuBr (1 mmol) w 5 M NaOMe/MeOH (10 ml) przez 14 godzin. Klasyczna obróbka (dodanie wody i zakwaszenie, a następnie ekstrakcja fenolu) prowadzi do czystego syringaldehydu (95%). Rozpoczynając od bardziej rozpuszczalnego acetalu dimetylowego 5-bromowaniliny, reakcję osiąga się w ciągu 2 godzin (wydajność 98%). Przygotowanie tego acetalu prawdopodobnie nie jest warte dodatkowej pracy.
Zastąpienie EtONa przez MeONa również wydaje się działać, dając 2-etoksy-3-OH-4-metoksybenzaldehyd, przydatny do etoksy-pochodnych meskaliny.
Powyższa synteza, choć przeprowadzona na małą skalę, jest łatwa do skalowania do rozmiarów przemysłowych (French Pat. 2,669,922, CA 118; P6734u). Jest to ogólna procedura zastępowania aryl-Br przez -OMe lub -OEt, dająca nam możliwość wytwarzania innych związków z już znanych substancji, np. bromowanie MDA daje 6-Br-MDA. Jest on przekształcany przez powyższą procedurę w MMDA-2, #133, aktywny w 25-50 mg, 8-12 godzin.
Aldehyd asaronowy (2,4,5-trimetoksy-benzaldehyd) może być wytwarzany w następujący sposób: Metylować rezorcynol. Produktem jest 1,3-di-MeO-benzen. Przeprowadzić syntezę aldehydu Vilsmeyera z POCl3/N-metyloformanilidem, aby otrzymać 2,4-di-MeO-benzaldehyd. Bromować i traktować jak opisano powyżej, aby otrzymać asaronaldehyd.
Syringaldehyd jest łatwo metylowany lub etylowany za pomocą znanych procedur z wysoką wydajnością, tworząc wysoce pożądany 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd lub 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldehyd (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 godz.).
3,4,5-trimetoksybenzaldehyd z 5-hydroksywaniliny
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 l wyposażonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną umieszczono: 50 g (0,298 mol) 5-hydroksywaniliny, 500 ml acetonu, 91,0 g (0,716 mol) siarczanu dimetylu, 100 g (0,806 mol) drobno zmielonego Na2CO3.H2O, 10 ml 10% KOH w metanolu. Oczywiście można użyć równomolowych ilości bezwodnego Na2CO3 lub K2CO3.
Niejednorodną mieszaninę mieszano pod silnym chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, po czym chłodnicę zwrotną zastąpiono chłodnicą zstępującą. Rozpuszczalnik destylowano w temperaturze kąpieli ok. 100° aż do ustania destylacji. Do stałej pozostałości dodano 400 ml wody i heterogeniczną mieszaninę mieszano energicznie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie przez godzinę w temperaturze 0-5° (chłodzenie lodem). Jasnobrązowe kryształy przefiltrowano przez odsysanie, przemyto 3*150 ml lodowatej wody i wysuszono na powietrzu do stałej masy. Wydajność 55.1g (94%), m.p. 72.5-74°. Po destylacji przy 0,5 mm/130° otrzymano 90% wydajność 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu, m.p. 73,5-75, czystość VPC 99,3%. (Ta destylacja jest prawdopodobnie niepotrzebna, ponieważ aldehyd jest już dość czysty).
3,5-dimetoksy-4-etoksybenzaldehyd z syringaldehydu
Dobrze wymieszaną zawiesinę 21,9 g aldehydu syringowego w 45 ml H2O ogrzewano do wrzenia zwrotnego w płaszczu grzejnym. Następnie dodano roztwór 15 g NaOH w 60 ml H2O. Ogrzewanie i mieszanie kontynuowano aż do ponownego rozpuszczenia wytworzonych substancji stałych. W ciągu 10 minut dodano 23 g siarczanu dietylu, a następnie kontynuowano wrzenie przez 1 h. Cztery dodatkowe porcje po 5 g siarczanu dietylu i 6 mL 20% NaOH dodawano naprzemiennie do wrzącego roztworu w ciągu 2 h. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną ekstrahowano Et2O, ekstrakty zebrano i wysuszono nad bezwodnym MgSO4, odbarwiono Norite i pozbawiono rozpuszczalnika. Surowy 3,5-dimetoksy-4-etoksy-benzaldehyd ważył 21,8 g i topił się w temperaturze 51-52°C.
Zobacz ten sam odnośnik w Pihkal (kliknij link na początku wątku), aby uzyskać szczegółowe informacje na temat stosowania jodku etylu zamiast siarczanu dietylu.
Wprowadzenie:
Synteza MMDA w Pihkal jest jedną z najdłuższych i najbardziej żmudnych w książce. Jeśli ktoś wybiera drogę przez mirystycynę, syzyfowa praca polegająca na wyizolowaniu niewielkiej ilości olejku eterycznego obecnego w gałce muszkatołowej, a następnie destylacja frakcyjna w celu oczyszczenia frakcji mirystycyny jest również dodawana do pracy biednego chemika. Dlatego proponuję nową drogę do tej "niezbędnej amfetaminy".
5-Bromowanilina
Do mieszanego, schłodzonego (0°C) roztworu 152,15 g (1,0 mol) waniliny w 1000 ml metanolu dodano w ciągu 20 minut 176,0 g (1,1 mol) bromu z taką szybkością, że temperatura była utrzymywana poniżej 20°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, schłodzono do 0°C i poddano działaniu 500 ml zimnej (5°C) wody przez 30 minut. Mieszanie kontynuowano przez 15 minut, a produkt zebrano przez filtrację. Przemyto go wodą (4x500 ml), a następnie 500 ml zimnego (0°C), 70% metanolu i wysuszono w próżni w temperaturze 50°C przez noc, uzyskując 218,5 g (95%) 5-bromowaniliny w postaci bladożółtych kryształów, mp 163-164°C.
5-bromowanilina (alternatywa)
Do waniliny (15,2 g, 0,1 mol) w lodowatym kwasie octowym (75 ml) dodaje się brom (17,6 g, 0,11 mol). Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą z lodem (200 ml), wytrąconą substancję stałą filtruje się, przemywa wodą i suszy, otrzymując 5-bromowanilinę, wydajność 22,0 g (95%), mp160-162°C. Czystość 97%.
5-Bromowanilina (alternatywa 2)
Kolbę RB o pojemności 250 ml napełniono 5 g waniliny (32,9 mmol) i rozpuszczono w 50 ml lodowatego HOAc. Mieszaninę mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego. Gdy cała wanilina została rozpuszczona, dodano 2 x 1 ml bromu (39,0 mmol) w odstępie 5 minut. Po godzinie dodano 150 mL zimnego (4°C) dH2O. Żółto-pomarańczowy osad przefiltrowano, a kolbę RB przepłukano kolejnymi 50 mL zimnego dH2O, którego użyto również do przemycia osadu. Osad następnie przemyto kolejnymi 25 ml zimnej dH2O i wysuszono, uzyskując 7,5 g 5-bromowaniliny (32,5 mmol) w postaci proszku. Całkowita wydajność: 98,7% Czystość: 96% (za pomocą GC).
3-metoksy-4,5-dihydroksybenzaldehyd (5-hydroksywanilina)
Wodorotlenek sodu, 61,2 g (1,53 mol), rozpuszczono w 750 ml wody w kolbie okrągłodennej o pojemności 2000 ml. Do jeszcze ciepłego roztworu dodano 50,0 g (0,217 mol) 5-bromowaniliny i 0,5 g proszku Cu. Wytrąciło się białe ciało stałe. Mieszaninę reakcyjną refluksowano energicznie pod N2 i mieszano magnetycznie. Kolor stopniowo zmieniał się z żółtego na zielony do ciemnozielonego, a po około 6 godzinach cały stały materiał został rozpuszczony. Po 27 godzinach refluksowania reakcja dobiegła końca, a roztwór zakwaszono 113 ml HCl do pH ~2, ekstrahowano*) eterem (lub innym odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym) i wytrącano jako addukt wodorosiarczynowy przez wytrząsanie fazy organicznej z nadmiarem nasyconego wodnego wodorosiarczynu sodu. Addukt przemyto oszczędnie zimną wodą i rozpuszczono w nadmiarze 10% roztworu węglanu sodu w celu ponownego uwolnienia aldehydu. Roztwór ekstrahowano DCM i odparowano, uzyskując tytułowy związek.
W oryginalnym patencie zastosowano ciągłą, 27-godzinną ekstrakcję gorącym toluenem. Jest to bardzo niepraktyczne. Zalecam następujący sposób: po ekstrakcji i usunięciu rozpuszczalnika ekstrakcyjnego, rozpuścić surowy produkt w 400 - 450 ml gorącego toluenu, umieścić ten roztwór w zlewce i schłodzić go przez co najmniej 2 godziny w łaźni lodowej. Przefiltrować wytrącony produkt, przemyć około 100 ml lodowatego toluenu i wysuszyć w temperaturze 70°C lub w eksykatorze do stałej masy. Mp. 132.5-134.0°C.
3-metoksy-4,5-dihydroksybenzaldehyd (5-hydroksywanilina) (alternatywnie)
5-bromowanilinę (200 g, 0,91 mol), wodorotlenek sodu (245 g, 6,1 mol) i sproszkowaną miedź (1 g, 0,016 mol) umieszczono w 3 l wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24-27 godzin. Wodorofosforan disodu (4,5 g, 0,032 mol) dodano na ostatnie pół godziny refluksu. Następnie reakcję schłodzono do temperatury poniżej 50°C, przefiltrowano w celu usunięcia osadu wodorofosforanu miedziowego i zakwaszono kwasem solnym (460 g). Mieszaninę reakcyjną umieszczono w ekstraktorze ciągłym i ekstrahowano octanem etylu (3 l). Ekstrakt octanu etylu mieszano z węglem aktywnym i przefiltrowano. Przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem EDTA, a następnie solą. Następnie roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i przefiltrowano. Roztwór octanu etylu zatężono do surowego ciała stałego. Surowy produkt rozpuszczono we wrzącym toluenie (2 l), potraktowano węglem aktywnym, przefiltrowano i schłodzono do krystalizacji. Produkt, 3-metoksy-4,5-dihydroksybenzaldehyd został wyizolowany z wydajnością około 60% (86 g) z mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-metoksy-4,5-dihydroksybenzaldehyd (5-hydroksywanilina) (alternatywa 2)
2,8 g 5-jodowaniliny, 1,6 g uwodnionego CuSO4 i 76 ml 4N NaOH refluksowano (105 °) przez 4,5 godziny przy ciągłym mieszaniu pod N2. Po schłodzeniu do 60-70 °, mieszaninę przefiltrowano pod odsysaniem, a pozostałość przemyto 3x10 ml gorącej wody. Alkaliczny roztwór schłodzono do 10° i zakwaszono do pH 3-4, dodając kroplami stężony HCl. Podczas tego dodawania mieszaninę mieszano w sposób ciągły i utrzymywano temperaturę poniżej 25°C. Otrzymaną mieszaninę, która zawierała niewielką ilość osadu, ekstrahowano w sposób ciągły eterem przez 16 godzin. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 eter usunięto (60-65°), pozostawiając 1,5 g ciemnoszarego produktu. Całość z wyjątkiem 0,10 g rozpuszczono w gorącym benzenie, z którego po zatężeniu do 75 ml wykrystalizowało 1,15 g 5-hydroksywaniliny, wydajność 68%, mp 128-129°. Rekrystalizacja z benzenu, z węglem drzewnym, dała chromatograficznie czysty produkt, mp 133-134 °; zgłoszone 132-134 ° przez Bradley et. al. Z wyjątkiem śladów 5-hydroksywaniliny, ługi macierzyste zawierały tylko wanilinę, jak wskazano w GLC.
Chromatografia papierowa
5-hydroksywanilinę, wanilinę i 5-jodowanilinę rozdzielono metodą chromatografii zstępującej przy użyciu papieru Whatman nr 1 i układu rozpuszczalników n-butanolu nasyconego 2% amoniakiem. Odczynnikiem rozdzielającym był nasycony roztwór 2,4-dinitrofenylohydrazyny w 1N HCl. Dla tych związków wartości Rf wynosiły odpowiednio 0,38, 0,50 i 0,48.
Aldehyd mirystycynowy
58 g KF (0,5 mol) wstrząśnięto razem z roztworem 16,8 g (0,1 mol) 5-hydroksywaniliny w 300 ml DMF i roztwór nieco ogrzano. Do schłodzonego roztworu dodano 19,1 g (0,11 mol) bromku metylenu (lub 9,35 g chlorku metylenu) i mieszaninę ogrzewano do 110-120°C przez 1,5 godziny. Następnie schłodzoną mieszaninę reakcyjną oddzielono przez ekstrakcję eterem, po czym ekstrakty eterowe przemyto wodą w celu usunięcia DMF i zimnym 10% Na2CO3. Suszenie i odparowanie, a następnie rekrystalizacja z heksanu dały mirystycynoaldehyd z wysoką wydajnością (mp 133-134°C).
2-Nitro-izomirycyna
Roztwór 9,8 g aldehydu mirystycynowego w 35 ml lodowatego kwasu octowego potraktowano 5,3 ml nitroetanu i 3,2 g bezwodnego octanu amonu i ogrzewano na łaźni parowej przez 1,5 godziny. Usunięto go, potraktowano H2O przy dobrym mieszaniu, aż do zmętnienia, zaszczepiono nitropropenem produktu i pozostawiono do powolnego osiągnięcia temperatury pokojowej. Jasnożółte ciała stałe, które się utworzyły, usunięto przez filtrację, przemyto niewielką ilością wodnego kwasu octowego i odessano możliwie bez rozpuszczalnika. Po rekrystalizacji z 60 ml wrzącego EtOH, po przefiltrowaniu i wysuszeniu na powietrzu, otrzymano 5,1 grama 2-nitro-izomirycyny w postaci jasnożółtych ciał stałych o mp 109-110 ° C.
MMDA
Zawiesinę 7,5 grama LAH w 500 ml bezwodnego Et2O mieszano magnetycznie i ogrzewano w atmosferze obojętnej do łagodnego refluksu. Kondensujący Et2O wypłukał łącznie 9,8 g 2-nitro-izomirycyny z gilzy Soxhleta w bocznikowej chłodnicy zwrotnej. W efekcie nitropropen został dodany do środowiska reakcyjnego w postaci ciepłego nasyconego roztworu Et2O. Gdy dodawanie było zakończone, roztwór był refluksowany przez dodatkowe 5 godzin, następnie roztwór został schłodzony, a nadmiar wodorku zniszczony przez dodanie 400 ml 0,75M H2SO4. Fazy rozdzielono i do fazy wodnej dodano wystarczającą ilość nasyconego wodnego Na2CO3, aby doprowadzić pH do około 6,0. Fazę podgrzano do temperatury 80°C i przefiltrowano przez gruboziarnisty lejek ze szkła spiekanego w celu usunięcia nierozpuszczalnych cząstek. Klarowny filtrat doprowadzono prawie do wrzenia i potraktowano roztworem 10,2 g 90% kwasu pikrynowego w 110 ml wrzącego EtOH. Kryształy pikrynianu utworzyły się natychmiast na krawędziach, a gdy kolba reakcyjna została schłodzona w wannie z lodem, cała reakcja ustaliła się w żółtą masę kryształów. Usunięto je przez filtrację, przemyto oszczędnie 80% EtOH i wysuszono na powietrzu, uzyskując 14,0 gramów soli pikrynianowej MMDA o mp 182-184°C. Sól tę potraktowano 30 ml 5% NaOH, a czerwony roztwór zdekantowano z niektórych nierozpuszczalników. Dodatkowe H2O i NaOH skutecznie rozpuściły wszystko, a powstałą zasadową fazę wodną ekstrahowano 3x50 ml CH2Cl2. Połączone ekstrakty pozbawiono rozpuszczalnika pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 200 ml Et2O nasyconego gazowym HCl. Nastąpiło silne wytrącenie białych kryształów, które usunięto przez filtrację, przemyto Et2O i wysuszono na powietrzu, uzyskując 6,37 grama MMDA HCl, o mp 190-191°C.
5-Bromowanilina: (inna alternatywa)
2-l. 3-szyjną kolbę wyposażoną w mieszadło mechaniczne, termometr i 500 ml lejek wkraplający napełniono 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) Br2. W międzyczasie w lejku wkraplającym przygotowano roztwór 100 g (0,658 mol) waniliny w 705 g (470 ml) 48% HBr. Podczas gdy kolba reakcyjna była zanurzona w łaźni lodowej, roztwór waniliny wkraplano do bromu mieszając przez 1 godzinę, utrzymując temperaturę około 5°C. Bromowanilina wytrąciła się w postaci jasnożółtych kryształów. Zawiesinę mieszano przez dodatkową godzinę w łaźni lodowej, rozcieńczono 940 ml wody i utrzymywano przez 1 godzinę w temp. 0-5°C z mieszaniem. Kryształy zebrano na lejku ze szkła spiekanego i dokładnie przemyto łącznie 1000 ml wody. Materiał wysuszono w temperaturze pokojowej do stałej masy. Wydajność: 150,9 g (99,4%), m.p. 163-164°C, czystość VPC 98%.
Syringaldehyd: (3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzaldehyd)
5-bromowanilina (5 mmol) jest refluksowana z EtOAc (3 mmol) i CuBr (1 mmol) w 5 M NaOMe/MeOH (10 ml) przez 14 godzin. Klasyczna obróbka (dodanie wody i zakwaszenie, a następnie ekstrakcja fenolu) prowadzi do czystego syringaldehydu (95%). Rozpoczynając od bardziej rozpuszczalnego acetalu dimetylowego 5-bromowaniliny, reakcję osiąga się w ciągu 2 godzin (wydajność 98%). Przygotowanie tego acetalu prawdopodobnie nie jest warte dodatkowej pracy.
Zastąpienie EtONa przez MeONa również wydaje się działać, dając 2-etoksy-3-OH-4-metoksybenzaldehyd, przydatny do etoksy-pochodnych meskaliny.
Powyższa synteza, choć przeprowadzona na małą skalę, jest łatwa do skalowania do rozmiarów przemysłowych (French Pat. 2,669,922, CA 118; P6734u). Jest to ogólna procedura zastępowania aryl-Br przez -OMe lub -OEt, dająca nam możliwość wytwarzania innych związków z już znanych substancji, np. bromowanie MDA daje 6-Br-MDA. Jest on przekształcany przez powyższą procedurę w MMDA-2, #133, aktywny w 25-50 mg, 8-12 godzin.
Aldehyd asaronowy (2,4,5-trimetoksy-benzaldehyd) może być wytwarzany w następujący sposób: Metylować rezorcynol. Produktem jest 1,3-di-MeO-benzen. Przeprowadzić syntezę aldehydu Vilsmeyera z POCl3/N-metyloformanilidem, aby otrzymać 2,4-di-MeO-benzaldehyd. Bromować i traktować jak opisano powyżej, aby otrzymać asaronaldehyd.
Syringaldehyd jest łatwo metylowany lub etylowany za pomocą znanych procedur z wysoką wydajnością, tworząc wysoce pożądany 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd lub 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldehyd (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 godz.).
3,4,5-trimetoksybenzaldehyd z 5-hydroksywaniliny
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 l wyposażonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną umieszczono: 50 g (0,298 mol) 5-hydroksywaniliny, 500 ml acetonu, 91,0 g (0,716 mol) siarczanu dimetylu, 100 g (0,806 mol) drobno zmielonego Na2CO3.H2O, 10 ml 10% KOH w metanolu. Oczywiście można użyć równomolowych ilości bezwodnego Na2CO3 lub K2CO3.
Niejednorodną mieszaninę mieszano pod silnym chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, po czym chłodnicę zwrotną zastąpiono chłodnicą zstępującą. Rozpuszczalnik destylowano w temperaturze kąpieli ok. 100° aż do ustania destylacji. Do stałej pozostałości dodano 400 ml wody i heterogeniczną mieszaninę mieszano energicznie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie przez godzinę w temperaturze 0-5° (chłodzenie lodem). Jasnobrązowe kryształy przefiltrowano przez odsysanie, przemyto 3*150 ml lodowatej wody i wysuszono na powietrzu do stałej masy. Wydajność 55.1g (94%), m.p. 72.5-74°. Po destylacji przy 0,5 mm/130° otrzymano 90% wydajność 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu, m.p. 73,5-75, czystość VPC 99,3%. (Ta destylacja jest prawdopodobnie niepotrzebna, ponieważ aldehyd jest już dość czysty).
3,5-dimetoksy-4-etoksybenzaldehyd z syringaldehydu
Dobrze wymieszaną zawiesinę 21,9 g aldehydu syringowego w 45 ml H2O ogrzewano do wrzenia zwrotnego w płaszczu grzejnym. Następnie dodano roztwór 15 g NaOH w 60 ml H2O. Ogrzewanie i mieszanie kontynuowano aż do ponownego rozpuszczenia wytworzonych substancji stałych. W ciągu 10 minut dodano 23 g siarczanu dietylu, a następnie kontynuowano wrzenie przez 1 h. Cztery dodatkowe porcje po 5 g siarczanu dietylu i 6 mL 20% NaOH dodawano naprzemiennie do wrzącego roztworu w ciągu 2 h. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną ekstrahowano Et2O, ekstrakty zebrano i wysuszono nad bezwodnym MgSO4, odbarwiono Norite i pozbawiono rozpuszczalnika. Surowy 3,5-dimetoksy-4-etoksy-benzaldehyd ważył 21,8 g i topił się w temperaturze 51-52°C.
Zobacz ten sam odnośnik w Pihkal (kliknij link na początku wątku), aby uzyskać szczegółowe informacje na temat stosowania jodku etylu zamiast siarczanu dietylu.
