Wprowadzenie
Stwierdzono, że konopie indyjskie i ich pochodne wpływają na wiele procesów żołądkowo-jelitowych poprzez wpływ na układ endokannabinoidowy (ECS) o działaniu przeciwzapalnym, antynocyceptywnym i przeciwwydzielniczym. Uważa się, że niektóre zaburzenia żołądkowo-jelitowe mogą być leczone kannabinoidami: łagodzenie przewlekłego bólu, nudności i wymiotów spowodowanych chemioterapią oraz poprawa przebiegu niealkoholowego stłuszczenia wątroby i nieswoistego zapalenia jelit. Badania wykazały również ważną rolę ECS w metabolizmie. Pomimo potencjalnych korzyści płynących ze stosowania marihuany, jej niepożądane skutki jak dotąd ograniczają jej medyczne zastosowanie.
Marihuana zawiera wiele aktywnych chemicznie związków, w tym kannabinoidy, terpenoidy, flawonoidy i alkaloidy. Najważniejsze z nich to Δ9-tetrahydrokannabinol (THC) i kannabidiol (CBD). Oprócz nich znanych jest ponad 100 innych aktywnych kannabinoidów, z których każdy może modulować ECS. Ten ostatni jest siecią receptorów kannabinoidowych, ich ligandów oraz regulacyjnych enzymów syntetyzujących i degradujących, które działają na żądanie. Ligandy obejmują anandamid i 2-arachidonoiloglicerol, lipidy wytwarzane przez metabolizm kwasu arachidonowego. Najważniejsze z nich to receptory kannabinoidowe 1 i 2 (CB1 i CB2), a także receptor przejściowego potencjału kanału kationowego (podrodzina V, członek 1), receptor alfa aktywowany proliferatorami peroksysomów oraz sieroce białko G związane z receptorami GPR55 i GPR119. Enzymy syntetyzujące endokannabinoidy obejmują diacyloglicerollipazę, która syntetyzuje anandamid, oraz fosfolipazę D specyficzną dla N-acylfosfatydyloetanoloaminy, która syntetyzuje 2-arachidonoiloglicerol. Enzymy takie jak hydrolaza amidów kwasów tłuszczowych i monoacyloglicerollipaza degradują endokannabinoidy. ECS może być aktywowany przez egzogenne konopie indyjskie, inne fitokannabinoidy i związki syntetyczne.
Stwierdzono, że konopie indyjskie i ich pochodne wpływają na wiele procesów żołądkowo-jelitowych poprzez wpływ na układ endokannabinoidowy (ECS) o działaniu przeciwzapalnym, antynocyceptywnym i przeciwwydzielniczym. Uważa się, że niektóre zaburzenia żołądkowo-jelitowe mogą być leczone kannabinoidami: łagodzenie przewlekłego bólu, nudności i wymiotów spowodowanych chemioterapią oraz poprawa przebiegu niealkoholowego stłuszczenia wątroby i nieswoistego zapalenia jelit. Badania wykazały również ważną rolę ECS w metabolizmie. Pomimo potencjalnych korzyści płynących ze stosowania marihuany, jej niepożądane skutki jak dotąd ograniczają jej medyczne zastosowanie.
Marihuana zawiera wiele aktywnych chemicznie związków, w tym kannabinoidy, terpenoidy, flawonoidy i alkaloidy. Najważniejsze z nich to Δ9-tetrahydrokannabinol (THC) i kannabidiol (CBD). Oprócz nich znanych jest ponad 100 innych aktywnych kannabinoidów, z których każdy może modulować ECS. Ten ostatni jest siecią receptorów kannabinoidowych, ich ligandów oraz regulacyjnych enzymów syntetyzujących i degradujących, które działają na żądanie. Ligandy obejmują anandamid i 2-arachidonoiloglicerol, lipidy wytwarzane przez metabolizm kwasu arachidonowego. Najważniejsze z nich to receptory kannabinoidowe 1 i 2 (CB1 i CB2), a także receptor przejściowego potencjału kanału kationowego (podrodzina V, członek 1), receptor alfa aktywowany proliferatorami peroksysomów oraz sieroce białko G związane z receptorami GPR55 i GPR119. Enzymy syntetyzujące endokannabinoidy obejmują diacyloglicerollipazę, która syntetyzuje anandamid, oraz fosfolipazę D specyficzną dla N-acylfosfatydyloetanoloaminy, która syntetyzuje 2-arachidonoiloglicerol. Enzymy takie jak hydrolaza amidów kwasów tłuszczowych i monoacyloglicerollipaza degradują endokannabinoidy. ECS może być aktywowany przez egzogenne konopie indyjskie, inne fitokannabinoidy i związki syntetyczne.
Konopie indyjskie wpływają na wiele procesów żołądkowo-jelitowych poprzez swój wpływ na ECS. Receptory kannabinoidowe i ich ligandy są rozmieszczone w całym przewodzie pokarmowym człowieka z regionalnymi różnicami w ich ekspresji. Tak więc receptory CB1 ulegają ekspresji w jelitowym układzie nerwowym na komórkach nabłonkowych, w splotach nerwowych krezkowych i podśluzówkowych, a także znajdują się w pobliżu motoneuronów, interneuronów i pierwotnych neuronów doprowadzających. Receptory CB2 często ulegają ekspresji na komórkach odpornościowych i w obwodowym układzie nerwowym. ECS utrzymuje homeostazę jelitową poprzez modulowanie tolerancji immunologicznej, motoryki przewodu pokarmowego, bólu trzewnego i stanu zapalnego. Aktywacja receptorów prowadzi do zwiększonego spożycia pokarmu i nasilenia procesów metabolicznych, które wpływają na bilans energetyczny, w tym lipolizę i metabolizm glukozy.
Wpływ marihuany na motorykę przewodu pokarmowego
W badaniach na zwierzętach agoniści CB1 zmniejszali motorykę, podczas gdy antagoniści CB1 mieli działanie prokinetyczne. Receptory CB1 znajdują się na neuronach presynaptycznych w splocie krezkowym i neuronach podśluzówkowych. Agoniści CB1 hamują pobudzające neurony cholinergiczne, co prowadzi do zmniejszenia aktywności skurczowej i późniejszego zahamowania perystaltyki. Ponadto CB1 modulują neuroprzekaźnictwo, w którym pośredniczą interneurony i odruchy perystaltyczne poprzez hamowanie wydzielania substancji P i uwalniania peptydów naczyniowo-jelitowych. Efekty te są zależne od dawki i niezależne od komórek kierujących rytmem (takich jak komórki śródmiąższowe Cajala). Rola CB2 w procesach fizjologicznych jest mniej zrozumiała, ale ich rola w stanach zapalnych jest dobrze poznana.
THC i funkcja przełyku
W kilku badaniach oceniano wpływ konopi indyjskich na motorykę przełyku i patogenezę choroby refluksowej przełyku. Dwa badania wykazały związane z kannabinoidami rozluźnienie dolnego zwieracza przełyku; krótkotrwałe stosowanie THC zmniejszyło ciśnienie zwieracza przełyku i rozluźniło go, podczas gdy antagonista CB1 rimonabant zwiększył ciśnienie NPS po posiłku. Z kolei ograniczone badanie retrospektywne wykazało większą częstość występowania nadciśnienia zwieracza przełyku u osób przewlekle zażywających konopie indyjskie i konieczne są dalsze badania w tym obszarze. Podawanie THC tymczasowo zmniejszyło częstotliwość przejściowego rozluźnienia zwieracza przełyku i epizodów refluksu kwaśnego.
Dane dotyczące roli kannabinoidów w patogenezie funkcjonalnego bólu w klatce piersiowej są nadal ograniczone. W prospektywnym badaniu stwierdzono, że stosowanie agonisty CB1 dronabinolu przez 4 tygodnie spowodowało wzrost progu bólu, zmniejszenie intensywności bólu i odynofagię w porównaniu z placebo bez znaczących skutków ubocznych. Tak więc konopie indyjskie mogą poprawiać czynność przełyku i zmniejszać objawy choroby refluksowej przełyku i bólu w klatce piersiowej niezwiązanego z sercem, chociaż potrzebne są dalsze badania w celu potwierdzenia tych efektów.
Opróżnianie żołądka i gastropareza
Opróżnianie żołądka jest spowolnione po zażyciu kannabinoidów, jak wykazano w badaniach na zwierzętach i ograniczonych badaniach z udziałem ludzi, głównie poprzez wpływ agonistów CB1 na obwodowe i ośrodkowe szlaki układu nerwowego. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo, THC i dronabinol spowalniały opróżnianie żołądka. Warto zauważyć, że odpowiedź na dronabinol zależała od płci: kobiety miały dłuższy czas opróżniania żołądka, a mężczyźni mieli większą objętość żołądka na czczo, prawdopodobnie z powodu różnic hormonalnych.
Badanie przeprowadzone wśród pacjentów z gastroparezą wykazało, że używanie konopi indyjskich wiązało się z poprawą objawów, która była mniej wyraźna w przypadku doustnego dronabinolu w porównaniu z inhalacją konopi indyjskich, prawdopodobnie z powodu potencjalnie niższej biodostępności. Sugeruje to, że dawka i droga podania konopi może przyczyniać się do gastroparezy poprzez wpływ na mechanizmy patogenetyczne inne niż opróżnianie żołądka. Koniecznesą dalsze badania w celu określenia korzyści z klinicznego stosowania konopi indyjskich w niektórych podgrupach pacjentów z gastroparezą (idiopatyczną, cukrzycową, pooperacyjną).
W badaniach na zwierzętach agoniści CB1 zmniejszali motorykę, podczas gdy antagoniści CB1 mieli działanie prokinetyczne. Receptory CB1 znajdują się na neuronach presynaptycznych w splocie krezkowym i neuronach podśluzówkowych. Agoniści CB1 hamują pobudzające neurony cholinergiczne, co prowadzi do zmniejszenia aktywności skurczowej i późniejszego zahamowania perystaltyki. Ponadto CB1 modulują neuroprzekaźnictwo, w którym pośredniczą interneurony i odruchy perystaltyczne poprzez hamowanie wydzielania substancji P i uwalniania peptydów naczyniowo-jelitowych. Efekty te są zależne od dawki i niezależne od komórek kierujących rytmem (takich jak komórki śródmiąższowe Cajala). Rola CB2 w procesach fizjologicznych jest mniej zrozumiała, ale ich rola w stanach zapalnych jest dobrze poznana.
THC i funkcja przełyku
W kilku badaniach oceniano wpływ konopi indyjskich na motorykę przełyku i patogenezę choroby refluksowej przełyku. Dwa badania wykazały związane z kannabinoidami rozluźnienie dolnego zwieracza przełyku; krótkotrwałe stosowanie THC zmniejszyło ciśnienie zwieracza przełyku i rozluźniło go, podczas gdy antagonista CB1 rimonabant zwiększył ciśnienie NPS po posiłku. Z kolei ograniczone badanie retrospektywne wykazało większą częstość występowania nadciśnienia zwieracza przełyku u osób przewlekle zażywających konopie indyjskie i konieczne są dalsze badania w tym obszarze. Podawanie THC tymczasowo zmniejszyło częstotliwość przejściowego rozluźnienia zwieracza przełyku i epizodów refluksu kwaśnego.
Dane dotyczące roli kannabinoidów w patogenezie funkcjonalnego bólu w klatce piersiowej są nadal ograniczone. W prospektywnym badaniu stwierdzono, że stosowanie agonisty CB1 dronabinolu przez 4 tygodnie spowodowało wzrost progu bólu, zmniejszenie intensywności bólu i odynofagię w porównaniu z placebo bez znaczących skutków ubocznych. Tak więc konopie indyjskie mogą poprawiać czynność przełyku i zmniejszać objawy choroby refluksowej przełyku i bólu w klatce piersiowej niezwiązanego z sercem, chociaż potrzebne są dalsze badania w celu potwierdzenia tych efektów.
Opróżnianie żołądka i gastropareza
Opróżnianie żołądka jest spowolnione po zażyciu kannabinoidów, jak wykazano w badaniach na zwierzętach i ograniczonych badaniach z udziałem ludzi, głównie poprzez wpływ agonistów CB1 na obwodowe i ośrodkowe szlaki układu nerwowego. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo, THC i dronabinol spowalniały opróżnianie żołądka. Warto zauważyć, że odpowiedź na dronabinol zależała od płci: kobiety miały dłuższy czas opróżniania żołądka, a mężczyźni mieli większą objętość żołądka na czczo, prawdopodobnie z powodu różnic hormonalnych.
Badanie przeprowadzone wśród pacjentów z gastroparezą wykazało, że używanie konopi indyjskich wiązało się z poprawą objawów, która była mniej wyraźna w przypadku doustnego dronabinolu w porównaniu z inhalacją konopi indyjskich, prawdopodobnie z powodu potencjalnie niższej biodostępności. Sugeruje to, że dawka i droga podania konopi może przyczyniać się do gastroparezy poprzez wpływ na mechanizmy patogenetyczne inne niż opróżnianie żołądka. Koniecznesą dalsze badania w celu określenia korzyści z klinicznego stosowania konopi indyjskich w niektórych podgrupach pacjentów z gastroparezą (idiopatyczną, cukrzycową, pooperacyjną).
Tranzytjelitowy
Stosowanie kannabinoidów opóźnia tranzyt okrężnicy. W badaniach na zwierzętach i ludziach stwierdzono, że zwiększony ton ECS tłumi kurczliwość cholinergiczną, co przyczynia się do opóźnionego tranzytu przez okrężnicę. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, dronabinol zmniejszał aktywność skurczową okrężnicy u pacjentów podczas posiłków i w okresie poposiłkowym. Ponadto, w retrospektywnej ocenie serii przypadków, 6 pacjentów z oporną na leczenie biegunką leczonych agonistą CB1 nabilonem wykazało zmniejszoną częstotliwość defekacji i zwiększoną masę defekacji. Jednocześnie tylko u 1 pacjenta wystąpiły znaczące działania niepożądane, które ustąpiły samoistnie po odstawieniu leku. Ponadto antagoniści CB1 zwiększają motorykę okrężnicy, co wykazano w metaanalizie: częstość występowania biegunki wzrosła w przypadku rimonabantu lub taranabantu.
Rozregulowanie enzymów syntetyzujących i rozkładających endokannabinoidy (hydrolaza amidu kwasu tłuszczowego (FAAH), monoacyloglicerollipaza i diacyloglicerollipaza) może przyczyniać się do upośledzenia motoryki okrężnicy. Hamowanie tych enzymów zwiększa potencjał endokannabinoidowy, zmniejszając tym samym tranzyt przez okrężnicę. W serii przypadków oceniano aktywność hydrolazy amidowej kwasów tłuszczowych u pacjentów z zaparciami na tle opóźnionego tranzytu jelitowego. W porównaniu z próbkami kontrolnymi, w surowicy pacjentów z opóźnionym pasażem jelitowym stwierdzono wyższe poziomy anandamidu, 2-arachidonoiloglicerolu i palmitoiloetanoloamidu (odwrotnie związanego z FAAH), potwierdzając - niski poziom FAAH przyczynia się do opóźnionego tranzytu jelitowego. Ponadto pacjenci z opóźnionym pasażem jelitowym mają zwiększoną ekspresję CB1 we włóknach nerwu krezkowego, co wskazuje na zwiększoną wrażliwość na działanie endokannabinoidów.
Pomimo tych ustaleń, ogólnokrajowy przegląd dostępnej bazy danych wykazał, że używanie konopi indyjskich wiązało się ze zmniejszonymi zaparciami. Rozbieżność ta może wynikać z różnic w ocenie sposobu dostarczania konopi indyjskich (wdychanych lub połykanych) lub dawki. Ponadto CBD może hamować CB1, w wyniku czego różne preparaty o zmienionych proporcjach CBD / THC mogą osłabiać aktywność, w której pośredniczy CB1. Ogólnie rzecz biorąc, dane sugerują, że ECS wpływa na motorykę okrężnicy i może być skutecznym celem w leczeniu zaburzeń motoryki okrężnicy.
Konopie indyjskie i zespół jelita drażliwego
Patogeneza zespołu jelita drażliwego (IBS) obejmuje zaburzenie osi mózg-jelita, zmiany motoryki przewodu pokarmowego, nadwrażliwość trzewną, zapalenie o niskiej intensywności, dysregulację immunologiczną i dysbiozę jelit. Biorąc pod uwagę interakcje ECS z wieloma z tych procesów, możemy stwierdzić, że zmiany w tonie ECS mogą wpływać na patogenezę IBS. Przykładowo, badania na myszach pomogły wykryć bezpośrednią lub pośrednią aktywację receptorów CB1 i prawdopodobnie CB2, które mogą hamować wrażliwość trzewną i ból. W związku z tym ekspresja CB1 jest zmniejszona w warunkach stresu, a hiperalgezja trzewna jest odnotowywana po zastosowaniu antagonisty CB1 (WIN 55,212-2). Aktywacja CB1 wpływa również na inne szlaki bólowe poza ECS. Niska ekspresja CB1 w grzbietowym zwoju korzeniowym prowadzi do zwiększonej ekspresji receptora przejściowego potencjału kanału kationowego (podrodzina V, członek 1). Dane te wskazują, że istnieje związek między ECS a układem waniloidowym odpowiedzialnym za odczuwanie i ból, co z kolei wskazuje na rolę CB1 w percepcji bólu.
Stosowanie kannabinoidów opóźnia tranzyt okrężnicy. W badaniach na zwierzętach i ludziach stwierdzono, że zwiększony ton ECS tłumi kurczliwość cholinergiczną, co przyczynia się do opóźnionego tranzytu przez okrężnicę. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, dronabinol zmniejszał aktywność skurczową okrężnicy u pacjentów podczas posiłków i w okresie poposiłkowym. Ponadto, w retrospektywnej ocenie serii przypadków, 6 pacjentów z oporną na leczenie biegunką leczonych agonistą CB1 nabilonem wykazało zmniejszoną częstotliwość defekacji i zwiększoną masę defekacji. Jednocześnie tylko u 1 pacjenta wystąpiły znaczące działania niepożądane, które ustąpiły samoistnie po odstawieniu leku. Ponadto antagoniści CB1 zwiększają motorykę okrężnicy, co wykazano w metaanalizie: częstość występowania biegunki wzrosła w przypadku rimonabantu lub taranabantu.
Rozregulowanie enzymów syntetyzujących i rozkładających endokannabinoidy (hydrolaza amidu kwasu tłuszczowego (FAAH), monoacyloglicerollipaza i diacyloglicerollipaza) może przyczyniać się do upośledzenia motoryki okrężnicy. Hamowanie tych enzymów zwiększa potencjał endokannabinoidowy, zmniejszając tym samym tranzyt przez okrężnicę. W serii przypadków oceniano aktywność hydrolazy amidowej kwasów tłuszczowych u pacjentów z zaparciami na tle opóźnionego tranzytu jelitowego. W porównaniu z próbkami kontrolnymi, w surowicy pacjentów z opóźnionym pasażem jelitowym stwierdzono wyższe poziomy anandamidu, 2-arachidonoiloglicerolu i palmitoiloetanoloamidu (odwrotnie związanego z FAAH), potwierdzając - niski poziom FAAH przyczynia się do opóźnionego tranzytu jelitowego. Ponadto pacjenci z opóźnionym pasażem jelitowym mają zwiększoną ekspresję CB1 we włóknach nerwu krezkowego, co wskazuje na zwiększoną wrażliwość na działanie endokannabinoidów.
Pomimo tych ustaleń, ogólnokrajowy przegląd dostępnej bazy danych wykazał, że używanie konopi indyjskich wiązało się ze zmniejszonymi zaparciami. Rozbieżność ta może wynikać z różnic w ocenie sposobu dostarczania konopi indyjskich (wdychanych lub połykanych) lub dawki. Ponadto CBD może hamować CB1, w wyniku czego różne preparaty o zmienionych proporcjach CBD / THC mogą osłabiać aktywność, w której pośredniczy CB1. Ogólnie rzecz biorąc, dane sugerują, że ECS wpływa na motorykę okrężnicy i może być skutecznym celem w leczeniu zaburzeń motoryki okrężnicy.
Konopie indyjskie i zespół jelita drażliwego
Patogeneza zespołu jelita drażliwego (IBS) obejmuje zaburzenie osi mózg-jelita, zmiany motoryki przewodu pokarmowego, nadwrażliwość trzewną, zapalenie o niskiej intensywności, dysregulację immunologiczną i dysbiozę jelit. Biorąc pod uwagę interakcje ECS z wieloma z tych procesów, możemy stwierdzić, że zmiany w tonie ECS mogą wpływać na patogenezę IBS. Przykładowo, badania na myszach pomogły wykryć bezpośrednią lub pośrednią aktywację receptorów CB1 i prawdopodobnie CB2, które mogą hamować wrażliwość trzewną i ból. W związku z tym ekspresja CB1 jest zmniejszona w warunkach stresu, a hiperalgezja trzewna jest odnotowywana po zastosowaniu antagonisty CB1 (WIN 55,212-2). Aktywacja CB1 wpływa również na inne szlaki bólowe poza ECS. Niska ekspresja CB1 w grzbietowym zwoju korzeniowym prowadzi do zwiększonej ekspresji receptora przejściowego potencjału kanału kationowego (podrodzina V, członek 1). Dane te wskazują, że istnieje związek między ECS a układem waniloidowym odpowiedzialnym za odczuwanie i ból, co z kolei wskazuje na rolę CB1 w percepcji bólu.
Sugeruje się, że ECS jest uwrażliwiony w stanie zapalnym lub hiperalgezji poprzez modulację ekspresji CB2. Jest to bardzo ważne, ponieważ pacjenci z IBS zwykle mają współistniejące zapalenie jelit o niskim stopniu nasilenia. Badania na szczurach z zapaleniem jelita grubego potwierdzają tę obserwację. Na przykład podanie agonisty CB2 (PF-03550096) zwiększyło próg bólu w odpowiedzi na wzdęcie jelit, co było zależne od dawki i drogi podania. Aktywacja CB2 może również hamować inne mediatory zapalne, w tym bradykininę, która jest odpowiedzialna za ból wywołany stanem zapalnym. Oprócz bezpośredniego wpływu na receptory kannabinoidowe, modyfikacja enzymów degradujących może również wpływać na objawy IBS. U myszy ze stanem zapalnym trzewi (wywołanym kwasem octowym) i bólem wywołanym rozdęciem, inhibitory FAAH i monoacyloglicerollipaza miały działanie przeciwbólowe, zmniejszając ból wywołany stanem zapalnym i zwiększając próg odczuwania bólu z powodu rozdęcia jelit. Tak więc ECS kontroluje odczuwanie bólu w warunkach fizjologicznych i w stanach zapalnych.
Przeprowadzono tylko kilka badań dotyczących roli ECS u pacjentów z IBS. Na przykład pacjenci z IBS z 2 wariantami genu CNR1 i pacjenci bez IBS badali tranzyt jelita cienkiego i grubego za pomocą scyntygrafii w odpowiedzi na izobaryczne rozszerzenie okrężnicy. Naukowcy odkryli istotny związek między polimorfizmem genu CNR1 (allel rs806378) a przyspieszonym pasażem okrężnicy u pacjentów z IBS z biegunką (IBS-d). Stwierdzono również związek między tym wariantem genu a wzdęciami, ale nie bólem, potwierdzając rolę receptorów kannabinoidowych w regulacji ruchliwości i wrażliwości. Modulacja ECS przez dronabinol została również oceniona u 75 pacjentów z różnymi podtypami IBS i polimorfizmami genu ECS. Niezależnie od podtypu IBS, dronabinol zmniejszał wskaźnik motoryki proksymalnej okrężnicy na czczo w porównaniu z placebo, chociaż największy efekt obserwowano u pacjentów z IBS-D. W innym randomizowanym badaniu oceniano polimorfizmy pojedynczego nukleotydu genów CNR1 rs806378 i FAAH rs324420 u pacjentów z IBS-D. Jednak w tym badaniu dronabinol nie wykazał statystycznie istotnego wpływu na tranzyt. U osób bez IBS dronabinol hamował motorykę okrężnicy po posiłku, co wcześniej zaobserwowano u pacjentów z IBS, ale osoby te miały podwyższony próg bólu w przypadku wzdęcia jelit. Odkrycia te sugerują, że odpowiedź na kannabinoidy wydaje się być różna u pacjentów z IBS i osób zdrowych.
CB2 może również modulować stan zapalny i ból u pacjentów z IBS. Suplementacji diety polidatyną i palmitoiloetanoloamidem (strukturalnie związanym z anandamidem) przez 12 tygodni u pacjentów z IBS towarzyszyło zmniejszenie nasilenia bólu brzucha w porównaniu z placebo. Pacjenci ci mieli również większą liczbę komórek tucznych w błonie śluzowej jelita i wyższy poziom ekspresji CB2.
Niedawne badanie przeprowadzone przez Dothel i wsp. wykazało zwiększone poziomy receptora opioidowego μ, informacyjnego RNA i białka CB2 oraz β-endorfiny w biopsjach błony śluzowej okrężnicy u pacjentów z IBS w porównaniu z osobami bezobjawowymi, z wyższymi poziomami informacyjnego RNA CB2 w biopsjach błony śluzowej od kobiet niż od mężczyzn. Z kolei w bezobjawowej grupie kontrolnej mężczyźni mieli wyższą ekspresję tego genu niż kobiety. Wyniki te sugerują, że kannabinoidy poprzez CB2 mogą wpływać na ból trzewny o podłożu immunologicznym. Chociaż kannabinoidy mogą być niezbędne w leczeniu zaburzeń dysmotorycznych, nie są one jeszcze stosowane w praktyce, ponieważ potrzebne są dalsze badania.
Wpływ konopi indyjskich na mikrobiom jelitowy
Uważa się, że konopie indyjskie mają zdolność modyfikowania mikrobiomu jelitowego (IM) i jako takie są stosowane w leczeniu różnych schorzeń związanych z dysbiozą jelit. Na przykład, w ogólnokrajowej analizie bazy danych pacjentów hospitalizowanych, używanie konopi indyjskich (w tym używanie zależne i niezależne) wiązało się ze znacznym zmniejszeniem ryzyka (o 28%) zakażenia Clostridioides difficile u hospitalizowanych pacjentów w porównaniu z tymi, którzy go nie używali. Istnieje jednak niewiele danych na temat ogólnego wpływu konopi indyjskich na IM, zwłaszcza że przedkliniczne badania agonistów i antagonistów receptorów kannabinoidowych przyniosły niespójne wyniki. Ponadto, ze względu na ograniczony nadzór medyczny i brak standaryzacji, pojawiły się doniesienia o zanieczyszczeniu marihuany leczniczej patogenami bakteryjnymi i grzybiczymi, co prowadzi do uzasadnionych obaw o jej negatywny wpływ na skład IM.
Przeprowadzono tylko kilka badań dotyczących roli ECS u pacjentów z IBS. Na przykład pacjenci z IBS z 2 wariantami genu CNR1 i pacjenci bez IBS badali tranzyt jelita cienkiego i grubego za pomocą scyntygrafii w odpowiedzi na izobaryczne rozszerzenie okrężnicy. Naukowcy odkryli istotny związek między polimorfizmem genu CNR1 (allel rs806378) a przyspieszonym pasażem okrężnicy u pacjentów z IBS z biegunką (IBS-d). Stwierdzono również związek między tym wariantem genu a wzdęciami, ale nie bólem, potwierdzając rolę receptorów kannabinoidowych w regulacji ruchliwości i wrażliwości. Modulacja ECS przez dronabinol została również oceniona u 75 pacjentów z różnymi podtypami IBS i polimorfizmami genu ECS. Niezależnie od podtypu IBS, dronabinol zmniejszał wskaźnik motoryki proksymalnej okrężnicy na czczo w porównaniu z placebo, chociaż największy efekt obserwowano u pacjentów z IBS-D. W innym randomizowanym badaniu oceniano polimorfizmy pojedynczego nukleotydu genów CNR1 rs806378 i FAAH rs324420 u pacjentów z IBS-D. Jednak w tym badaniu dronabinol nie wykazał statystycznie istotnego wpływu na tranzyt. U osób bez IBS dronabinol hamował motorykę okrężnicy po posiłku, co wcześniej zaobserwowano u pacjentów z IBS, ale osoby te miały podwyższony próg bólu w przypadku wzdęcia jelit. Odkrycia te sugerują, że odpowiedź na kannabinoidy wydaje się być różna u pacjentów z IBS i osób zdrowych.
CB2 może również modulować stan zapalny i ból u pacjentów z IBS. Suplementacji diety polidatyną i palmitoiloetanoloamidem (strukturalnie związanym z anandamidem) przez 12 tygodni u pacjentów z IBS towarzyszyło zmniejszenie nasilenia bólu brzucha w porównaniu z placebo. Pacjenci ci mieli również większą liczbę komórek tucznych w błonie śluzowej jelita i wyższy poziom ekspresji CB2.
Niedawne badanie przeprowadzone przez Dothel i wsp. wykazało zwiększone poziomy receptora opioidowego μ, informacyjnego RNA i białka CB2 oraz β-endorfiny w biopsjach błony śluzowej okrężnicy u pacjentów z IBS w porównaniu z osobami bezobjawowymi, z wyższymi poziomami informacyjnego RNA CB2 w biopsjach błony śluzowej od kobiet niż od mężczyzn. Z kolei w bezobjawowej grupie kontrolnej mężczyźni mieli wyższą ekspresję tego genu niż kobiety. Wyniki te sugerują, że kannabinoidy poprzez CB2 mogą wpływać na ból trzewny o podłożu immunologicznym. Chociaż kannabinoidy mogą być niezbędne w leczeniu zaburzeń dysmotorycznych, nie są one jeszcze stosowane w praktyce, ponieważ potrzebne są dalsze badania.
Wpływ konopi indyjskich na mikrobiom jelitowy
Uważa się, że konopie indyjskie mają zdolność modyfikowania mikrobiomu jelitowego (IM) i jako takie są stosowane w leczeniu różnych schorzeń związanych z dysbiozą jelit. Na przykład, w ogólnokrajowej analizie bazy danych pacjentów hospitalizowanych, używanie konopi indyjskich (w tym używanie zależne i niezależne) wiązało się ze znacznym zmniejszeniem ryzyka (o 28%) zakażenia Clostridioides difficile u hospitalizowanych pacjentów w porównaniu z tymi, którzy go nie używali. Istnieje jednak niewiele danych na temat ogólnego wpływu konopi indyjskich na IM, zwłaszcza że przedkliniczne badania agonistów i antagonistów receptorów kannabinoidowych przyniosły niespójne wyniki. Ponadto, ze względu na ograniczony nadzór medyczny i brak standaryzacji, pojawiły się doniesienia o zanieczyszczeniu marihuany leczniczej patogenami bakteryjnymi i grzybiczymi, co prowadzi do uzasadnionych obaw o jej negatywny wpływ na skład IM.
Niemniej jednak, pomimo istniejących barier i ograniczeń, przeprowadzono kilka badań nad IM i jego związkiem z przyjmowaniem konopi indyjskich. Stwierdzono, że ECS może odgrywać ważną rolę w modulowaniu odczuwania bólu trzewnego u pacjentów z dysbiozą jelitową, która jest ważnym czynnikiem patogenetycznym zaburzeń czynnościowych przewodu pokarmowego. Podawanie szczepów Lactobacillus acidophilus skutkowało zwiększoną ekspresją receptorów CB2 i μ-opioidowych w komórkach nabłonka jelitowego u szczurów z indukowaną nadwrażliwością jelitową. Zatem IM może zwiększać lub modyfikować percepcję bólu trzewnego poprzez ECS i być zaangażowany w strategie leczenia funkcjonalnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych.
Badania na myszach wykazały, że IM wpływa na metabolizm poprzez wpływ na napięcie ECS jelit. Dysbioza rozwijająca się w odpowiedzi na dietę wysokotłuszczową może zwiększać napięcie ECS, modulować przepuszczalność jelit i prowadzić do późniejszego wzrostu poziomu lipopolisacharydów w osoczu, co przyczynia się do zaburzeń metabolicznych i stanu zapalnego. Proponowana pętla regulacyjna endokannabinoid-LPS jest prawdopodobnie zależna od czynników genetycznych i środowiskowych, takich jak dieta. Tak więc ECS może być czynnikiem łączącym dysbiozę jelitową z otyłością. Teorię tę potwierdza zwiększony stosunek Firmicutes do Bacteroidetes obserwowany u myszy leczonych THC z otyłością wywołaną dietą. Odkrycia te sugerują, że THC może wpływać na IM i otyłość, ale potrzebne są dalsze badania w tym kierunku.
Badania na myszach wykazały, że IM wpływa na metabolizm poprzez wpływ na napięcie ECS jelit. Dysbioza rozwijająca się w odpowiedzi na dietę wysokotłuszczową może zwiększać napięcie ECS, modulować przepuszczalność jelit i prowadzić do późniejszego wzrostu poziomu lipopolisacharydów w osoczu, co przyczynia się do zaburzeń metabolicznych i stanu zapalnego. Proponowana pętla regulacyjna endokannabinoid-LPS jest prawdopodobnie zależna od czynników genetycznych i środowiskowych, takich jak dieta. Tak więc ECS może być czynnikiem łączącym dysbiozę jelitową z otyłością. Teorię tę potwierdza zwiększony stosunek Firmicutes do Bacteroidetes obserwowany u myszy leczonych THC z otyłością wywołaną dietą. Odkrycia te sugerują, że THC może wpływać na IM i otyłość, ale potrzebne są dalsze badania w tym kierunku.