Wprowadzenie
W tym temacie chciałbym przedstawić syntezę 4-fluoroamfetaminy (4-FA). Cechą tej syntezy jest to, że prawie nie wymaga ona zabronionych przez INCB (International Narcotics Control Board) prekursorów. Nitroetan można zsyntetyzować samodzielnie (patrz linki). Tutaj jest całkowita synteza z 4-chlorobenzaldehydu, ale można uprościć sobie drogę kupując 4-fluorobenzaldehyd.
4-Fluoroamfetamina jest subiektywnie bardzo podobna do amfetaminy, ale ma pewien wpływ na uwalnianie serotoniny, prawdopodobnie sprawiając, że efekty mają działanie podobne do MDMA. Dane dotyczące interakcji z receptorami sugerują, że racemiczna p-fluoroamfetamina jest w 2/3 tak silna jak d-amfetamina, co prawdopodobnie sugeruje, że racemiczne wersje obu narkotyków są prawie równoważne. P-fluoroamfetamina wydaje się być interesującym analogiem amfetaminy do stosowania jako środek pobudzający, a prawdopodobnie jest nim także jeszcze nieprzetestowana 4-fluoro-metamfetamina. Synteza 2-fluoroamfetaminy przebiega podobnie. Ma ona bardziej wyraźny efekt stymulujący niż 4-FA, w której dominują efekty MDMA. 2-Fluoroamfetamina jest dobrą alternatywą dla amfetaminy, tylko w nieco większej dawce. Substancje te nie znajdują się na listach substancji zabronionych konwencji INCB, ale są analogami lub pochodnymi na mocy wielu lokalnych przepisów.
4-Fluoroamfetamina jest subiektywnie bardzo podobna do amfetaminy, ale ma pewien wpływ na uwalnianie serotoniny, prawdopodobnie sprawiając, że efekty mają działanie podobne do MDMA. Dane dotyczące interakcji z receptorami sugerują, że racemiczna p-fluoroamfetamina jest w 2/3 tak silna jak d-amfetamina, co prawdopodobnie sugeruje, że racemiczne wersje obu narkotyków są prawie równoważne. P-fluoroamfetamina wydaje się być interesującym analogiem amfetaminy do stosowania jako środek pobudzający, a prawdopodobnie jest nim także jeszcze nieprzetestowana 4-fluoro-metamfetamina. Synteza 2-fluoroamfetaminy przebiega podobnie. Ma ona bardziej wyraźny efekt stymulujący niż 4-FA, w której dominują efekty MDMA. 2-Fluoroamfetamina jest dobrą alternatywą dla amfetaminy, tylko w nieco większej dawce. Substancje te nie znajdują się na listach substancji zabronionych konwencji INCB, ale są analogami lub pochodnymi na mocy wielu lokalnych przepisów.
Ogólne
Reakcja jest dość prosta dla takiego związku, ale istnieje kilka różnic. Pierwszym etapem jest kondensacja Henry'ego 4-fluorobenzaldehydu z nitroetanem, która przebiega z umiarkowaną wydajnością z n-butyloaminą jako katalizatorem pod chłodnicą zwrotną. Użycie dioctanu etylenodiaminowego jako katalizatora w temperaturze pokojowej skutkuje niewielką wydajnością. Wydajność jest lepsza, jeśli mieszanina reakcyjna zostanie schłodzona w zamrażarce przed filtrowaniem. Innym wariantem byłoby przeprowadzenie reakcji w 100 ml chłodnicy zwrotnej toluenu zamiast izopropanolu i użycie pułapki Dean-Stark do oddzielenia powstałej w reakcji wody, która napędzałaby reakcję. Nie wiadomo jednak, jak dobrze zadziałałaby ta technika, wydajność nie poprawiła się dzięki zastosowaniu etyloaminy jako katalizatora i suszeniu mieszaniny reakcyjnej na sitach molekularnych.
W drugim etapie reakcji pośredni nitropropen jest redukowany wodorkiem litowo-glinowym, ale w tym przypadku zastosowano niekonwencjonalną procedurę. Zamiast dodawać nitroalken do roztworu LAH, roztwór LAH dodaje się kroplami do roztworu nitroalkenu. Ma to na celu zminimalizowanie reakcji ubocznych. Nadmiar LAH może dehalogenować atom fluoru z substratu, tworząc zwykłą amfetaminę, czego nie chcemy. Stosując tę sekwencję addycji, zapewnia się, że nitroalken jest zawsze w nadmiarze, a nie LAH.
Innym sposobem redukcji nitroalkenu do amfetaminy jest przeprowadzenie reakcji w dwóch etapach, najpierw redukując podwójne wiązanie za pomocą borohydryku sodu, a następnie redukując pozostałą grupę nitrową do aminy za pomocą kwasu cynkowego / mrówkowego.
Muszę również wspomnieć, że 2- lub 4-FP2NP można zredukować metodą Al/Hg całkiem dobrze, jak w syntezie amfetaminy.
Ocena trudności: 5/10
W drugim etapie reakcji pośredni nitropropen jest redukowany wodorkiem litowo-glinowym, ale w tym przypadku zastosowano niekonwencjonalną procedurę. Zamiast dodawać nitroalken do roztworu LAH, roztwór LAH dodaje się kroplami do roztworu nitroalkenu. Ma to na celu zminimalizowanie reakcji ubocznych. Nadmiar LAH może dehalogenować atom fluoru z substratu, tworząc zwykłą amfetaminę, czego nie chcemy. Stosując tę sekwencję addycji, zapewnia się, że nitroalken jest zawsze w nadmiarze, a nie LAH.
Innym sposobem redukcji nitroalkenu do amfetaminy jest przeprowadzenie reakcji w dwóch etapach, najpierw redukując podwójne wiązanie za pomocą borohydryku sodu, a następnie redukując pozostałą grupę nitrową do aminy za pomocą kwasu cynkowego / mrówkowego.
Muszę również wspomnieć, że 2- lub 4-FP2NP można zredukować metodą Al/Hg całkiem dobrze, jak w syntezie amfetaminy.
Ocena trudności: 5/10
Sprzęt i szkło.
- 500 mL Kolba z czterema szyjkami wyposażona w termometr, mieszadło kotwicowe i chłodnicę zwrotną z licznikiem pęcherzyków;
- Kolba okrągłodenna (RBF) o pojemności 2 l;
- Mieszadło magnetyczne z płytą grzejną;
- Stojak retortowy i zacisk do mocowania aparatury;
- Waga laboratoryjna (odpowiednia 0,01-500 g);
- Kolba Buchnera (2 L) i lejek (lub mały filtr Schotta);
- Wyparka obrotowa;
- Źródło próżni;
- 2000 ml x1; 250 ml x3; 500 ml x3; 100 zlewek x2;
- Pręt szklany;
- Aparat do suchego gazu HCl;
- Chłodnica zwrotna;
- Termometr laboratoryjny (od 50°C do 250°C) z adapterem do kolby;
- Kolba Erlenmeyera o pojemności 1 l;
- Aparatura destylacyjna;
- Lejek rozdzielający 1 L;
- Chipy do gotowania;
- Cylindry miarowe 100 i 500 ml;
Odczynniki.
- 140 g, 1 mol 4-chlorobenzaldehydu;
- 58 g, 1 mol fluorku potasu (KF);
- 5 g nitrobenzenu;
- 7,98 g bromku tetrakis(dietyloamino)fosfoniowego;
- ~50 ml chlorobenzenu;
- 30 g, 0,4 mol nitroetanu;
- 20 mL izopropanolu (IPA);
- 1 mL N-butyloaminy;
- ~100 mL metanolu;
- 600 mL tetrahydrofuranu (THF);
- 7,6 g, 0,2 mol Wodorek litowo-glinowy (LAH; LiAlH4);
- ~150 mL wody destylowanej (H2O);
- 7,5 ml wodorotlenku sodu 15% aq (NaOH);
- 250 ml eteru naftowego lub DCM;
- 50 mL 0,1M kwasu solnego (HCl);
- 25% roztwór amoniaku (NH4OH);
- ~100 g bezwodnego siarczanu magnezu (MgSO4);
- Suchy gaz HCl;
2-(4-fluorofenylo)-1-metyloetyloamina:
Temperatura wrzenia 215 °C przy 760 mm/Hg;
Masa cząsteczkowa: 151,2 g/mol (zasada);
Gęstość: 1,042 g/cm3;
Numer CAS: 459-02-9 (zasada)
Procedura
4-fluorobenzaldehyd Z 4-chlorobenzaldehydu (2)
140 g (1 mol) 4-chlorobenzaldehydu (1), 58 g (1 mol) fluorku potasu, 5 g nitrobenzenu i 7,98 g bromku tetrakis(dietyloamino)fosfoniowego (katalizator przeniesienia fazowego) [TDPB] umieszcza się w kolbie czterootworowej o pojemności 500 ml wyposażonej w termometr, mieszadło kotwicowe i chłodnicę zwrotną z licznikiem pęcherzyków. Mieszanina jest następnie podgrzewana podczas mieszania do 190 °C i poddawana reakcji przez 20 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ostygnięcia, rozpuszcza w chlorobenzenie, nierozpuszczalne składniki odfiltrowuje się, a produkt (4-fluorobenzaldehyd) (2) oczyszcza się przez destylację frakcyjną pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 77 %, przy selektywności 93 %.
4`-Fluorofenylo-2-nitropropen (3)
4-Fluorobenzaldehyd (2) (24,8 g, 0,2 mol), nitroetan (30 g, 0,4 mol), 20 mL izopropanolu i 1 mL n-butyloaminy ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 5 h w tej samej kolbie. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc do ostygnięcia do temperatury pokojowej, podczas gdy nastąpiła krystalizacja. Surowy żółty produkt przefiltrowano i rekrystalizowano z minimalnej ilości gorącego metanolu, uzyskując 20 g (55%, 0,11 mol) bladożółtych kryształów (3) (m.p. 64-66 °C).
4`-Fluoro-amfetamina (4)
Wodorek litowo-glinowy (7,6 g, 0,2 mol), rozpuszczony w 200 ml THF, dodano kroplami do mieszanego roztworu 4-fluoro-fenylo-2-nitropropenu (3) (18,1 g, 0,1 mol) w 200 ml suchego THF i mieszaninę pozostawiono do mieszania w temperaturze pokojowej przez 4 h w 2 l RBF. Nadmiar wodorku rozłożono przez ostrożne dodanie 7,5 ml wody, 7,5 ml 15% NaOH i na koniec kolejnych 22,5 ml wody. Mieszaninę przefiltrowano przez odsysanie, a placek filtracyjny przemyto 2 x 100 ml ciepłego THF. THF usunięto pod próżnią, a surową pozostałość rozpuszczono w 100 ml eteru naftowego i ekstrahowano 3 x 50 ml 0,1 M HCl. Połączone kwaśne frakcje poddano zasadowaniu 25% amoniakiem (NH4OH), a surowy produkt ekstrahowano 3 x 50 ml eteru naftowego, połączone ekstrakty wysuszono nad MgSO4, a rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano dwukrotnej destylacji, uzyskując 8 g (52%) 4-fluoroamfetaminy w postaci bezbarwnej cieczy o temperaturze topnienia 78°C przy 10 mmHg (litr 95-96°C/17 mmHg, 96°C/19 mmHg) i temperaturze topnienia 152-154°C (sól HCl). Sól chlorowodorkową (4) można przygotować przez rozpuszczenie wolnej zasady w dziesięciokrotnie większej objętości eteru naftowego i przepuszczenie przez suchy gaz HCl, aż do zaniku wydzielania się kryształów.
Last edited: