Konopie indyjskie są znane ludzkości od ponad 4 tysięcy lat i są wykorzystywane do celów medycznych i rekreacyjnych. Pierwszy kannabinoid - kannabidiol został odkryty pod koniec XIX wieku, a pod koniec XX wieku odkryto receptory kannabinoidowe (CB1 i CB2) i powstała koncepcja układu endokannabinoidowego. Obecnie dwa syntetyczne leki - dronabinol i nabinol są dopuszczone do użytku medycznego. Marihuana jest stopniowo legalizowana w różnych częściach świata. Naukowcy dowiadują się, że endokannabinoidy i ich receptory są zaangażowane w prawie każdy proces fizjologiczny i patologiczny. To właśnie ta wszechobecność układu endokannabinoidowego niemal położyła kres stosowaniu jego antagonistów u pacjentów z otyłością. Układ endokannabinoidowy (ECS) ludzkiego ciała w uproszczonej formie składa się z endokannabinoidów, enzymów do ich syntezy i rozkładu, receptorów CB1 i CB2.
Endokannabinoidy to pochodne wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, które powstają w komórce "na żądanie" z fosfolipidów błony komórkowej i działają autokrynnie lub parakrynnie na receptory endokannabinoidowe. Najczęściej badanymi kannabinoidami są anandamid (N-etanoloamid kwasu arachidonowego, AEA), eter glicerynowy kwasu arachidonowego lub 2-arachidonoglicerol (2-AG). Anandamid powstaje z N-acylofosfatydyloetanoloaminy (NAPE) przez N-acetylotransferazę i NAPE-PLD. Enzymy te znajdują się w przewodzie pokarmowym i ośrodkowym układzie nerwowym. 2-AG jest wytwarzany podczas hydrolizy diacyloglicerolu przez DAG-lipazę alfa i beta. Istnieją inne sposoby wytwarzania anandamidu i 2-AG.
Głównymi receptorami układu endokannabinoidowego są CB1 i CB2, które są wiązane nie tylko przez endokannabinoidy, ale także przez fitokannabinoidy (Δ9-tetrahydrokannabiol - główny składnik marihuany i kannabidiolu) i syntetyczne kannabinoidy (nabilon). Jednak kannabinoidy działają na inne receptory:
1. CB1R: znajdują się w mózgu, są odpowiedzialne za działanie antynocyceptywne, funkcje poznawcze i zaburzenia pamięci. Są to głównie receptory presynaptyczne w następujących strukturach ośrodkowego układu nerwowego: opuszka węchowa, kora mózgowa, podwzgórze, hipokamp, prążkowie, móżdżek. Występują również w błonach postsynaptycznych, astrocytach. W znacznie mniejszych ilościach występują w mięśniu sercowym, naczyniach krwionośnych, przewodzie pokarmowym, narządach rozrodczych, mięśniach, kościach i skórze. CB1R są związane z Gi i poprzez kaskadę PKA zmniejszają uwalnianie neuroprzekaźników i zmniejszają aktywność szlaku MAPK. Niektóre CB1R są związane z kanałami Ca2+ i kanałami Kir lub stymulują NOS.
2. CB2: występują głównie w komórkach układu odpornościowego i komórkach krwiotwórczych, a także w komórkach tkanek obwodowych: wątroby, części hormonalnej trzustki, kości, neuronów i mikrogleju. Jedną z ich funkcji jest tłumienie uwalniania cytokin.
3. Receptor kapsaicyny TRPV1: jest przenoszony przez pierwotne aferenty i neurony okołonaczyniowe. Działanie: miejscowe rozszerzenie naczyń krwionośnych, działanie prozapalne, działanie kardioprotekcyjne i przeciwnadciśnieniowe. Reguluje uwalnianie substancji P i peptydu genu kalcytoniny (CGRP).
4. PPAR, receptor 55 sprzężony z białkiem G (GPR55), receptory nikotynowe, receptory adenozynowe 5-HT3 i A2A.
Endokannabinoidy działają allosterycznie na receptory 5-HT2, receptory 5-HT3, receptory α1-adrenergiczne, receptory muskarynowe M1 i M4 oraz receptory glutaminianowe AMPA GLUA1 i GLUA3. Wiązanie z powyższymi receptorami pośredniczy w działaniu endokannabinoidów: przeciwbólowym, przeciwskurczowym, immunosupresyjnym, przeciwzapalnym, przeciwalergicznym, uspokajającym, normotymicznym, oreksygennym, przeciwwymiotnym, obniżającym ciśnienie wewnątrzgałkowe, rozszerzającym oskrzela, neuroprotekcyjnym, przeciwnowotworowym, przeciwutleniającym, tachykardii i suchości w ustach. Degradacja anandamidu i 2-AG zachodzi poprzez wychwyt endokannabinoidów przez komórkę i ich hydrolizę przez enzymy: anandamid - hydrolazę amidów kwasów tłuszczowych, 2-AG - monoacyloglicerol-lipazę. 2-AG może być również utleniany przez cyklooksygenazę-2, tworząc biologicznie aktywne estry glicerolu prostaglandyn.
Hiperaktywacja układu endokannabinoidowego może być ogniwem łączącym otyłość i związane z nią choroby. Hiperaktywacja ECS występuje zarówno w podwzgórzu, jak i w tkankach obwodowych, w tym w wątrobie i tkance tłuszczowej. W ośrodkowym układzie nerwowym endokannabinoidy pełnią funkcję neuromodulatorów wstecznych, co wiąże się z hamowaniem uwalniania pobudzających i hamujących neuroprzekaźników poprzez presynaptyczne receptory CB1. W ten sposób modulują aktywność neuronalną, w tym w częściach mózgu odpowiedzialnych za regulację bilansu energetycznego: podwzgórzu, pniu mózgu, układzie korowo-limbicznym - jądrze półleżącym (NAc) i brzusznym obszarze nakrywki (VTA).
Wykazano, że oreksygeniczny lub anoreksygeniczny efekt endokannabinoidów zależy od właściwości neuronu, na którym znajdują się presynaptyczne receptory CB1. Jednak oreksygenny wpływ agonistów receptora CB1 na organizm jako całość wskazuje na dominujące hamowanie synaps glutaminergicznych. Endokannabinoidy informują o natychmiastowych zmianach w bilansie energetycznym, ponieważ są syntetyzowane "na żądanie". Ich stężenie w strukturach mózgu wzrasta podczas postu i spada, gdy zapotrzebowanie na pokarm zostaje zaspokojone. Bezpośrednie wstrzyknięcie AEA i 2-AG do podwzgórza lub NAc szczurów zwiększa spożycie pokarmu i roztworu sacharozy poprzez mechanizm zależny od CB1R. Ponadto układ kannabinoidowy reguluje apetyt wzdłuż szlaku lektynowego w podwzgórzu. Leptyna zmniejsza spożycie pokarmu poprzez zwiększenie uwalniania neuropeptydów zmniejszających apetyt i tłumienie uwalniania czynników stymulujących głód. Spadek poziomu leptyny zbiega się ze wzrostem poziomu endokannabinoidów w podwzgórzu. Leptyna hamuje syntezę endokannabinoidów, zmniejszając wewnątrzkomórkowy wapń i hamuje zależną od CB 1 aktywację neuronów wyrażających hormon koncentrujący melaninę w bocznym podwzgórzu. Jednak działanie leptyny objawia się tylko wtedy, gdy ECS jest aktywowany, w przeciwnym razie (gdy gen receptora CB1 jest znokautowany) leptyna nie zmniejsza apetytu u myszy.
Istnieje antagonizm między leptyną a glukokortykoidami w odniesieniu do regulacji syntezy endokannabinoidów w jądrze przykomorowym (PVN). Glukokortykoidy wyzwalają za pośrednictwem endokannabinoidów szybkie hamowanie pobudzenia synaptycznego w PVN poprzez receptor błonowy, co pozwala na szybkie zmniejszenie wydzielania hormonów podwzgórza. Leptyna blokuje syntezę endokannabinoidów, która jest wyzwalana przez glukokortykoidy. ECS i grelina wspólnie regulują bilans energetyczny. Działanie greliny wymaga pojawienia się AMPK w PVN, co jest spowodowane aktywacją receptorów CB1. AEA stymuluje syntezę i wydzielanie greliny w żołądku szczura. U osób o normalnej wadze jedzenie dla przyjemności wiąże się ze zwiększonym poziomem greliny i 2-AG.
Kannabinoidy zwiększają uczucie przyjemności z jedzenia poprzez zwiększenie uwalniania dopaminy w NAc. Jest prawdopodobne, że aktywacja neuronów dopaminergicznych VTA jest pośredniczona przez działanie endokannabinoidów na receptory CB1 na zakończeniach glutaminergicznych, które hamują neurony GABAergiczne wyrażane z NAc do VTA, a tym samym odhamowują neurony dopaminergiczne w VTA. Wrażenia smakowe są przetwarzane w jądrze przykomorowym (PBN) i jądrze przeszywającym (NTS), gdzie są integrowane z sygnałami z przewodu pokarmowego. Przetworzone informacje określają ilość spożywanego pokarmu i odstępy między posiłkami. Stymulując receptory CB1 w PBN, endokannabinoidy zwiększają spożycie smacznych pokarmów.
Zwiększenie spożycia pokarmu jest osiągane poprzez wzrost stężenia endokannabinoidów, aktywację receptorów CB1 na zakończeniach aksonów kory węchowej i hamowanie komórek ziarnistych w opuszce węchowej, co zwiększa wrażliwość na przyjemne zapachy. Receptory endokannabinoidowe kolokalizują ze słodkimi receptorami na brodawkach języka i zwiększają przyjemność ze słodkiego jedzenia. Nie ma dowodów na to, że wpływ endokannabinoidów na smak i zapach odgrywa rolę w patogenezie otyłości. W patogenezie otyłości obserwuje się również zwiększoną regulację receptorów CB1. Co ciekawe, myszy pozbawione receptorów CB1 są odporne na otyłość pokarmową. Mają zwiększoną aktywność współczulnego układu nerwowego, zwiększone utlenianie lipidów i termogenezę; zwiększone poziomy endokannabinoidów w osoczu i ślinie. Wykazano, że poziomy endokannabinoidów w osoczu są podwyższone u pacjentów z otyłością i cukrzycą typu 2 i korelują ze stopniem insulinooporności, wskaźnikiem masy ciała, obwodem talii i trzewną masą tłuszczową. Proponuje się wykorzystanie tych wartości jako markerów dystrybucji białej tkanki tłuszczowej i insulinooporności w celu przewidywania odpowiedzi na leczenie. Jednak zastosowanie kliniczne jest wciąż odległe: metody izolacji i pomiaru stężenia endokannabinoidów nie zostały ustandaryzowane; poziomy referencyjne i korelacja wieku, płci i obecnych chorób z ich wartościami nie zostały ustalone.
Hiperaktywacja układu kannabinoidowego znajduje odzwierciedlenie w zmianach metabolizmu energetycznego w różnych narządach:
1. Aktywacja receptorów CB1 w izolowanych mysich adipocytach prowadzi do stymulacji syntazy kwasów tłuszczowych i lipazy lipoproteinowej oraz hamowania AMPK. Wzrasta ekspresja genów różnicowania adipocytów (PPAR), zaburzona jest biogeneza mitochondriów;
2. Aktywacja receptorów CB1 w hepatocytach prowadzi do zmniejszenia fosforylacji AMPK i jej aktywności. Wzrasta ekspresja karboksylazy acetylo-CoA-1 (ACC1) i syntazy kwasów tłuszczowych (FAS), zwiększa się synteza kwasów tłuszczowych de novo i rozwija się stłuszczenie wątroby. Dochodzi do regulacji w górę hamującej fosforylacji substratu receptora insuliny (IRS) i hamującej defosforylacji aktywowanej insuliną kinazy białkowej B (PKB), a następnie do wywołania stresu retikulum endoplazmatycznego. Wykazano, że receptor CB2 jest zaangażowany w patogenezę stłuszczenia wątroby;
3. Aktywacja receptorów CB1 w mięśniach szkieletowych hamuje utlenianie glukozy i kwasów tłuszczowych oraz biogenezę mitochondriów, zmniejsza podstawowy i zależny od insuliny transport glukozy, zmniejsza wrażliwość tkanek na insulinę poprzez szlaki PI3-kinazy/PKB i Raf-MEK1/2-ERK1/2, co może prowadzić do insulinooporności;
4. Aktywacja CB1R na komórkach beta trzustki rekrutuje ogniskowe kinazy adhezyjne (FAK). Jego działanie powoduje odbudowę cytoszkieletu; dochodzi do egzocytozy pęcherzyków z insuliną, wywołuje apoptozę komórek beta i sprzyja infiltracji wysepek przez makrofagi i stan zapalny, prowadząc do cukrzycy typu 2.
Leczenie zaburzeń metabolicznych i otyłości poprzez zmniejszenie napięcia układu kannabinoidowego.
Aby zmniejszyć aktywność ECS u otyłych pacjentów, proponuje się antagonistów ECS i modyfikacje stylu życia:
1. Nieselektywne blokery receptora CB1;
2. Selektywne blokery obwodowych receptorów CB1 ("Związek 2p", "Związek 10q");
3. Allosteryczni antagoniści receptorów CB1 (hemopresyna, pregnenolon, ORG27569 i PSNCBAM-1).
4. Neutralni agoniści (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. Agoniści receptora CB2 (JWH-133, JWH-015);
6. Nieselektywni agoniści receptorów CB1 i CB2 (URB447);
7. Modulatory innych receptorów (TRPV1, GPR55);
8. Inhibitory enzymów biorących udział w syntezie endokannabinoidów;
9. Dieta o wysokiej zawartości kwasów tłuszczowych omega-3 i omega-6.
Pierwszym zatwierdzonym w badaniach klinicznych blokerem CB1R stosowanym w leczeniu otyłości był rimonabant (SR141716A). W Europie był on sprzedawany od 2006 roku pod nazwą Acomplia. Jest on często nazywany antagonistą CB1R, ale w rzeczywistości jest odwrotnym agonistą. Dane z międzynarodowych badań klinicznych rimonabantu u pacjentów z otyłością (Rimonabant in Obesity, RIO), a mianowicie RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America i RIO-Diabetes wskazują na skuteczność rimonabantu w utracie wagi i redukcji czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. To ostatnie wynika z normalizacji poziomu adiponektyny, HDL, trójglicerydów i HbA1c u pacjentów z cukrzycą.
Długotrwałe leczenie rimonabantem przywróciło wrażliwość komórek na insulinę, znormalizowało wielkość komórek tłuszczowych i ich rozmieszczenie w organizmie, zapobiegło odkładaniu się tłuszczu trzewnego i zmniejszyło ilość tłuszczu podskórnego, zmniejszyło masę ciała niezależnie od zmniejszenia spożycia pokarmu. Mechanizmy obserwowanych efektów nie są jeszcze jasne. Jednym z nich może być wzrost ekspresji genu adiponektyny w tkance tłuszczowej trzewnej oraz stężenia adiponektyny w osoczu podczas leczenia rimonabantem. Obserwuje się wzrost aktywności receptorów adiponektyny 1 i 2 w wątrobie. Hepatoprotekcyjne działanie rymonabantu przejawia się również jako wzrost utleniania tłuszczu w wątrobie i zmniejszenie stanu zapalnego, co zmniejsza gromadzenie się tłuszczu w wątrobie.
Blokada receptorów CB1 wyrażanych w komórkach beta wysepek trzustkowych stymulowała ich proliferację i zwiększała rozmiar komórek, zmniejszała odpowiedź zapalną i prowadziła do normalizacji poziomu glukozy i przywrócenia wrażliwości na insulinę. Farmakologiczna blokada CB1 jest skuteczna tylko w przypadku nadaktywności ECS i nadmiernego wydzielania insuliny. Blokada receptorów CB1 w białych adipocytach in vitro stymuluje biogenezę mitochondriów poprzez zwiększoną ekspresję śródbłonkowej NOS, zmniejsza syntezę kwasów tłuszczowych i akumulację trójglicerydów oraz indukuje transdyferencjację tłuszczu białego do brązowego, charakteryzującą się zwiększoną ekspresją białka rozprzęgającego-1 (UCP-1), alfa-koaktywatora PPAR-gamma (PGC-1) i aktywności AMPK.
Blokada receptorów CB1 w brązowych adipocytach nasila zaburzenia oddychania tkankowego. Jednak in vivo wykazano, że ECS reguluje lipogenezę i lipolizę w białej tkance tłuszczowej na poziomie współczulnego układu nerwowego, a nie na poziomie tkankowym. Efekt hipofagiczny rimonabantu, osiągany w ciągu godziny, zależy od aktywności współczulnego układu nerwowego i zanika po podaniu beta-blokerów. W tym samym czasie znikają również neurologiczne i psychiatryczne skutki uboczne - lęk, niepokój. Acomplia została wycofana z rynków europejskich w 2008 roku, ponieważ była związana z zachowaniami samobójczymi, depresją, drgawkami i spowodowała pięć zgonów w Wielkiej Brytanii. Badania kliniczne innych antagonistów receptora CB1 (taranabant, surinabant, ibipinabant) zostały przerwane w fazie 2-3 w latach 2008-2012.
Badania skupiły się na obwodowych blokerach CB1R, inhibitorach allosterycznych, neutralnych agonistach, inhibitorach syntezy endokannabinoidów, stymulatorach ich degradacji, modulatorach innych receptorów i ograniczeniach dietetycznych. Żaden z możliwych leków nie został jeszcze przetestowany na ludziach, chociaż wszystkie wykazały pewną skuteczność w zwierzęcych modelach otyłości. Dieta wysokotłuszczowa zwiększa zawartość anandamidu w wątrobie myszy, podczas gdy podobna dieta z wysoką zawartością kwasów tłuszczowych omega-3 (zawartych w oleju rybim) zmniejsza zawartość 2-AG w mózgu prosiąt. U szczurów spożywających duże ilości kwasu linolowego ("dieta zachodnia") zwiększa się zawartość 2-AG i anandamidu w jelicie cienkim. Jednak w badaniach klinicznych ta sama ilość kalorii w diecie niskotłuszczowej i wysokotłuszczowej nie prowadziła do zmiany stężenia endokannabinoidów w osoczu. Dieta wzbogacona o wielonienasycone kwasy tłuszczowe nie prowadziła do utraty wagi u otyłych pacjentów, ale poprawiała profil lipidowy u pacjentów z hipercholesterolemią.
Last edited by a moderator: