Naukowcy wcześniej wątpili w przydatność narzędzia sztucznej inteligencji AlphaFold do analizy struktury białek w procesie opracowywania leków. Obecnie jednak uczą się, jak skutecznie wykorzystać jego zalety.
Korzystając z AlphaFold, naukowcy byli w stanie przewidzieć strukturę białek i zidentyfikować setki tysięcy potencjalnych nowych cząsteczek psychodelicznych, które mogłyby pomóc w tworzeniu nowych rodzajów leków przeciwdepresyjnych. Badanie to było pierwszym przykładem na to, że prognozy AlphaFold dostępne za pomocą kliknięcia mogą być równie przydatne do odkrywania leków, jak dane strukturalne z badań eksperymentalnych, które mogą trwać miesiące, a nawet lata.
Postępy te podkreślają znaczenie AlphaFold, opracowanego przez DeepMind w Londynie, który zrewolucjonizował dziedzinę biologii. Otwarta baza danych AlphaFold zapewnia prognozy strukturalne dla prawie każdego znanego białka. Struktury białek zaangażowanych w choroby służą jako podstawa dla przemysłu farmaceutycznego do znajdowania i ulepszania obiecujących leków. Jednak niektórzy naukowcy zaczęli kwestionować, czy przewidywania AlphaFold mogą zastąpić tradycyjne metody eksperymentalne w poszukiwaniu nowych leków.
Korzystając z AlphaFold, naukowcy byli w stanie przewidzieć strukturę białek i zidentyfikować setki tysięcy potencjalnych nowych cząsteczek psychodelicznych, które mogłyby pomóc w tworzeniu nowych rodzajów leków przeciwdepresyjnych. Badanie to było pierwszym przykładem na to, że prognozy AlphaFold dostępne za pomocą kliknięcia mogą być równie przydatne do odkrywania leków, jak dane strukturalne z badań eksperymentalnych, które mogą trwać miesiące, a nawet lata.
Postępy te podkreślają znaczenie AlphaFold, opracowanego przez DeepMind w Londynie, który zrewolucjonizował dziedzinę biologii. Otwarta baza danych AlphaFold zapewnia prognozy strukturalne dla prawie każdego znanego białka. Struktury białek zaangażowanych w choroby służą jako podstawa dla przemysłu farmaceutycznego do znajdowania i ulepszania obiecujących leków. Jednak niektórzy naukowcy zaczęli kwestionować, czy przewidywania AlphaFold mogą zastąpić tradycyjne metody eksperymentalne w poszukiwaniu nowych leków.
Sceptycyzm wobec AlphaFold
"AlphaFold to prawdziwa rewolucja.Kiedy mamy dobrą strukturę, możemy ją wykorzystać do opracowania leków " - argumentuje Jens Karlsson, chemik obliczeniowy z Uniwersytetu w Uppsali w Szwecji.
Brian Scheuchet, chemik farmaceutyczny z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco, zauważył, że próby wykorzystania AlphaFold do znalezienia nowych leków są często przedmiotem znacznego sceptycyzmu. "Jest dużo szumu. Za każdym razem, gdy ktoś twierdzi, że to lub inne narzędzie może przekształcić proces odkrywania leków, pojawia się uzasadniony sceptycyzm " - dodaje.
Shoichet znalazł kilkanaście badań, które wykazały, że przewidywania AlphaFold były mniej przydatne niż eksperymentalnie uzyskane struktury białek, takie jak krystalografia rentgenowska, do identyfikacji potencjalnych leków przy użyciu techniki zwanej dokowaniem białko-ligand.
"AlphaFold to prawdziwa rewolucja.Kiedy mamy dobrą strukturę, możemy ją wykorzystać do opracowania leków " - argumentuje Jens Karlsson, chemik obliczeniowy z Uniwersytetu w Uppsali w Szwecji.
Brian Scheuchet, chemik farmaceutyczny z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco, zauważył, że próby wykorzystania AlphaFold do znalezienia nowych leków są często przedmiotem znacznego sceptycyzmu. "Jest dużo szumu. Za każdym razem, gdy ktoś twierdzi, że to lub inne narzędzie może przekształcić proces odkrywania leków, pojawia się uzasadniony sceptycyzm " - dodaje.
Shoichet znalazł kilkanaście badań, które wykazały, że przewidywania AlphaFold były mniej przydatne niż eksperymentalnie uzyskane struktury białek, takie jak krystalografia rentgenowska, do identyfikacji potencjalnych leków przy użyciu techniki zwanej dokowaniem białko-ligand.
Metoda ta, powszechna na wczesnych etapach opracowywania leków, polega na modelowaniu możliwych interakcji miliardów substancji chemicznych z kluczowymi regionami białka docelowego w celu zidentyfikowania związków, które pomagają zmienić aktywność białka. Poprzednie badania ogólnie wykazały, że przy użyciu przewidywanych struktur AlphaFold, modele są słabe w rozpoznawaniu znanych leków, które wiążą się z określonym białkiem.
Zespół badawczy kierowany przez Scheucheta i Briana Rotha, biologa strukturalnego z University of North Carolina w Chapel Hill, doszedł do podobnych wniosków, analizując struktury dwóch białek związanych z zaburzeniami neuropsychiatrycznymi w porównaniu ze znanymi lekami. Naukowcy zastanawiali się, czy niewielkie różnice w eksperymentalnie uzyskanych strukturach mogą być powodem, dla którego przewidywane struktury pomijają niektóre związki wiążące się z białkami, ale identyfikują inne, równie obiecujące.
W tym celu zespół wykorzystał eksperymentalne struktury dwóch białek do wirtualnego przesiewania setek milionów potencjalnych leków. Jedno z badanych białek, receptor wrażliwy na neuroprzekaźnik serotoninę, zostało wcześniej zidentyfikowane za pomocą mikroskopii krioelektronowej. Struktura drugiego białka, znanego jako receptor σ-2, została zmapowana przy użyciu krystalografii rentgenowskiej.
Różnice między substancjami
Naukowcy przeprowadzili podobne badanie przesiewowe w oparciu o modele białek uzyskane z bazy danych AlphaFold. W rezultacie zsyntetyzowali setki najbardziej obiecujących związków, zidentyfikowanych zarówno na podstawie przewidywanych, jak i eksperymentalnych struktur, i przetestowali ich aktywność in vitro.
Badania przesiewowe oparte na przewidywaniach i danych eksperymentalnych ujawniły szereg nowych kandydatów na leki. "Nie znaleziono cząsteczek o podobnych właściwościach. Były zupełnie inne " - zauważa Shoichet.
Różnice między substancjami
Naukowcy przeprowadzili podobne badanie przesiewowe w oparciu o modele białek uzyskane z bazy danych AlphaFold. W rezultacie zsyntetyzowali setki najbardziej obiecujących związków, zidentyfikowanych zarówno na podstawie przewidywanych, jak i eksperymentalnych struktur, i przetestowali ich aktywność in vitro.
Badania przesiewowe oparte na przewidywaniach i danych eksperymentalnych ujawniły szereg nowych kandydatów na leki. "Nie znaleziono cząsteczek o podobnych właściwościach. Były zupełnie inne " - zauważa Shoichet.
Zespół dowiedział się, że "wskaźniki trafień" - odsetek związków, które znacząco zmieniają aktywność białka - były prawie identyczne dla obu grup. Jednak struktury oparte na AlphaFold zidentyfikowały leki, które mogły najskuteczniej aktywować receptory serotoninowe.
Psychodeliczny lek LSD działa częściowo poprzez tę ścieżkę, a wielu naukowców poszukuje związków niehalucynogennych o podobnych właściwościach jako potencjalnych leków przeciwdepresyjnych. "Ten wynik jest naprawdę przełomowy " - komentuje Shoichet.
Według naukowców, jeszcze nieopublikowana praca grupy Karlssona potwierdziła, że struktury AlphaFold dobrze nadają się do odkrywania leków dla popularnej klasy celów - receptorów sprzężonych z białkami G, gdzie ich wskaźnik trafień wynosi około 60%.
Psychodeliczny lek LSD działa częściowo poprzez tę ścieżkę, a wielu naukowców poszukuje związków niehalucynogennych o podobnych właściwościach jako potencjalnych leków przeciwdepresyjnych. "Ten wynik jest naprawdę przełomowy " - komentuje Shoichet.
Według naukowców, jeszcze nieopublikowana praca grupy Karlssona potwierdziła, że struktury AlphaFold dobrze nadają się do odkrywania leków dla popularnej klasy celów - receptorów sprzężonych z białkami G, gdzie ich wskaźnik trafień wynosi około 60%.
Przewidywanie
Karlsson podkreśla, że zaufanie do przewidywanych struktur białek może radykalnie zmienić proces odkrywania leków. Określanie struktur w warunkach eksperymentalnych jest wyzwaniem, a wiele potencjalnych celów może być niedostępnych dla istniejących metod. "Byłoby wspaniale, gdybyśmy mogli po prostu nacisnąć przycisk i uzyskać strukturę, która jest wygodna do znalezienia ligandów " - mówi.
Sriram Subramaniam, biolog strukturalny z Uniwersytetu Kolumbii Brytyjskiej, uważa, że dwa białka wybrane przez zespół Scheucheta i Rotha są doskonałymi kandydatami do aplikacji AlphaFold. Eksperymentalne modele powiązanych białek i szczegółowe mapy ich interakcji ze związkami farmakologicznymi są już dostępne. "AlphaFold zmienia zasady gry. Zmienia podejście do tego, jak prowadzimy badania " - dodaje.
Karen Akinsanya, prezes ds. badań i rozwoju w firmie Schrödinger, podkreśla jednak, że AlphaFold nie jest rozwiązaniem uniwersalnym. Przewidywane struktury mogą być przydatne do niektórych celów, ale nie do wszystkich, i nie jest jasne, które z nich mają zastosowanie. Według badania, w około 10% przypadków przewidywania AlphaFold, które są uważane za bardzo dokładne, znacznie różnią się od struktur eksperymentalnych.
Karlsson podkreśla, że zaufanie do przewidywanych struktur białek może radykalnie zmienić proces odkrywania leków. Określanie struktur w warunkach eksperymentalnych jest wyzwaniem, a wiele potencjalnych celów może być niedostępnych dla istniejących metod. "Byłoby wspaniale, gdybyśmy mogli po prostu nacisnąć przycisk i uzyskać strukturę, która jest wygodna do znalezienia ligandów " - mówi.
Sriram Subramaniam, biolog strukturalny z Uniwersytetu Kolumbii Brytyjskiej, uważa, że dwa białka wybrane przez zespół Scheucheta i Rotha są doskonałymi kandydatami do aplikacji AlphaFold. Eksperymentalne modele powiązanych białek i szczegółowe mapy ich interakcji ze związkami farmakologicznymi są już dostępne. "AlphaFold zmienia zasady gry. Zmienia podejście do tego, jak prowadzimy badania " - dodaje.
Karen Akinsanya, prezes ds. badań i rozwoju w firmie Schrödinger, podkreśla jednak, że AlphaFold nie jest rozwiązaniem uniwersalnym. Przewidywane struktury mogą być przydatne do niektórych celów, ale nie do wszystkich, i nie jest jasne, które z nich mają zastosowanie. Według badania, w około 10% przypadków przewidywania AlphaFold, które są uważane za bardzo dokładne, znacznie różnią się od struktur eksperymentalnych.
Akinsanya zauważa również, że chociaż przewidywane struktury mogą być przydatne do identyfikacji potencjalnych związków, często potrzebne są bardziej szczegółowe informacje eksperymentalne, aby zoptymalizować właściwości konkretnych kandydatów.
Wnioski
Shoichet zgadza się, że wyniki AlphaFold nie zawsze są pozytywne. "Jest sporo modeli, których nawet nie pofatygowaliśmy się zbadać ze względu na ich niską jakość " - stwierdza. Jednocześnie zauważył, że w około jednej trzeciej przypadków prognozy AlphaFold mogą znacznie przyspieszyć projekt. "Pozwala to zaoszczędzić kilka lat, co jest znaczącą zaletą " - dodaje.
Jednym z celów Isomorphic Labs, spin-offu DeepMind zajmującego się opracowywaniem leków, jest wykorzystanie AlphaFold do znalezienia nowych leków. 7 stycznia firma ogłosiła umowy o wartości co najmniej 82,5 miliona dolarów na znalezienie leków dla firm farmaceutycznych Novartis i Eli Lilly przy użyciu technologii uczenia maszynowego, takich jak AlphaFold.
Wnioski
Shoichet zgadza się, że wyniki AlphaFold nie zawsze są pozytywne. "Jest sporo modeli, których nawet nie pofatygowaliśmy się zbadać ze względu na ich niską jakość " - stwierdza. Jednocześnie zauważył, że w około jednej trzeciej przypadków prognozy AlphaFold mogą znacznie przyspieszyć projekt. "Pozwala to zaoszczędzić kilka lat, co jest znaczącą zaletą " - dodaje.
Jednym z celów Isomorphic Labs, spin-offu DeepMind zajmującego się opracowywaniem leków, jest wykorzystanie AlphaFold do znalezienia nowych leków. 7 stycznia firma ogłosiła umowy o wartości co najmniej 82,5 miliona dolarów na znalezienie leków dla firm farmaceutycznych Novartis i Eli Lilly przy użyciu technologii uczenia maszynowego, takich jak AlphaFold.
Firma twierdzi, że będzie korzystać ze zaktualizowanej wersji AlphaFold, która będzie w stanie przewidywać struktury białek w połączeniu z lekami i innymi cząsteczkami wchodzącymi w interakcje.
Jednak DeepMind nie powiedział jeszcze, kiedy ta aktualizacja będzie dostępna dla naukowców, tak jak to było w przypadku poprzednich wersji AlphaFold. Deweloperzy planują wkrótce wprowadzić konkurencyjne narzędzie o nazwie RoseTTAFold All-Atom. Naukowcy zauważają, że takie narzędzia nie mogą całkowicie zastąpić metod eksperymentalnych, ale ich potencjał do znajdowania nowych związków leków powinien być traktowany poważnie.
"Wiele osób ma nadzieję, że AlphaFold może zrobić wszystko samodzielnie, podczas gdy wielu biologów strukturalnych próbuje znaleźć powody, dla których ich wyniki są nadal potrzebne. Trudno jest znaleźć właściwą równowagę " - podsumowuje Karlsson.
Jednak DeepMind nie powiedział jeszcze, kiedy ta aktualizacja będzie dostępna dla naukowców, tak jak to było w przypadku poprzednich wersji AlphaFold. Deweloperzy planują wkrótce wprowadzić konkurencyjne narzędzie o nazwie RoseTTAFold All-Atom. Naukowcy zauważają, że takie narzędzia nie mogą całkowicie zastąpić metod eksperymentalnych, ale ich potencjał do znajdowania nowych związków leków powinien być traktowany poważnie.
"Wiele osób ma nadzieję, że AlphaFold może zrobić wszystko samodzielnie, podczas gdy wielu biologów strukturalnych próbuje znaleźć powody, dla których ich wyniki są nadal potrzebne. Trudno jest znaleźć właściwą równowagę " - podsumowuje Karlsson.