JWH-018 (Naftaleen-1-yl(1-pentyl-1H-indol-3-yl)methanon)- is een synthetische cannabinoïde van de naphtalenoïde klasse, die een volledige agonist van CB1 en een gedeeltelijke agonist van CB2-receptoren is. Het heeft een werkingsmechanisme dat vergelijkbaar is met dat van THC, maar verschilt op bepaalde punten, die hieronder worden genoemd. De werking van deze verbinding imiteert effecten van endocannabinoïden, die van nature in het lichaam worden geproduceerd. Het imiteert bijvoorbeeld de biologisch actieve 2-AG en АЕА, die de overdracht van zenuwsignalen veranderen. Dit ligt ten grondslag aan het verdovende effect. De verbinding is te vinden in de volgende mengsels: 'Atomic Bomb', 'Dragon', 'Monkees Go Bananas', 'Rockstar', 'Spike 99', 'Ultra' en 'Wasted'. Soms wordt de verbinding AM-678 genoemd. Het is een van de eerste aminoalkaloïden, gevonden in K2-producten, die in de VS in beslag is genomen. 1-Pentyl-3-(1-naftyl) indool is een gereguleerde stof die onder lijst I van de DEA valt. Deze verbinding werd in 1995 gesynthetiseerd door John W. Huffman (JWH naam komt van zijn initialen). Hij was een professor organische chemie aan de Clemson Universiteit, die samen met zijn collega's werkte aan het syntheseproces van 470 analogen en metabolieten van THC om de interacties met cannabinoïde receptoren in de hersenen te bestuderen. Huffman kent JWH-018 goed. "We maakten het spul in 1995," zegt hij. "Ik had een student die werkte onder supervisie van een zeer capabele postdoc, en dit was slechts één van de dingen die we maakten." Hun onderzoek werd in 1998 gepubliceerd in het Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics (1998, 285, 995). In december 2008 kreeg Huffman een e-mail die onthulde hoe een puur wetenschappelijk onderzoek misbruikt kan worden. Een e-mail van een Duitse blogger waarschuwde Huffman voor de aanwezigheid van JWN-018 als ingrediënt in een aantal kruidenmengsels die via internet verkocht worden als legaal alternatief voor marihuana. Volgens Huffman is de reden voor de populariteit van JWH-018 onder alle andere verbindingen in de serie het feit dat "het eenvoudig te produceren is en krachtige effecten heeft" Andere verbindingen, die in al deze kruidenproducten zitten, zijn effectiever dan JWH-018, zegt hij. Een daarvan is bijvoorbeeld HU-210. Het is een verbinding met de naam 1-dimethylgeptyl-11-hydroxy-∆-8-tetrahydrocannabinol, die voor het eerst werd gesynthetiseerd door onderzoekers van de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem. JWH-018 heeft als molecuulformule C24H23NO, molecuulgewicht 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. Het is geurloos en heeft een poederachtige consistentie met een witte kleur. Het is oplosbaar in water 4,31X10-3 mg/L bij 25 °C, 4,08X10-10 mm Hg bij 25 °C. Het heeft een smeltpunt van 54-60°С. De stof wordt als relatief inert beschouwd omdat het op positie C-3 vervangen is door een naftenisch motief en omdat het aromatische indoolsysteem niet bijdraagt aan een significante activiteit. Er zijn analytische laboratoriumidentificatiemethoden ontwikkeld om een gevoelige en specifieke methode te onderzoeken voor de kwantitatieve bepaling van JWH-018, JWH-073 en JWH-250 en de kwalitatieve identificatie van JWH-019 in volbloed. Het lineaire bereik is 0,1-20 microgram/l van alle kwantitatieve analyten.
Farmacokinetiek en farmacodynamiek.
JWH-018 wordt gemetaboliseerd door CYP450-enzymen. Met behulp van microsomale menselijke leverenzymen en recombinante menselijke eiwitten werd vastgesteld dat de belangrijkste enzymen van de oxidatie van de stof CYP2C9 en CYP1A2 zijn. Tegelijkertijd hebben CYP2C19, 2D6, 2E1 en 3A4 een relatief kleine bijdrage aan het metabolisme. De belangrijkste metabolieten zijn JWH-018 N-(3-OH-pentyl), JWH-018 N-(4-OH-pentyl), JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 pentaanzuur, JWH-018 (5-OH-indool), JWH-018 (6-OH-indool), JWH-073 N-(3-OH-butyl), JWH-073 N-(4-OH-butyl), JWH-073 butaanzuur en JWH-073 (6-OH-indool). Tijdens incubatie op HLM zijn de volgende metabolieten geïdentificeerd: JWH-018 N-(4-OH-pentyl) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentyl) (18%), JWH-018 (6-OH-indool) (36%) en JWH-018 (5-OH-indool) (19%) In het geval van JWH-018 N-(4- OH-pentyl) en JWH-018 N-(5-OH-pentyl) gehoorzamen de reacties aan de Michaelis Menten-kinetiek. Bovendien kan (3-(1-naftoyl)-1H-indol-1-yl) propaanzuur gebruikt worden als biomarker. Bijna alle metabolieten worden in de urine uitgescheiden in de vorm van glucuroniden door UDP-glucuronosyltranseferase (voornamelijk hepatisch UGT1A1, UGT1A9 en UGT2B7). Als gevolg van het oxidatieve metabolisme van JWH-018 worden enkele metabolieten gevormd die de biologische activiteit in termen van CBR's behouden, waaronder JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) en JWH-018 (u-1)-OH(R). Genetische polymorfismen van deze enzymen worden in verband gebracht met een bepaalde mate van toxiciteit en het risico op bijwerkingen. Twee varianten worden beschouwd als de meest voorkomende fenotypes: CYP2C9*2 (een cysteïne vervangt arginine op residu 144) en CYP2C9*3 (een leucine vervangt isoleucine op residu 359). Beide verminderen de enzymactiviteit. Het is mogelijk dat mensen met dergelijke varianten van dit cytochroom haplotype gevoeliger zijn voor toxiciteit van JWH-018 dan mensen met andere genotypes. Vandaar dat genetische variabiliteit in oxidatief metabolisme, gekataboliseerd door CYP2C9, de reden kan zijn voor toxische effecten, geregistreerd bij gebruikers van JWH-018.
Monohydroxylmetabolieten binden aan CB2r met een Ki van 23 nM (hoge affiniteit voor М1) tot 115 nM (intermediaire affiniteit voor М2). De rangorde van affiniteit voor СВ2r van deze verbindingen is als volgt: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Monohydroxylmetabolieten van JWH-018 werken als partiële en volledige agonisten van CB2R's via activering van G-proteïnen in CHO-hCB2-membranen. De maximale efficiëntie van AC-activiteitsremming door metabolieten van JWH-018 is variabel. Dus, in vergelijking met de volledige agonist van CB1r/CB2r CP-55.940 (67,3 ± 3,5%), veroorzaken alle metabolieten van de stof, behalve М1, М2 en М5, gelijkwaardige niveaus van AC-activiteit remming. De waarde van Vmax voor metaboliet JWH-018 (u)-OH is twee keer hoger voor variant CYP2C9*2, dan die van het enzym WT (respectievelijk 101,9 ± 3,24 en 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), terwijl de Vmax-waarde voor de variant CYP2C9*3 significant lager is - 6,02±0,31. Dezelfde tendens wordt waargenomen voor metabolieten JWH-018 (u-1)-OH(S) en (R), dus de Vmax-waarden voor de S-vorm zijn 14,61 pmol/min/nmol voor CYP2C9*1, 26,62 voor CYP2C9*2 en 2,75 voor CYP2C9*3. De waarden van Km voor metaboliet JWH-018 (u)-OH voor variant CYP2C9*1 zijn 2 keer hoger dan die voor de tweede variant (0,90 vs 0,21 nM). Het is interessant om op te merken dat de omegahydroxylmetaboliet van glucoronzuur affiniteit met CB1-receptoren behoudt, maar als een neutrale agonist werkt. Dit conjugaat kan voornamelijk worden gedetecteerd in urine. Tolerantie en kruistolerantie worden waargenomen bij mensen die THC chronisch gebruiken. Dit kan worden veroorzaakt door desensibilisatie en downregulatie van СВ1-receptoren. Wat betreft het onderzoek naar metabolieten in menselijk speeksel, worden de concentratietijdcurves gekenmerkt door maximale concentraties tussen 2-2036 ng/ml, gedetecteerd in het eerste monster na inhalatie, gevolgd door een zeer steile daling die overgaat in een exponentiële eliminatiefase tot twee uur na inhalatie. In het eliminatieproces met een mediane halfwaardetijd van 1,69 uur daalt de curve tot waarden LLOQ 0,025 ng/ml in zes uur.
JWH-018 heeft een relatief hoge bindingsaffiniteit met cannabinoïde receptoren met waarden IC50 9,0 nM - voor het eerste type, 2,94 - voor het tweede type cannabinoïde receptoren vergeleken met die van THC, 40,7 en 36,4 nM (voor respectievelijk het eerste en tweede receptortype). Wat betreft biologische effecten, tijdens in vitro analyse van binding [35S] guanosine-5'-O-(3-thio)-trifosfaat, vertoonde de verbinding agonistische eigenschappen. JWH-018 veroorzaakt remming van cAMP-accumulatie in cellijnen, die CB1-receptoren tot expressie brengen, gestimuleerd door forskoline bij ЕС50 14,7 en maximale remming bij 79%. De waarde in cellen is EC50 van 5,31±0,4 nM. Op basis van deze gegevens en klinische observaties kan worden aangenomen dat JWH-018 de typische effecten van een CB-1 agonist vertoont, waaronder sedatie, cognitieve disfunctie, tachycardie, posturale hypotensie, droge mond, ataxie, immunosuppressie en psychotrope effecten. Een duidelijk verschil met THC is de vorming van actieve metabolieten, die de affiniteit met de receptor CB1 voor een lange tijd behouden: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indool) = THC = JWH-018 (6-OH-indool) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 pentaanzuur. Bovendien hebben de volgende metabolieten een volledige agonistische binding met CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indool), JWH-018 (6-OH-indool) evenals voor JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-bij [35S]GTPγS-bindingsassays, en partiële agonistische activiteit voor JWH-073 (6-OH-indool) en JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glucuronide metaboliet JWH-018 - (5-OH-pentyl) behoudt de affiniteit voor СВ1-receptor (Ki: 922 nM), maar tot op heden zijn er geen objectieve experimentele gegevens die bewijzen of deze metaboliet in staat is om farmacologische effecten in vivo te antagoneren. Vergelijkbaar met het behoud van affiniteit met de CB1-receptor binden metabolieten JWH-018 ook aan de СВ2-receptor met relatieve rangorde van bindingsaffiniteit -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) > JWH-018 N-(3-OH-butyl) > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) > JWH-018 N-(3-OH-butyl) > JWH-073. JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indool) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH-indool) >> JWH-018 pentaanzuur en JWH-073 butaanzuur.
Door bindingsanalyse van [35S]GTPγS en analyse van adenylaatcyclase om interne activiteit te meten, is aangetoond dat JWH-018 volledige agonistische activiteit heeft op СВ2-receptoren. Om een gelijkwaardig niveau van adenylate activiteit te bereiken, moet dus een kleiner aantal receptoren betrokken zijn. Aangezien CB2-receptoren voornamelijk tot expressie komen in verschillende soorten immuuncellen, kan inname van de stof de immuunfunctie moduleren, wat leidt tot onderdrukking van de immuniteit. Studies naar de effecten van JWH-018 op 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) geïnduceerde ontsteking en carcinogenese hebben aangetoond dat JWH-018 ontstekingsremmend werkt in vergelijking met indometacine. Bovendien onderdrukt JWH-018 de ontwikkeling van tumoren geïnduceerd door de werking van ТРА in het huidcarcinogenesemodel van de muis. In studies van Atwood over de invloed van JWH-018 op glutamaterge neurotransmissie in gekweekte autaptische hippocampale neuronen en activering van ERK1/2 mitogeen geactiveerd proteïnekinase (MAPK), en ook CB1-receptor internalisatie, werd onthuld dat JWH-018 excitatoire postsynaptische potentialen remt, afhankelijk van de concentratie en CB1-receptor (met IC50=14,9 nM). Het verhoogde ook de fosforylering van MARK en veroorzaakte snelle internalisatie van receptoren, wat aangeeft dat de typische effecten van JWH-018 geassocieerd zijn met CB1-receptoractivatie.
In rapporten van Rominger worden kortetermijnveranderingen in dopamine D2/3-receptoren (tijdens acute toxiciteit door JWH-018) beschreven. Dit geeft aan dat het gebruik van JWH-018 uitgesproken veranderingen in het dopaminerge systeem veroorzaakt en dat, in het geval van toxiciteit, aanvullende farmacologische interventie nodig is om de behandeling te corrigeren. In studies op muizen na inhalatie van de rook van 200mg kruidenmengsel, dat 3,6% JWH-018 bevat, werden de volgende symptomen geregistreerd: hypothermie (deze was significant meer uitgesproken, vergeleken met die van dezelfde THC-dosis), de dieren vertoonden ook hypomotorische activiteit, antinociceptie, catalepsie, ptosis, hyperreflectieve reacties en Straub staart. Volgens de gegevens van de experimenten van Joshua S. Elmore veroorzaakt JWH-018 een afname van de СВ1 receptordichtheid en desensitisatie, wat duidt op een hoog tolerantiepotentieel. Er was ook een toename in de gevoeligheid van 5-HT1A receptoren en geen significante veranderingen in de gevoeligheid van 5-HT2A receptoren. In het recente onderzoek naar de invloed van JWH-018 op intoxicatie door middelmatige dosering van de stof (ongeveer 5,39 mg), werden de volgende bijwerkingen onthuld: buikpijn, misselijkheid, hoofdpijn, vermoeidheid, paranoia, evenals depersonalisatie, derealisatie, licht geheugenverlies, verhoogde dissociatie. Elk van de deelnemers aan het experiment voelde matige of milde effecten, vergelijkbaar met die van THC, maar met meer uitgesproken bewustzijnsverandering en ongewenste effecten. De piekconcentratie was 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) en werd 5 minuten na toediening bereikt. Hoewel statistische evaluaties nodig zijn om betrouwbare conclusies te trekken over een directe vergelijking tussen JWH-018 en THC, suggereren deze gegevens dat de dissociatieve effecten na JWH-018 duidelijker zijn. Synthetische cannabinoïden veroorzaken sterkere en frequentere psychotische effecten omdat ze krachtige en volledige CB1-agonisten zijn. THC daarentegen is een partiële agonist. Het momenteel onderzochte SC, JWH-018, heeft een affiniteit voor de CB1 receptor die vijf keer groter is dan die van THC in natuurlijke cannabis. Het is dan ook geen verrassing dat de psychotomimetische effecten sterker zijn dan die van natuurlijke cannabis. Psychotomimetische symptomen zijn vooral zorgwekkend voor mensen die het risico lopen een psychose te ontwikkelen. Uit het onderzoek van Uchiyama bleek dat JWH-018 de kracht van het EEG bijna 4 keer verhoogde, maar de activiteit van de parameters verlaagde. Bij een dosis van 10 mg/kg stierven de ratten. In studies van Koller werden acute genotoxiciteit en oestrogene activiteit in lage doses niet waargenomen. De oestrogene eigenschappen van JWH-018 waren echter ongeveer 10 keer sterker dan die van THC. JWH-018 vertoont cytotoxiciteit bij de hoogste concentratie (100 μM) op MCF-7- en TR146-cellen. Tomiyama en Funada registreerden in hun onderzoek cytotoxiciteit van JWH-018 op de primaire neurale cellen van de voorhersenen, die afhing van de concentratie. De metaboliet N-3-hydroxypentyl van de eerste fase van het metabolisme was toxisch voor menselijke embryonale niercellen (HEK283T) en menselijke neuroblastoomcellen (SH-SY5Y), in tegenstelling tot JWH-018, dat een dergelijke cytotoxiciteit niet vertoonde. Volgens de gepubliceerde gegevens was de concentratie van JWH-018 in postmortaal bloed 5-150 ng/mL. In studies van Yigit Sezer werd bewezen dat JWH-018 genotoxiciteit en neurotoxiciteit veroorzaakt, voornamelijk door oxidatieve stress. In studies door Ren-shi Li was er een significante toename van de АЕА en 2-АG niveaus in de hippocampus van muizen, die 1 mg/kg JWH-018 toegediend kregen, vergeleken met controlegroepen. Deze stijging werd geremd door toediening van М-261, een СВ1-receptorantagonist. De toename van de endocannabinoïdenspiegels was het resultaat van hydrolase-depressie (FAAH en MAGL). Daarnaast werd de verslechtering van cognitieve functies aangetoond door de remming van synaptische transmissie en andere mechanismen die het geheugen reguleren. JWH-018 verstoorde de BDNF-expressie, een belangrijke modulator van excitatoire en inhibitoire synaptische transmissie, die nodig is voor gemedieerde cellulaire gebeurtenissen, waaronder differentiatie en groei van neuronen.
Klinische effecten, doses en gebruiksmethoden.
Gewenste positieve effecten zijn onder andere cognitieve euforie en empathie, vergelijkbaar met die van THC; in lage doses - stimulerend effect, medium en hoge doses - uitgesproken sedatie en spierzwakte; stemmingsverbetering, conceptueel denken - in lage doses; verdovend effect manifesteert zich bij medium doses en hoger, er is een mogelijkheid van aangename tactiele sensaties, maar met het verhogen van de dosis is er antinociceptie, wat zich uit in een afname van de oppervlakte tactiele gevoeligheid; Verhoogde eetlust is minder uitgesproken in vergelijking met die van THC; effecten van "veranderingen in de gevoelde zwaartekracht"; het verschijnen van illusies van verschillende aard, beschreven door de verandering van kleuren, "kleurenspel", "veranderingen in de geometrie van statische objecten", versnelling of vertraging van dynamische objecten, verminderde visuele scherpte en helderheid, het verschijnen van auditieve hallucinaties, vervorming van beelden. Ongewenste negatieve effecten van JWH-018 zijn onder andere: aantasting van de motoriek, coördinatie en oriëntatie in tijd en ruimte, afhankelijk van de dosis; een verhoging van de convulsiedrempel met het begin van het convulsiesyndroom, en het effect is dosisafhankelijk; verhoogde hartslag, verhoogde bloeddruk bij lage of gemiddelde doses, paradoxale verlaging van de bloeddruk bij hoge en extreem hoge doses tot een collaps en orthostatische hypotensie met bewustzijnsverlies en hartritmestoornissen; uitgesproken hallucinaties bij extreem hoge doses met een verminderd bewustzijn tot diepe verdoving; angst en paranoia hebben de neiging zich te ontwikkelen, zelfs bij lage doses, afhankelijk van het psychotype van een persoon, de dichtheid van de corresponderende receptoren, de aanwezigheid van tolerantie en andere voornamelijk moleculaire factoren; paniekaanvallen zelfs bij lage doses, maar bij hoge doses treden paniekaanvallen niet op vanwege bewustzijnsstoornissen en het overschakelen van cognitieve patronen naar andere locaties van het centrale zenuwstelsel; optreden van voorbijgaande depersonalisatie/derealisatie syndroom; uitgesproken hallucinaties in hoge doses.
Het wordt sterk afgeraden voor gebruik door mensen met psychische stoornissen. Wat het verslavingspotentieel betreft, treedt geestelijke afhankelijkheid van deze stof alleen op bij langdurig meervoudig gebruik. Er zijn gegevens over het risico op het optreden van het ontwenningssyndroom, dat vooral wordt gekenmerkt door een stoornis in de stemming, trillen van de ledematen, angst, een subdepressieve toestand, spontane verhoging van de hartslag en paniekaanvallen. De bovenstaande symptomen verdwijnen binnen 2-3 maanden van onthouding zonder farmacologische therapie. In de regel wordt deze stof toegediend door middel van rookmengsels. Gezien het feit dat het onmogelijk is om de dosis van de stof in een aantal plantaardige materialen te bepalen zonder speciale laboratoriumtests, wordt het aanbevolen om met minimale doses te beginnen. De startdosis, die geassocieerd wordt met het begin van de effecten is 20-40 μg/kg, gemiddelde doses variëren van 40 tot 80 μg/kg, hoge en extreem hoge doses variëren van 80 tot 120 μg/kg, rekening houdend met een hoog risico op bijwerkingen (inclusief dodelijke afloop), verlies van controle over de fysieke en mentale toestand van het lichaam, wordt het gebruik van hoge doses categorisch afgeraden. Bij inhalatie treden de effecten op na 5-10 minuten en ze duren 1-3 uur. Afhankelijk van de dosis kunnen nawerkingen tot 10 uur aanhouden. Bij orale toediening (bijvoorbeeld door middel van gelatinecapsules) varieert de tijd dat de effecten optreden van 10 tot 30 minuten en kunnen ze lang aanhouden (ongeveer 5 uur), afhankelijk van vele factoren en het metabolisme. De gevaarlijkste combinaties van geneesmiddelen, die ernstige bijwerkingen of onomkeerbare lichamelijke/geestelijke schade kunnen veroorzaken: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetaminen, cocaïne, aMT, DMT, DOx, LSD, mescaline, paddo's, 25-x-NBOMe. Volgens het laatste onderzoek ontwikkelt zich geen tolerantie bij eenmalig gebruik van JWH-018. Bij langdurig gebruik (meer dan 3 maanden met een frequentie van minstens 2 keer per week) ontstaat een lichte tolerantie, zodat een verhoging van de dosis met niet meer dan 5-10% van de begindosis nodig is om gelijkwaardige klinische effecten te krijgen.
Farmacokinetiek en farmacodynamiek.
JWH-018 wordt gemetaboliseerd door CYP450-enzymen. Met behulp van microsomale menselijke leverenzymen en recombinante menselijke eiwitten werd vastgesteld dat de belangrijkste enzymen van de oxidatie van de stof CYP2C9 en CYP1A2 zijn. Tegelijkertijd hebben CYP2C19, 2D6, 2E1 en 3A4 een relatief kleine bijdrage aan het metabolisme. De belangrijkste metabolieten zijn JWH-018 N-(3-OH-pentyl), JWH-018 N-(4-OH-pentyl), JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 pentaanzuur, JWH-018 (5-OH-indool), JWH-018 (6-OH-indool), JWH-073 N-(3-OH-butyl), JWH-073 N-(4-OH-butyl), JWH-073 butaanzuur en JWH-073 (6-OH-indool). Tijdens incubatie op HLM zijn de volgende metabolieten geïdentificeerd: JWH-018 N-(4-OH-pentyl) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentyl) (18%), JWH-018 (6-OH-indool) (36%) en JWH-018 (5-OH-indool) (19%) In het geval van JWH-018 N-(4- OH-pentyl) en JWH-018 N-(5-OH-pentyl) gehoorzamen de reacties aan de Michaelis Menten-kinetiek. Bovendien kan (3-(1-naftoyl)-1H-indol-1-yl) propaanzuur gebruikt worden als biomarker. Bijna alle metabolieten worden in de urine uitgescheiden in de vorm van glucuroniden door UDP-glucuronosyltranseferase (voornamelijk hepatisch UGT1A1, UGT1A9 en UGT2B7). Als gevolg van het oxidatieve metabolisme van JWH-018 worden enkele metabolieten gevormd die de biologische activiteit in termen van CBR's behouden, waaronder JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) en JWH-018 (u-1)-OH(R). Genetische polymorfismen van deze enzymen worden in verband gebracht met een bepaalde mate van toxiciteit en het risico op bijwerkingen. Twee varianten worden beschouwd als de meest voorkomende fenotypes: CYP2C9*2 (een cysteïne vervangt arginine op residu 144) en CYP2C9*3 (een leucine vervangt isoleucine op residu 359). Beide verminderen de enzymactiviteit. Het is mogelijk dat mensen met dergelijke varianten van dit cytochroom haplotype gevoeliger zijn voor toxiciteit van JWH-018 dan mensen met andere genotypes. Vandaar dat genetische variabiliteit in oxidatief metabolisme, gekataboliseerd door CYP2C9, de reden kan zijn voor toxische effecten, geregistreerd bij gebruikers van JWH-018.
Monohydroxylmetabolieten binden aan CB2r met een Ki van 23 nM (hoge affiniteit voor М1) tot 115 nM (intermediaire affiniteit voor М2). De rangorde van affiniteit voor СВ2r van deze verbindingen is als volgt: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Monohydroxylmetabolieten van JWH-018 werken als partiële en volledige agonisten van CB2R's via activering van G-proteïnen in CHO-hCB2-membranen. De maximale efficiëntie van AC-activiteitsremming door metabolieten van JWH-018 is variabel. Dus, in vergelijking met de volledige agonist van CB1r/CB2r CP-55.940 (67,3 ± 3,5%), veroorzaken alle metabolieten van de stof, behalve М1, М2 en М5, gelijkwaardige niveaus van AC-activiteit remming. De waarde van Vmax voor metaboliet JWH-018 (u)-OH is twee keer hoger voor variant CYP2C9*2, dan die van het enzym WT (respectievelijk 101,9 ± 3,24 en 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), terwijl de Vmax-waarde voor de variant CYP2C9*3 significant lager is - 6,02±0,31. Dezelfde tendens wordt waargenomen voor metabolieten JWH-018 (u-1)-OH(S) en (R), dus de Vmax-waarden voor de S-vorm zijn 14,61 pmol/min/nmol voor CYP2C9*1, 26,62 voor CYP2C9*2 en 2,75 voor CYP2C9*3. De waarden van Km voor metaboliet JWH-018 (u)-OH voor variant CYP2C9*1 zijn 2 keer hoger dan die voor de tweede variant (0,90 vs 0,21 nM). Het is interessant om op te merken dat de omegahydroxylmetaboliet van glucoronzuur affiniteit met CB1-receptoren behoudt, maar als een neutrale agonist werkt. Dit conjugaat kan voornamelijk worden gedetecteerd in urine. Tolerantie en kruistolerantie worden waargenomen bij mensen die THC chronisch gebruiken. Dit kan worden veroorzaakt door desensibilisatie en downregulatie van СВ1-receptoren. Wat betreft het onderzoek naar metabolieten in menselijk speeksel, worden de concentratietijdcurves gekenmerkt door maximale concentraties tussen 2-2036 ng/ml, gedetecteerd in het eerste monster na inhalatie, gevolgd door een zeer steile daling die overgaat in een exponentiële eliminatiefase tot twee uur na inhalatie. In het eliminatieproces met een mediane halfwaardetijd van 1,69 uur daalt de curve tot waarden LLOQ 0,025 ng/ml in zes uur.
JWH-018 heeft een relatief hoge bindingsaffiniteit met cannabinoïde receptoren met waarden IC50 9,0 nM - voor het eerste type, 2,94 - voor het tweede type cannabinoïde receptoren vergeleken met die van THC, 40,7 en 36,4 nM (voor respectievelijk het eerste en tweede receptortype). Wat betreft biologische effecten, tijdens in vitro analyse van binding [35S] guanosine-5'-O-(3-thio)-trifosfaat, vertoonde de verbinding agonistische eigenschappen. JWH-018 veroorzaakt remming van cAMP-accumulatie in cellijnen, die CB1-receptoren tot expressie brengen, gestimuleerd door forskoline bij ЕС50 14,7 en maximale remming bij 79%. De waarde in cellen is EC50 van 5,31±0,4 nM. Op basis van deze gegevens en klinische observaties kan worden aangenomen dat JWH-018 de typische effecten van een CB-1 agonist vertoont, waaronder sedatie, cognitieve disfunctie, tachycardie, posturale hypotensie, droge mond, ataxie, immunosuppressie en psychotrope effecten. Een duidelijk verschil met THC is de vorming van actieve metabolieten, die de affiniteit met de receptor CB1 voor een lange tijd behouden: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indool) = THC = JWH-018 (6-OH-indool) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 pentaanzuur. Bovendien hebben de volgende metabolieten een volledige agonistische binding met CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indool), JWH-018 (6-OH-indool) evenals voor JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-bij [35S]GTPγS-bindingsassays, en partiële agonistische activiteit voor JWH-073 (6-OH-indool) en JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glucuronide metaboliet JWH-018 - (5-OH-pentyl) behoudt de affiniteit voor СВ1-receptor (Ki: 922 nM), maar tot op heden zijn er geen objectieve experimentele gegevens die bewijzen of deze metaboliet in staat is om farmacologische effecten in vivo te antagoneren. Vergelijkbaar met het behoud van affiniteit met de CB1-receptor binden metabolieten JWH-018 ook aan de СВ2-receptor met relatieve rangorde van bindingsaffiniteit -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) > JWH-018 N-(3-OH-butyl) > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) > JWH-018 N-(3-OH-butyl) > JWH-073. JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indool) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH-indool) >> JWH-018 pentaanzuur en JWH-073 butaanzuur.
Door bindingsanalyse van [35S]GTPγS en analyse van adenylaatcyclase om interne activiteit te meten, is aangetoond dat JWH-018 volledige agonistische activiteit heeft op СВ2-receptoren. Om een gelijkwaardig niveau van adenylate activiteit te bereiken, moet dus een kleiner aantal receptoren betrokken zijn. Aangezien CB2-receptoren voornamelijk tot expressie komen in verschillende soorten immuuncellen, kan inname van de stof de immuunfunctie moduleren, wat leidt tot onderdrukking van de immuniteit. Studies naar de effecten van JWH-018 op 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) geïnduceerde ontsteking en carcinogenese hebben aangetoond dat JWH-018 ontstekingsremmend werkt in vergelijking met indometacine. Bovendien onderdrukt JWH-018 de ontwikkeling van tumoren geïnduceerd door de werking van ТРА in het huidcarcinogenesemodel van de muis. In studies van Atwood over de invloed van JWH-018 op glutamaterge neurotransmissie in gekweekte autaptische hippocampale neuronen en activering van ERK1/2 mitogeen geactiveerd proteïnekinase (MAPK), en ook CB1-receptor internalisatie, werd onthuld dat JWH-018 excitatoire postsynaptische potentialen remt, afhankelijk van de concentratie en CB1-receptor (met IC50=14,9 nM). Het verhoogde ook de fosforylering van MARK en veroorzaakte snelle internalisatie van receptoren, wat aangeeft dat de typische effecten van JWH-018 geassocieerd zijn met CB1-receptoractivatie.
In rapporten van Rominger worden kortetermijnveranderingen in dopamine D2/3-receptoren (tijdens acute toxiciteit door JWH-018) beschreven. Dit geeft aan dat het gebruik van JWH-018 uitgesproken veranderingen in het dopaminerge systeem veroorzaakt en dat, in het geval van toxiciteit, aanvullende farmacologische interventie nodig is om de behandeling te corrigeren. In studies op muizen na inhalatie van de rook van 200mg kruidenmengsel, dat 3,6% JWH-018 bevat, werden de volgende symptomen geregistreerd: hypothermie (deze was significant meer uitgesproken, vergeleken met die van dezelfde THC-dosis), de dieren vertoonden ook hypomotorische activiteit, antinociceptie, catalepsie, ptosis, hyperreflectieve reacties en Straub staart. Volgens de gegevens van de experimenten van Joshua S. Elmore veroorzaakt JWH-018 een afname van de СВ1 receptordichtheid en desensitisatie, wat duidt op een hoog tolerantiepotentieel. Er was ook een toename in de gevoeligheid van 5-HT1A receptoren en geen significante veranderingen in de gevoeligheid van 5-HT2A receptoren. In het recente onderzoek naar de invloed van JWH-018 op intoxicatie door middelmatige dosering van de stof (ongeveer 5,39 mg), werden de volgende bijwerkingen onthuld: buikpijn, misselijkheid, hoofdpijn, vermoeidheid, paranoia, evenals depersonalisatie, derealisatie, licht geheugenverlies, verhoogde dissociatie. Elk van de deelnemers aan het experiment voelde matige of milde effecten, vergelijkbaar met die van THC, maar met meer uitgesproken bewustzijnsverandering en ongewenste effecten. De piekconcentratie was 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) en werd 5 minuten na toediening bereikt. Hoewel statistische evaluaties nodig zijn om betrouwbare conclusies te trekken over een directe vergelijking tussen JWH-018 en THC, suggereren deze gegevens dat de dissociatieve effecten na JWH-018 duidelijker zijn. Synthetische cannabinoïden veroorzaken sterkere en frequentere psychotische effecten omdat ze krachtige en volledige CB1-agonisten zijn. THC daarentegen is een partiële agonist. Het momenteel onderzochte SC, JWH-018, heeft een affiniteit voor de CB1 receptor die vijf keer groter is dan die van THC in natuurlijke cannabis. Het is dan ook geen verrassing dat de psychotomimetische effecten sterker zijn dan die van natuurlijke cannabis. Psychotomimetische symptomen zijn vooral zorgwekkend voor mensen die het risico lopen een psychose te ontwikkelen. Uit het onderzoek van Uchiyama bleek dat JWH-018 de kracht van het EEG bijna 4 keer verhoogde, maar de activiteit van de parameters verlaagde. Bij een dosis van 10 mg/kg stierven de ratten. In studies van Koller werden acute genotoxiciteit en oestrogene activiteit in lage doses niet waargenomen. De oestrogene eigenschappen van JWH-018 waren echter ongeveer 10 keer sterker dan die van THC. JWH-018 vertoont cytotoxiciteit bij de hoogste concentratie (100 μM) op MCF-7- en TR146-cellen. Tomiyama en Funada registreerden in hun onderzoek cytotoxiciteit van JWH-018 op de primaire neurale cellen van de voorhersenen, die afhing van de concentratie. De metaboliet N-3-hydroxypentyl van de eerste fase van het metabolisme was toxisch voor menselijke embryonale niercellen (HEK283T) en menselijke neuroblastoomcellen (SH-SY5Y), in tegenstelling tot JWH-018, dat een dergelijke cytotoxiciteit niet vertoonde. Volgens de gepubliceerde gegevens was de concentratie van JWH-018 in postmortaal bloed 5-150 ng/mL. In studies van Yigit Sezer werd bewezen dat JWH-018 genotoxiciteit en neurotoxiciteit veroorzaakt, voornamelijk door oxidatieve stress. In studies door Ren-shi Li was er een significante toename van de АЕА en 2-АG niveaus in de hippocampus van muizen, die 1 mg/kg JWH-018 toegediend kregen, vergeleken met controlegroepen. Deze stijging werd geremd door toediening van М-261, een СВ1-receptorantagonist. De toename van de endocannabinoïdenspiegels was het resultaat van hydrolase-depressie (FAAH en MAGL). Daarnaast werd de verslechtering van cognitieve functies aangetoond door de remming van synaptische transmissie en andere mechanismen die het geheugen reguleren. JWH-018 verstoorde de BDNF-expressie, een belangrijke modulator van excitatoire en inhibitoire synaptische transmissie, die nodig is voor gemedieerde cellulaire gebeurtenissen, waaronder differentiatie en groei van neuronen.
Klinische effecten, doses en gebruiksmethoden.
Gewenste positieve effecten zijn onder andere cognitieve euforie en empathie, vergelijkbaar met die van THC; in lage doses - stimulerend effect, medium en hoge doses - uitgesproken sedatie en spierzwakte; stemmingsverbetering, conceptueel denken - in lage doses; verdovend effect manifesteert zich bij medium doses en hoger, er is een mogelijkheid van aangename tactiele sensaties, maar met het verhogen van de dosis is er antinociceptie, wat zich uit in een afname van de oppervlakte tactiele gevoeligheid; Verhoogde eetlust is minder uitgesproken in vergelijking met die van THC; effecten van "veranderingen in de gevoelde zwaartekracht"; het verschijnen van illusies van verschillende aard, beschreven door de verandering van kleuren, "kleurenspel", "veranderingen in de geometrie van statische objecten", versnelling of vertraging van dynamische objecten, verminderde visuele scherpte en helderheid, het verschijnen van auditieve hallucinaties, vervorming van beelden. Ongewenste negatieve effecten van JWH-018 zijn onder andere: aantasting van de motoriek, coördinatie en oriëntatie in tijd en ruimte, afhankelijk van de dosis; een verhoging van de convulsiedrempel met het begin van het convulsiesyndroom, en het effect is dosisafhankelijk; verhoogde hartslag, verhoogde bloeddruk bij lage of gemiddelde doses, paradoxale verlaging van de bloeddruk bij hoge en extreem hoge doses tot een collaps en orthostatische hypotensie met bewustzijnsverlies en hartritmestoornissen; uitgesproken hallucinaties bij extreem hoge doses met een verminderd bewustzijn tot diepe verdoving; angst en paranoia hebben de neiging zich te ontwikkelen, zelfs bij lage doses, afhankelijk van het psychotype van een persoon, de dichtheid van de corresponderende receptoren, de aanwezigheid van tolerantie en andere voornamelijk moleculaire factoren; paniekaanvallen zelfs bij lage doses, maar bij hoge doses treden paniekaanvallen niet op vanwege bewustzijnsstoornissen en het overschakelen van cognitieve patronen naar andere locaties van het centrale zenuwstelsel; optreden van voorbijgaande depersonalisatie/derealisatie syndroom; uitgesproken hallucinaties in hoge doses.
Het wordt sterk afgeraden voor gebruik door mensen met psychische stoornissen. Wat het verslavingspotentieel betreft, treedt geestelijke afhankelijkheid van deze stof alleen op bij langdurig meervoudig gebruik. Er zijn gegevens over het risico op het optreden van het ontwenningssyndroom, dat vooral wordt gekenmerkt door een stoornis in de stemming, trillen van de ledematen, angst, een subdepressieve toestand, spontane verhoging van de hartslag en paniekaanvallen. De bovenstaande symptomen verdwijnen binnen 2-3 maanden van onthouding zonder farmacologische therapie. In de regel wordt deze stof toegediend door middel van rookmengsels. Gezien het feit dat het onmogelijk is om de dosis van de stof in een aantal plantaardige materialen te bepalen zonder speciale laboratoriumtests, wordt het aanbevolen om met minimale doses te beginnen. De startdosis, die geassocieerd wordt met het begin van de effecten is 20-40 μg/kg, gemiddelde doses variëren van 40 tot 80 μg/kg, hoge en extreem hoge doses variëren van 80 tot 120 μg/kg, rekening houdend met een hoog risico op bijwerkingen (inclusief dodelijke afloop), verlies van controle over de fysieke en mentale toestand van het lichaam, wordt het gebruik van hoge doses categorisch afgeraden. Bij inhalatie treden de effecten op na 5-10 minuten en ze duren 1-3 uur. Afhankelijk van de dosis kunnen nawerkingen tot 10 uur aanhouden. Bij orale toediening (bijvoorbeeld door middel van gelatinecapsules) varieert de tijd dat de effecten optreden van 10 tot 30 minuten en kunnen ze lang aanhouden (ongeveer 5 uur), afhankelijk van vele factoren en het metabolisme. De gevaarlijkste combinaties van geneesmiddelen, die ernstige bijwerkingen of onomkeerbare lichamelijke/geestelijke schade kunnen veroorzaken: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetaminen, cocaïne, aMT, DMT, DOx, LSD, mescaline, paddo's, 25-x-NBOMe. Volgens het laatste onderzoek ontwikkelt zich geen tolerantie bij eenmalig gebruik van JWH-018. Bij langdurig gebruik (meer dan 3 maanden met een frequentie van minstens 2 keer per week) ontstaat een lichte tolerantie, zodat een verhoging van de dosis met niet meer dan 5-10% van de begindosis nodig is om gelijkwaardige klinische effecten te krijgen.
Last edited by a moderator: