Inleiding
Cannabis en zijn derivaten blijken invloed te hebben op veel gastro-intestinale processen door het endocannabinoïde systeem (ECS) te beïnvloeden met ontstekingsremmende, antinociceptieve en antisecretorische effecten. Aangenomen wordt dat sommige gastro-intestinale aandoeningen kunnen worden behandeld met cannabinoïden: verlichting van chronische pijn, misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie, en verbetering van het verloop van niet-alcoholische vette leverziekte en inflammatoire darmziekte. Studies hebben ook een belangrijke rol van ECS in het metabolisme aangetoond. Ondanks de potentiële voordelen van cannabis hebben ongewenste effecten tot nu toe het medische gebruik ervan beperkt.
Cannabis bevat veel chemisch actieve verbindingen, waaronder cannabinoïden, terpenoïden, flavonoïden en alkaloïden. De belangrijkste hiervan zijn Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) en cannabidiol (CBD). Daarnaast zijn er meer dan 100 andere actieve cannabinoïden bekend, die elk in staat zijn om het ECS te moduleren. Dit laatste is een netwerk van cannabinoïde receptoren, hun liganden en regulerende synthetiserende en afbrekende enzymen die op verzoek functioneren. Tot de liganden behoren anandamide en 2-arachidonoylglycerol, lipiden die geproduceerd worden door het arachidonzuurmetabolisme. De belangrijkste zijn de cannabinoïdereceptoren 1 en 2 (CB1 en CB2), evenals de transient cation channel potential receptor (subfamilie V, lid 1), de peroxisome proliferator-geactiveerde receptor alfa en het wees-G eiwit dat geassocieerd is met de GPR55 en GPR119 receptoren. Enzymen die endocannabinoïden synthetiseren zijn onder andere diacylglycerollipase, dat anandamide synthetiseert, en N-acylfosfatidylethanolamine-specifiek fosfolipase D, dat 2-arachidonoylglycerol synthetiseert. Enzymen zoals vetzuur amide hydrolase en monoacylglycerollipase breken endocannabinoïden af. ECS kan worden geactiveerd door exogene cannabis, andere fytocannabinoïden en synthetische verbindingen.
Cannabis en zijn derivaten blijken invloed te hebben op veel gastro-intestinale processen door het endocannabinoïde systeem (ECS) te beïnvloeden met ontstekingsremmende, antinociceptieve en antisecretorische effecten. Aangenomen wordt dat sommige gastro-intestinale aandoeningen kunnen worden behandeld met cannabinoïden: verlichting van chronische pijn, misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie, en verbetering van het verloop van niet-alcoholische vette leverziekte en inflammatoire darmziekte. Studies hebben ook een belangrijke rol van ECS in het metabolisme aangetoond. Ondanks de potentiële voordelen van cannabis hebben ongewenste effecten tot nu toe het medische gebruik ervan beperkt.
Cannabis bevat veel chemisch actieve verbindingen, waaronder cannabinoïden, terpenoïden, flavonoïden en alkaloïden. De belangrijkste hiervan zijn Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) en cannabidiol (CBD). Daarnaast zijn er meer dan 100 andere actieve cannabinoïden bekend, die elk in staat zijn om het ECS te moduleren. Dit laatste is een netwerk van cannabinoïde receptoren, hun liganden en regulerende synthetiserende en afbrekende enzymen die op verzoek functioneren. Tot de liganden behoren anandamide en 2-arachidonoylglycerol, lipiden die geproduceerd worden door het arachidonzuurmetabolisme. De belangrijkste zijn de cannabinoïdereceptoren 1 en 2 (CB1 en CB2), evenals de transient cation channel potential receptor (subfamilie V, lid 1), de peroxisome proliferator-geactiveerde receptor alfa en het wees-G eiwit dat geassocieerd is met de GPR55 en GPR119 receptoren. Enzymen die endocannabinoïden synthetiseren zijn onder andere diacylglycerollipase, dat anandamide synthetiseert, en N-acylfosfatidylethanolamine-specifiek fosfolipase D, dat 2-arachidonoylglycerol synthetiseert. Enzymen zoals vetzuur amide hydrolase en monoacylglycerollipase breken endocannabinoïden af. ECS kan worden geactiveerd door exogene cannabis, andere fytocannabinoïden en synthetische verbindingen.
Cannabis beïnvloedt veel gastro-intestinale processen via de effecten op het ECS. Cannabinoïde receptoren en hun liganden zijn verspreid over het hele menselijke spijsverteringskanaal met regionale variaties in hun expressie. Zo komen CB1-receptoren tot expressie in het enterisch zenuwstelsel op epitheelcellen, in de plexus myentericus en submucosale zenuwen, en worden ze ook gevonden in de buurt van motoneuronen, interneuronen en primaire afferente neuronen. CB2-receptoren komen vaak tot expressie op immuuncellen en in het perifere zenuwstelsel. ECS handhaaft de intestinale homeostase door immuuntolerantie, gastro-intestinale motiliteit, viscerale pijn en ontsteking te moduleren. Activering van receptoren leidt tot verhoogde voedselinname en verhoogde metabolische processen die de energiebalans beïnvloeden, waaronder lipolyse en glucosemetabolisme.
Effect van cannabis op gastro-intestinale motiliteit
In dierstudies verminderden CB1-agonisten de motiliteit, terwijl CB1-antagonisten een prokinetisch effect hadden. CB1-receptoren worden gevonden op presynaptische neuronen in de plexus myentericus en submucosale neuronen. CB1-agonisten remmen excitatoire cholinerge neuronen, wat leidt tot een afname van de contractiele activiteit en daaropvolgende remming van de peristaltiek. Daarnaast moduleren CB1 interneuron-gemedieerde neurotransmissie en peristaltische reflexen door de secretie van substance P en de afgifte van vasointestinale peptiden te remmen. Deze effecten zijn dosisafhankelijk en onafhankelijk van ritmegeleide cellen (zoals Cajal interstitiële cellen). De rol van CB2 in fysiologische processen is minder goed begrepen, maar hun rol in ontstekingsaandoeningen is goed begrepen.
THC en slokdarmfunctie
Verschillende onderzoeken hebben de effecten van cannabis op de motiliteit van de slokdarm en de pathogenese van gastro-oesofageale refluxziekte geëvalueerd. Twee onderzoeken vonden een cannabinoïde-gerelateerde ontspanning van de onderste slokdarmsfincter; kortdurend gebruik van THC verminderde de druk op de slokdarmsfincter en ontspande deze, terwijl de CB1-antagonist rimonabant de NPS-druk na een maaltijd verhoogde. Daarentegen toonde een beperkt retrospectief onderzoek een hogere prevalentie van oesofageale sluitspierhypertensie bij chronische cannabisgebruikers, en verder onderzoek op dit gebied is nodig. Toediening van THC verminderde tijdelijk de frequentie van voorbijgaande ontspanning van de slokdarmsfincter en zure refluxepisodes.
Gegevens over de rol van cannabinoïden in de pathogenese van functionele pijn op de borst zijn nog beperkt. In een prospectief onderzoek werd vastgesteld dat het gebruik van de CB1-agonist dronabinol gedurende 4 weken resulteerde in een toename van de pijndrempel, een afname van de pijnintensiteit en odynofagie in vergelijking met placebo zonder significante bijwerkingen. Cannabis kan dus de slokdarmfunctie verbeteren en de symptomen van gastro-oesofageale refluxziekte en nietcardiale pijn op de borst verminderen, hoewel verdere studies nodig zijn om deze effecten te bevestigen.
Maaglediging en gastroparese
De maaglediging wordt vertraagd na gebruik van cannabinoïden, zoals is aangetoond in dierstudies en beperkte studies bij mensen, voornamelijk door de effecten van CB1-agonisten op de perifere en centrale zenuwstelselpaden. In twee placebogecontroleerde onderzoeken vertraagden THC en dronabinol de maaglediging. Met name de respons op dronabinol was afhankelijk van het geslacht: vrouwen hadden een langere maagledigingstijd en mannen hadden een hoger nuchter maagvolume, mogelijk door hormonale verschillen.
Een onderzoek onder patiënten met gastroparese toonde aan dat cannabisgebruik gepaard ging met een verbetering van de symptomen die minder uitgesproken was bij orale dronabinol dan bij cannabisinhalatie, mogelijk door een mogelijk lagere biologische beschikbaarheid. Dit suggereert dat de dosis en toedieningsweg van cannabis kunnen bijdragen aan gastroparese door andere pathogenetische mechanismen dan maaglediging te beïnvloeden. Eris meer onderzoek nodig om de voordelen van klinisch gebruik van cannabis in bepaalde subgroepen van patiënten met gastroparese (idiopathisch, diabetisch, postoperatief) vast te stellen.
In dierstudies verminderden CB1-agonisten de motiliteit, terwijl CB1-antagonisten een prokinetisch effect hadden. CB1-receptoren worden gevonden op presynaptische neuronen in de plexus myentericus en submucosale neuronen. CB1-agonisten remmen excitatoire cholinerge neuronen, wat leidt tot een afname van de contractiele activiteit en daaropvolgende remming van de peristaltiek. Daarnaast moduleren CB1 interneuron-gemedieerde neurotransmissie en peristaltische reflexen door de secretie van substance P en de afgifte van vasointestinale peptiden te remmen. Deze effecten zijn dosisafhankelijk en onafhankelijk van ritmegeleide cellen (zoals Cajal interstitiële cellen). De rol van CB2 in fysiologische processen is minder goed begrepen, maar hun rol in ontstekingsaandoeningen is goed begrepen.
THC en slokdarmfunctie
Verschillende onderzoeken hebben de effecten van cannabis op de motiliteit van de slokdarm en de pathogenese van gastro-oesofageale refluxziekte geëvalueerd. Twee onderzoeken vonden een cannabinoïde-gerelateerde ontspanning van de onderste slokdarmsfincter; kortdurend gebruik van THC verminderde de druk op de slokdarmsfincter en ontspande deze, terwijl de CB1-antagonist rimonabant de NPS-druk na een maaltijd verhoogde. Daarentegen toonde een beperkt retrospectief onderzoek een hogere prevalentie van oesofageale sluitspierhypertensie bij chronische cannabisgebruikers, en verder onderzoek op dit gebied is nodig. Toediening van THC verminderde tijdelijk de frequentie van voorbijgaande ontspanning van de slokdarmsfincter en zure refluxepisodes.
Gegevens over de rol van cannabinoïden in de pathogenese van functionele pijn op de borst zijn nog beperkt. In een prospectief onderzoek werd vastgesteld dat het gebruik van de CB1-agonist dronabinol gedurende 4 weken resulteerde in een toename van de pijndrempel, een afname van de pijnintensiteit en odynofagie in vergelijking met placebo zonder significante bijwerkingen. Cannabis kan dus de slokdarmfunctie verbeteren en de symptomen van gastro-oesofageale refluxziekte en nietcardiale pijn op de borst verminderen, hoewel verdere studies nodig zijn om deze effecten te bevestigen.
Maaglediging en gastroparese
De maaglediging wordt vertraagd na gebruik van cannabinoïden, zoals is aangetoond in dierstudies en beperkte studies bij mensen, voornamelijk door de effecten van CB1-agonisten op de perifere en centrale zenuwstelselpaden. In twee placebogecontroleerde onderzoeken vertraagden THC en dronabinol de maaglediging. Met name de respons op dronabinol was afhankelijk van het geslacht: vrouwen hadden een langere maagledigingstijd en mannen hadden een hoger nuchter maagvolume, mogelijk door hormonale verschillen.
Een onderzoek onder patiënten met gastroparese toonde aan dat cannabisgebruik gepaard ging met een verbetering van de symptomen die minder uitgesproken was bij orale dronabinol dan bij cannabisinhalatie, mogelijk door een mogelijk lagere biologische beschikbaarheid. Dit suggereert dat de dosis en toedieningsweg van cannabis kunnen bijdragen aan gastroparese door andere pathogenetische mechanismen dan maaglediging te beïnvloeden. Eris meer onderzoek nodig om de voordelen van klinisch gebruik van cannabis in bepaalde subgroepen van patiënten met gastroparese (idiopathisch, diabetisch, postoperatief) vast te stellen.
Darmtransit
Cannabinoïdengebruik vertraagt de darmtransit. In studies bij dieren en mensen is ontdekt dat een verhoogde ECS-toon de cholinerge contractiliteit onderdrukt, wat bijdraagt aan een vertraagde transit door de dikke darm. In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie verminderde dronabinol de contractiele activiteit van het colon van patiënten tijdens de maaltijd en in de postprandiale periode. Daarnaast vertoonden 6 patiënten met refractaire diarree, die werden behandeld met de CB1-agonist nabilone, in een retrospectieve caserevaluatie een verminderde defecatiefrequentie en een toegenomen defecatiegewicht. Tegelijkertijd had slechts 1 patiënt significante bijwerkingen, die vanzelf verdwenen na het staken van het medicijn. Daarnaast verhogen CB1-antagonisten de motiliteit van de dikke darm, wat werd aangetoond in een meta-analyse: de incidentie van diarree nam toe met rimonabant of taranabant.
Dysregulatie van de enzymen die endocannabinoïden synthetiseren en afbreken (fatty acid amide hydrolase (FAAH), monoacylglycerollipase en diacylglycerollipase) kan bijdragen aan verminderde motiliteit van de dikke darm. Remming van deze enzymen verhoogt het endocannabinoïde potentieel, waardoor de doorgang door het colon vermindert. In een serie gevallen werd de activiteit van vetzuur amide hydrolase geëvalueerd bij patiënten met constipatie tegen de achtergrond van vertraagde darmtransit. Vergeleken met controlemonsters werden hogere niveaus van anandamide, 2-arachidonoylglycerol en palmitoyl ethanolamide (omgekeerd gerelateerd aan FAAH) gevonden in het serum van patiënten met vertraagd darmtransit, wat bevestigt dat lage FAAH niveaus bijdragen aan vertraagd darmtransit. Bovendien hebben patiënten met vertraagd darmtransit een verhoogde CB1-expressie in myenterische zenuwvezels, wat duidt op een verhoogde gevoeligheid voor de werking van endocannabinoïden.
Ondanks deze bevindingen toonde een landelijke review van de beschikbare database aan dat cannabisgebruik geassocieerd was met verminderde constipatie. Deze discrepantie kan te wijten zijn aan verschillen in de beoordeling van de toedieningswijze van cannabis (geïnhaleerd of ingenomen) of met de dosis. Daarnaast kan CBD CB1 remmen, met als gevolg dat verschillende formuleringen met gewijzigde CBD/THC-verhoudingen CB1-gemedieerde activiteit kunnen afzwakken. Over het geheel genomen suggereren de gegevens dat het ECS de motiliteit van de dikke darm beïnvloedt en een effectief doelwit kan zijn voor de behandeling van motiliteitsstoornissen van de dikke darm.
Cannabis en het prikkelbare darmsyndroom
De pathogenese van het prikkelbare darmsyndroom (IBS) omvat verstoring van de as tussen hersenen en darmen, veranderingen in de motiliteit van de darm, viscerale overgevoeligheid, ontsteking met lage intensiteit, immuundisregulatie en darmdysbiose. Gezien de interacties van het ECS met veel van deze processen, kunnen we concluderen dat veranderingen in de tonus van het ECS de pathogenese van IBS kunnen beïnvloeden. Studies bij muizen hebben bijvoorbeeld directe of indirecte activering van CB1 en waarschijnlijk CB2 receptoren aangetoond, die viscerale gevoeligheid en pijn kunnen remmen. Zo is CB1 expressie verminderd onder stresscondities en wordt viscerale hyperalgesie waargenomen na toediening van CB1 antagonisten (WIN 55.212-2). CB1 activatie beïnvloedt ook andere pijnbanen buiten het ECS. Lage CB1 expressie in het dorsale radiculaire ganglion leidt tot verhoogde expressie van de transient cation channel potential receptor (subfamilie V, lid 1). Deze gegevens wijzen erop dat er een verband is tussen het ECS en het vanilloïde systeem dat verantwoordelijk is voor gevoel en pijn, wat op zijn beurt wijst op een rol voor CB1 in pijnperceptie.
Cannabinoïdengebruik vertraagt de darmtransit. In studies bij dieren en mensen is ontdekt dat een verhoogde ECS-toon de cholinerge contractiliteit onderdrukt, wat bijdraagt aan een vertraagde transit door de dikke darm. In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie verminderde dronabinol de contractiele activiteit van het colon van patiënten tijdens de maaltijd en in de postprandiale periode. Daarnaast vertoonden 6 patiënten met refractaire diarree, die werden behandeld met de CB1-agonist nabilone, in een retrospectieve caserevaluatie een verminderde defecatiefrequentie en een toegenomen defecatiegewicht. Tegelijkertijd had slechts 1 patiënt significante bijwerkingen, die vanzelf verdwenen na het staken van het medicijn. Daarnaast verhogen CB1-antagonisten de motiliteit van de dikke darm, wat werd aangetoond in een meta-analyse: de incidentie van diarree nam toe met rimonabant of taranabant.
Dysregulatie van de enzymen die endocannabinoïden synthetiseren en afbreken (fatty acid amide hydrolase (FAAH), monoacylglycerollipase en diacylglycerollipase) kan bijdragen aan verminderde motiliteit van de dikke darm. Remming van deze enzymen verhoogt het endocannabinoïde potentieel, waardoor de doorgang door het colon vermindert. In een serie gevallen werd de activiteit van vetzuur amide hydrolase geëvalueerd bij patiënten met constipatie tegen de achtergrond van vertraagde darmtransit. Vergeleken met controlemonsters werden hogere niveaus van anandamide, 2-arachidonoylglycerol en palmitoyl ethanolamide (omgekeerd gerelateerd aan FAAH) gevonden in het serum van patiënten met vertraagd darmtransit, wat bevestigt dat lage FAAH niveaus bijdragen aan vertraagd darmtransit. Bovendien hebben patiënten met vertraagd darmtransit een verhoogde CB1-expressie in myenterische zenuwvezels, wat duidt op een verhoogde gevoeligheid voor de werking van endocannabinoïden.
Ondanks deze bevindingen toonde een landelijke review van de beschikbare database aan dat cannabisgebruik geassocieerd was met verminderde constipatie. Deze discrepantie kan te wijten zijn aan verschillen in de beoordeling van de toedieningswijze van cannabis (geïnhaleerd of ingenomen) of met de dosis. Daarnaast kan CBD CB1 remmen, met als gevolg dat verschillende formuleringen met gewijzigde CBD/THC-verhoudingen CB1-gemedieerde activiteit kunnen afzwakken. Over het geheel genomen suggereren de gegevens dat het ECS de motiliteit van de dikke darm beïnvloedt en een effectief doelwit kan zijn voor de behandeling van motiliteitsstoornissen van de dikke darm.
Cannabis en het prikkelbare darmsyndroom
De pathogenese van het prikkelbare darmsyndroom (IBS) omvat verstoring van de as tussen hersenen en darmen, veranderingen in de motiliteit van de darm, viscerale overgevoeligheid, ontsteking met lage intensiteit, immuundisregulatie en darmdysbiose. Gezien de interacties van het ECS met veel van deze processen, kunnen we concluderen dat veranderingen in de tonus van het ECS de pathogenese van IBS kunnen beïnvloeden. Studies bij muizen hebben bijvoorbeeld directe of indirecte activering van CB1 en waarschijnlijk CB2 receptoren aangetoond, die viscerale gevoeligheid en pijn kunnen remmen. Zo is CB1 expressie verminderd onder stresscondities en wordt viscerale hyperalgesie waargenomen na toediening van CB1 antagonisten (WIN 55.212-2). CB1 activatie beïnvloedt ook andere pijnbanen buiten het ECS. Lage CB1 expressie in het dorsale radiculaire ganglion leidt tot verhoogde expressie van de transient cation channel potential receptor (subfamilie V, lid 1). Deze gegevens wijzen erop dat er een verband is tussen het ECS en het vanilloïde systeem dat verantwoordelijk is voor gevoel en pijn, wat op zijn beurt wijst op een rol voor CB1 in pijnperceptie.
Er is gesuggereerd dat het ECS gesensibiliseerd wordt in een inflammatoire of hyperalgetische toestand door modulatie van CB2 expressie. Dit is erg belangrijk omdat patiënten met IBS meestal gelijktijdig een laaggradige darmontsteking hebben. Studies bij ratten met colitis ondersteunen deze observatie. Toediening van de CB2-agonist (PF-03550096) verhoogde bijvoorbeeld de pijndrempel als reactie op intestinale zwelling, wat dosis- en routeafhankelijk was. CB2 activering kan ook andere ontstekingsmediatoren remmen, waaronder bradykinine, dat verantwoordelijk is voor ontstekingsgeïnduceerde pijn. Naast het directe effect op cannabinoïde receptoren, kan ook de modificatie van afbrekende enzymen de symptomen van IBS beïnvloeden. Bij muizen met viscerale ontsteking (geïnduceerd door azijnzuur) en pijn door zwelling, hadden FAAH-remmers en monoacylglycerollipase een pijnstillend effect, waarbij ze de ontstekingsgeïnduceerde pijn verminderden en de pijnperceptiedrempel door zwelling van de darmen verhoogden. ECS controleert dus de pijnsensatie onder fysiologische omstandigheden en in inflammatoire condities.
Er zijn slechts enkele studies die de rol van ECS bij patiënten met IBS onderzoeken. Zo onderzochten patiënten met IBS met 2 varianten van het CNR1 gen en patiënten zonder IBS de doorvoer van dunne en dikke darmen met behulp van scintigrafie als reactie op isobare distensie van het colon. Onderzoekers vonden een significante associatie tussen het CNR1-genpolymorfisme (rs806378 allel) en versnelde transit in de dikke darm bij patiënten met IBS met diarree (IBS-d). Er was ook een associatie tussen deze genvariant en winderigheid maar niet pijn, wat de rol van cannabinoïdereceptoren in de regulatie van motiliteit en gevoeligheid bevestigt. De modulatie van ECS door dronabinol werd ook geëvalueerd bij 75 patiënten met verschillende subtypes van IBS en ECS-genpolymorfismen. Ongeacht het IBS-subtype, verminderde dronabinol de proximale motiliteitsindex van de dikke darm op een lege maag in vergelijking met placebo, hoewel het grootste effect werd gezien bij patiënten met IBS-D. Een andere gerandomiseerde studie evalueerde single nucleotide polymorfismen van de CNR1 rs806378 en FAAH rs324420 genen bij patiënten met IBS-D. In deze studie werd dronabinol echter niet gebruikt bij patiënten met IBS-D. In deze studie toonde dronabinol echter geen statistisch significant effect op de transit. Bij proefpersonen zonder IBS remde dronabinol de motiliteit van de dikke darm na een maaltijd, wat eerder werd waargenomen bij patiënten met IBS, maar deze proefpersonen hadden een verhoogde pijngrens voor darmzwelling. De bevindingen suggereren dat de respons op cannabinoïden verschillend lijkt te zijn bij IBS-patiënten en gezonde proefpersonen.
CB2 kan ook ontsteking en pijn moduleren bij patiënten met IBS. Voedingssupplementatie met polydatine en palmitoylethanolamide (structureel verwant aan anandamide) gedurende 12 weken bij patiënten met IBS ging gepaard met een afname van de ernst van de buikpijn in vergelijking met placebo. Deze patiënten hadden ook een hoger aantal mestcellen in het darmslijmvlies en hogere niveaus van CB2 expressie.
Een recente studie door Dothel et al. toonde verhoogde niveaus van μ-opioid receptor, CB2 boodschapper RNA en eiwit, en β-endorfine in colon mucosale biopten in patiënten met IBS in vergelijking met asymptomatische proefpersonen, met hogere niveaus van CB2 boodschapper RNA in mucosa biopten van vrouwen dan van mannen. In de asymptomatische controlegroep hadden mannen daarentegen een hogere expressie dan vrouwen. Deze resultaten suggereren dat cannabinoïden via CB2 in staat zijn om immuungemedieerde viscerale pijn te beïnvloeden. Hoewel cannabinoïden essentieel kunnen zijn bij de behandeling van dysmotorische stoornissen, worden ze nog niet in de praktijk gebruikt omdat verder onderzoek nodig is.
Effect van cannabis op het darmmicrobioom
Cannabis zou het darmmicrobioom (IM) kunnen veranderen en wordt daarom gebruikt bij de behandeling van verschillende aandoeningen die geassocieerd worden met darmdysbiose. In een landelijke databaseanalyse van ziekenhuispatiënten werd cannabisgebruik (inclusief afhankelijk en onafhankelijk gebruik) bijvoorbeeld in verband gebracht met een significant verlaagd risico (met 28%) op Clostridioides difficile-infectie bij ziekenhuispatiënten in vergelijking met patiënten die geen cannabis gebruikten. Er zijn echter weinig gegevens over het algehele effect van cannabis op IM, vooral omdat preklinische onderzoeken naar cannabinoïde receptoragonisten en -antagonisten inconsistente resultaten hebben opgeleverd. Bovendien zijn er, vanwege het beperkte medische toezicht en het gebrek aan standaardisatie, meldingen geweest van verontreiniging van medicinale cannabis met bacteriële en schimmelpathogenen, wat leidt tot gerechtvaardigde bezorgdheid over de negatieve effecten op de samenstelling van het gvo.
Er zijn slechts enkele studies die de rol van ECS bij patiënten met IBS onderzoeken. Zo onderzochten patiënten met IBS met 2 varianten van het CNR1 gen en patiënten zonder IBS de doorvoer van dunne en dikke darmen met behulp van scintigrafie als reactie op isobare distensie van het colon. Onderzoekers vonden een significante associatie tussen het CNR1-genpolymorfisme (rs806378 allel) en versnelde transit in de dikke darm bij patiënten met IBS met diarree (IBS-d). Er was ook een associatie tussen deze genvariant en winderigheid maar niet pijn, wat de rol van cannabinoïdereceptoren in de regulatie van motiliteit en gevoeligheid bevestigt. De modulatie van ECS door dronabinol werd ook geëvalueerd bij 75 patiënten met verschillende subtypes van IBS en ECS-genpolymorfismen. Ongeacht het IBS-subtype, verminderde dronabinol de proximale motiliteitsindex van de dikke darm op een lege maag in vergelijking met placebo, hoewel het grootste effect werd gezien bij patiënten met IBS-D. Een andere gerandomiseerde studie evalueerde single nucleotide polymorfismen van de CNR1 rs806378 en FAAH rs324420 genen bij patiënten met IBS-D. In deze studie werd dronabinol echter niet gebruikt bij patiënten met IBS-D. In deze studie toonde dronabinol echter geen statistisch significant effect op de transit. Bij proefpersonen zonder IBS remde dronabinol de motiliteit van de dikke darm na een maaltijd, wat eerder werd waargenomen bij patiënten met IBS, maar deze proefpersonen hadden een verhoogde pijngrens voor darmzwelling. De bevindingen suggereren dat de respons op cannabinoïden verschillend lijkt te zijn bij IBS-patiënten en gezonde proefpersonen.
CB2 kan ook ontsteking en pijn moduleren bij patiënten met IBS. Voedingssupplementatie met polydatine en palmitoylethanolamide (structureel verwant aan anandamide) gedurende 12 weken bij patiënten met IBS ging gepaard met een afname van de ernst van de buikpijn in vergelijking met placebo. Deze patiënten hadden ook een hoger aantal mestcellen in het darmslijmvlies en hogere niveaus van CB2 expressie.
Een recente studie door Dothel et al. toonde verhoogde niveaus van μ-opioid receptor, CB2 boodschapper RNA en eiwit, en β-endorfine in colon mucosale biopten in patiënten met IBS in vergelijking met asymptomatische proefpersonen, met hogere niveaus van CB2 boodschapper RNA in mucosa biopten van vrouwen dan van mannen. In de asymptomatische controlegroep hadden mannen daarentegen een hogere expressie dan vrouwen. Deze resultaten suggereren dat cannabinoïden via CB2 in staat zijn om immuungemedieerde viscerale pijn te beïnvloeden. Hoewel cannabinoïden essentieel kunnen zijn bij de behandeling van dysmotorische stoornissen, worden ze nog niet in de praktijk gebruikt omdat verder onderzoek nodig is.
Effect van cannabis op het darmmicrobioom
Cannabis zou het darmmicrobioom (IM) kunnen veranderen en wordt daarom gebruikt bij de behandeling van verschillende aandoeningen die geassocieerd worden met darmdysbiose. In een landelijke databaseanalyse van ziekenhuispatiënten werd cannabisgebruik (inclusief afhankelijk en onafhankelijk gebruik) bijvoorbeeld in verband gebracht met een significant verlaagd risico (met 28%) op Clostridioides difficile-infectie bij ziekenhuispatiënten in vergelijking met patiënten die geen cannabis gebruikten. Er zijn echter weinig gegevens over het algehele effect van cannabis op IM, vooral omdat preklinische onderzoeken naar cannabinoïde receptoragonisten en -antagonisten inconsistente resultaten hebben opgeleverd. Bovendien zijn er, vanwege het beperkte medische toezicht en het gebrek aan standaardisatie, meldingen geweest van verontreiniging van medicinale cannabis met bacteriële en schimmelpathogenen, wat leidt tot gerechtvaardigde bezorgdheid over de negatieve effecten op de samenstelling van het gvo.
Ondanks de bestaande belemmeringen en beperkingen zijn er toch verschillende onderzoeken gedaan naar GVO en het verband tussen GVO en cannabisinname. Er werd ontdekt dat het ECS een belangrijke rol kan spelen bij het moduleren van de gewaarwording van viscerale pijn bij patiënten met darmdysbiose, wat een belangrijke pathogenetische factor is van functionele maagdarmstoornissen. Zo resulteerde toediening van Lactobacillus acidophilus-stammen in een verhoogde expressie van CB2- en μ-opioïdereceptoren in darmepitheelcellen bij ratten met geïnduceerde intestinale overgevoeligheid. IM kan dus de perceptie van viscerale pijn via het ECS versterken of wijzigen en betrokken zijn bij behandelstrategieën voor functionele maagdarmstoornissen.
Onderzoek bij muizen heeft aangetoond dat IM het metabolisme beïnvloedt door de ECS-tonus in de darm te beïnvloeden. Dysbiose die ontstaat als reactie op een vetrijk dieet kan de tonus van het ECS verhogen, de doorlaatbaarheid van de darmen moduleren en vervolgens leiden tot hogere plasma-lipopolysaccharideniveaus die bijdragen aan metabole verstoringen en ontstekingen. De voorgestelde endocannabinoïde-LPS-regulerende lus is waarschijnlijk afhankelijk van genetische en omgevingsfactoren zoals voeding. ECS kan dus een factor zijn die darmdysbiose koppelt aan obesitas. Deze theorie wordt ondersteund door de verhoogde verhouding van Firmicutes tot Bacteroidetes die werd waargenomen bij THC-behandelde muizen met dieet-geïnduceerde obesitas. Deze bevindingen suggereren dat THC invloed kan hebben op IM en obesitas, maar verder onderzoek in deze richting is nodig.
Onderzoek bij muizen heeft aangetoond dat IM het metabolisme beïnvloedt door de ECS-tonus in de darm te beïnvloeden. Dysbiose die ontstaat als reactie op een vetrijk dieet kan de tonus van het ECS verhogen, de doorlaatbaarheid van de darmen moduleren en vervolgens leiden tot hogere plasma-lipopolysaccharideniveaus die bijdragen aan metabole verstoringen en ontstekingen. De voorgestelde endocannabinoïde-LPS-regulerende lus is waarschijnlijk afhankelijk van genetische en omgevingsfactoren zoals voeding. ECS kan dus een factor zijn die darmdysbiose koppelt aan obesitas. Deze theorie wordt ondersteund door de verhoogde verhouding van Firmicutes tot Bacteroidetes die werd waargenomen bij THC-behandelde muizen met dieet-geïnduceerde obesitas. Deze bevindingen suggereren dat THC invloed kan hebben op IM en obesitas, maar verder onderzoek in deze richting is nodig.