hai guys :3 dit is overgenomen uit de vespiary, originele synth kan hier worden gevonden. ik heb geprobeerd 2 fix eventuele typfouten ik zag, maar als er r een aantal resterende pls lmk ^_^
Ten eerste begint men met α-broompropiofenon. Als je deze precursor niet hebt, dan moet je het maken van propiofenon dat gemakkelijk verkrijgbaar en goedkoop is. Er zijn veel manieren om propiofenon om te zetten in α-broompropiofenon, maar de beste is de volgende:
Selectieve broomvorming met koper(II)broomide
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Abstract
Een heterogeen systeem bestaande uit koper(II) bromide in chloroform-ethylacetaat zal selectieve brominatie van ketonen bewerkstelligen. Dit systeem is het schoonste en meest directe voor selectieve brominatie dat tot nu toe is gerapporteerd. In dit artikel wordt de selectieve brominatie van hydroxyacetofenonen beschreven.
Hier volgt een algemeen overzicht van het proces voor gebromeerde ketonen (met name acetofenonen) met CuBr2 in refluxerend 1:1 ethylacetaat/chloroform oplosmiddel.
Algemene werkwijze voor heterogene brominering met koper(II)bromide
Het koper(II)bromide werd zonder drogen fijngemalen in een vijzel met stamper tot ongeveer 80 mesh om een groot oppervlak voor de reactie te garanderen. Koper(II)bromide (0,050 mol) werd in een erlenmeyer met terugvloeikoeler geplaatst, ethylacetaat (25 mL) werd toegevoegd en op een magneetroerder-hete plaat tot reflux gebracht. De te broomeren verbinding (0,030 mol; het is raadzaam een kleine overmaat te gebruiken om de mogelijkheid van dibrominatie te voorkomen) werd opgelost in of verdund met hete chloroform (25 mL) (of een extra 25 mL ethylacetaat als de verbinding niet oplosbaar was in chloroform) en toegevoegd aan de kolf. Het resulterende reactiemengsel werd onder krachtig roeren refluxed om ervoor te zorgen dat het koper(II)bromide volledig werd blootgesteld aan het reactiemedium totdat de reactie was voltooid, te oordelen naar een kleurverandering van de oplossing van groen naar amberkleurig, verdwijning van alle zwarte vaste stof en stopzetting van de waterstofbromide-evolutie. Bij veel verbindingen werd de brominering, aan de hand van de samenstelling van de teruggevonden gemengde koperbromiden, geschat op 90-95% compleet in 30-60 minuten, hoewel de diepgroene kleur veel langer aanhield. De kleur kon worden verwijderd door ontkleuring met Norit A na verwijdering van het koper(I)bromide door filtratie. In alle gevallen werd een inductieperiode waargenomen die varieerde met het uitgangsmateriaal. Het koper(I)bromide werd opgevangen door filtratie en goed gewassen met ethylacetaat. De terugvinding van koper(I)bromide was in alle gevallen 96-100%. De oplosmiddelen werden onder verminderde druk uit het filtraat verwijderd, behalve als het product een laag kookpunt had, een eigenschap waarvoor gefractioneerde destillatie nodig was.
Hoe dan ook, als je eenmaal je α-broompropiofenon hebt, kun je twee kanten op. Op de lastige manier moet je eerst je α-broompropiofenon isoleren om het vervolgens in de volgende reactie te gebruiken (vervelend en stinkend, tenzij je natuurlijk al α-broompropiofenon hebt gemaakt):
Houd in gedachten dat α-pyrrolidino-propiofenon een van hun experimentele modellen is, maar voor het voorbeeld van de experimentele reactie gebruiken ze diethylamine om α-diethylamino-propiofenon te maken. Als je in deze reactie pyrrolidine vervangt door diethylamine, krijg je het gewenste α-pyrrolidino-propiofenon.
Overgenomen uit Chem. Abs. Vol. 56, 2384g en/of US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-broompropiofenon en 850 g diethylamine worden onder roeren gecombineerd en op een waterbad aan de kook gebracht. Het neerslag wordt afgefiltreerd onder afzuiging en gewassen met benzeen. Het filtraat wordt geschud met waterig waterstofchloride, de waterige oplossing wordt alkalisch gemaakt en veretherd. De uit de ether bevrijde oplossing wordt gefractioneerd. Het kookpunt (6 mm) is 140°C en de opbrengst 800g. De base wordt opgelost in ethylacetaat en neergeslagen met isopropanolwaterstofchloride. Na zuigfiltratie en wassen met ether blijkt de opbrengst 750g (80%) en het smeltpunt 168°C."
Een veel betere en handigere manier is om te beginnen waar de synthese van α-broompropiofenon in refluxerend ethylacetaat/chloroform ophield: pyrrolidine vervangen door pyridine levert het gewenste α-pyrrolidino-propiofenon op.
Bereiding van de gesubstitueerde 1-Benzoylpyridiniumzouten
"De pyridiniumbromiden konden rechtstreeks worden bereid uit het filtraat met het ruwe α-broomketon door toevoeging van een kleine overmaat (0,03 mol) of pyridine gevolgd door verhitting op het stoombad. Een alternatieve procedure was om het chloroform-ethylacetaat onder verminderde druk te verwijderen en het ruwe α-broomketon (lachrymatoir!) op te lossen in aceton voordat de pyridine werd toegevoegd. De laatste methode gaf soms ruwe producten die minder verkleurd waren en een hoger smeltpunt hadden. Beide methoden gaven een goede opbrengst."
Ik denk dat 24 uur goed genoeg is om de gewenste transformatie te bewerkstelligen. Waarschijnlijk is er minder nodig. Je kunt de voortgang van de reactie gemakkelijk meten door de langzame afzetting van pyridinezout te observeren. Ook is er geen angst voor significante vorming van nevenproducten omdat de aard van de α-pyrrolidino-propiofenon structuur elke vorming van pyrazine verontreiniging uitsluit. In dat geval zou α-pyrrolidino-propriofenon het enige teruggewonnen materiaal moeten zijn. Deze synthese is zeker ideaal omdat je direct van commercieel propiofenon naar het eindproduct α-pyrrolidino-propriofenon gaat zonder gebruik te maken van vacuümdestillatie in wat in feite een "één-pot" proces is.
Wat betreft de dosering weet ik het niet. Volgens het patent zouden de tabletten die gemaakt zouden worden elk idealiter 25 mg van het product bevatten. Deze moesten elke dag bij elke maaltijd worden ingenomen, waardoor de dagelijkse dosis gemiddeld 75 mg zou zijn. De bijwerkingen waren een tijdelijke verlaging van de bloeddruk, met het wenselijke ontbreken van enige waargenomen hypertensieve respons (Goed voor mij!)
(noot van Fidelis: dit stond rechts van het gedeelte "US Pat. 3,001,910" sectie, maar in zijn eigen kleine doosje, dus ik wist niet zeker waar ik het precies moest plaatsen) Mogelijke één-pot-brominering/aminering?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Wat betreft de directe aminering van α-broomketonen met heterocyclen, geeft tabel II (p. 3460) in dit artikel rendementen van 66-99% voor verschillende α-pyridino-acetofenonen. Dit suggereert sterk dat het onmiddellijk overgaan van de CHCl3-EtOAc reactiefase naar substitie met pyrrolidine de beste en veiligste manier is. Aangezien niemand graag de lachwekkende α-broompropiofenon hanteert, zorgt deze aanpassing voor een welkome stroomlijning van het proces van begin tot eind. Ik vraag me af of er een zout van het gewenste product neerslaat, of gewoon een zout van pyrrolidine zelf? Of zelfs of er een zout neerslaat?
Ik zou beginnen met het concentreren van het CHCl3/EtOAc mengsel (bp 77/82°C), het concentraat wassen met verdunde NaOH en vervolgens met water. Vervolgens wordt de organische fase geëxtraheerd met 10% HCl, de zure extracten samengevoegd en zorgvuldig gebaseeerd, het product geëxtraheerd in een geschikt oplosmiddel en het amine neergeslagen met droog HCl-gas. Maar wie weet? Misschien kan het oplosmiddel gewoon verdampt worden om een kristallijne base te verkrijgen.
Eenvoudige α-bromering van propiofenon met 95% rendement
Ik citeer:
"Van de vele manieren om ketonen te α-bromineren, hebben we uniform uitstekende resultaten gehad met CuBr2 in refluxing CHCl3-EtOAc".
Overgenomen uit:
Jodidekatalyse van oxidaties met dimethylsulfoxide.
Een handige synthese in twee stappen van α-diketonen uit α-methyleenketonen
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Algemene procedure:
2-Broomocylcododecanon
Cyclododecanon (9,1 g 0,050 mol) chloroform (50 mL) en ethylacetaat (50 mL) werden in een 250 mL driehalskolf geplaatst, uitgerust met een magneetroerder, stikstofinlaatbuis en refluxkoeler. Koperbromide in poedervorm (22,3 g, 0,10 mol) werd in kleine porties toegevoegd over een periode van 2 uur, waarbij het reactiemengsel op 75-80 °C werd gehouden terwijl een constante stroom stikstofgas door de reactieoplossing werd geblazen. De groene kleur van elk portie mocht verdwijnen voordat het volgende portie werd toegevoegd. Nadat de toevoeging voltooid was, werd de oplossing 1,5 uur verhit tot de groene kleur en het donkere koperbromide verdwenen waren, afgekoeld en gefiltreerd, en het kleurloze vaste koperbromide werd gewassen met 25 mL chloroform. Het gecombineerde filtraat en waswater werden roterend verdampt en het olieachtige residu werd opnieuw opgelost in 200 mL diethylether, gewassen met water (50 mL), 5% natriumbicarbonaat (2×50 mL) en pekel (50 mL) en vervolgens gedroogd boven natriumsulfaat. Na filtratie, roterende verdamping van het oplosmiddel en afkoeling (-10 °C), stolde de resulterende olie tot roomkleurige kristallen (11,8 g, 90%) van 2-broomcyclododecanon.
α-Broompropiofenon werd bereid op een schaal van 100 mmol (toevoeging 1,5 uur, roeren 1,5 uur) als olie. Opbrengst 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Volgens tabel I duurde de reactie met propiofenon in totaal 5 uur met een opbrengst van 95%.
Ten eerste begint men met α-broompropiofenon. Als je deze precursor niet hebt, dan moet je het maken van propiofenon dat gemakkelijk verkrijgbaar en goedkoop is. Er zijn veel manieren om propiofenon om te zetten in α-broompropiofenon, maar de beste is de volgende:
Selectieve broomvorming met koper(II)broomide
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Abstract
Een heterogeen systeem bestaande uit koper(II) bromide in chloroform-ethylacetaat zal selectieve brominatie van ketonen bewerkstelligen. Dit systeem is het schoonste en meest directe voor selectieve brominatie dat tot nu toe is gerapporteerd. In dit artikel wordt de selectieve brominatie van hydroxyacetofenonen beschreven.
Hier volgt een algemeen overzicht van het proces voor gebromeerde ketonen (met name acetofenonen) met CuBr2 in refluxerend 1:1 ethylacetaat/chloroform oplosmiddel.
Algemene werkwijze voor heterogene brominering met koper(II)bromide
Het koper(II)bromide werd zonder drogen fijngemalen in een vijzel met stamper tot ongeveer 80 mesh om een groot oppervlak voor de reactie te garanderen. Koper(II)bromide (0,050 mol) werd in een erlenmeyer met terugvloeikoeler geplaatst, ethylacetaat (25 mL) werd toegevoegd en op een magneetroerder-hete plaat tot reflux gebracht. De te broomeren verbinding (0,030 mol; het is raadzaam een kleine overmaat te gebruiken om de mogelijkheid van dibrominatie te voorkomen) werd opgelost in of verdund met hete chloroform (25 mL) (of een extra 25 mL ethylacetaat als de verbinding niet oplosbaar was in chloroform) en toegevoegd aan de kolf. Het resulterende reactiemengsel werd onder krachtig roeren refluxed om ervoor te zorgen dat het koper(II)bromide volledig werd blootgesteld aan het reactiemedium totdat de reactie was voltooid, te oordelen naar een kleurverandering van de oplossing van groen naar amberkleurig, verdwijning van alle zwarte vaste stof en stopzetting van de waterstofbromide-evolutie. Bij veel verbindingen werd de brominering, aan de hand van de samenstelling van de teruggevonden gemengde koperbromiden, geschat op 90-95% compleet in 30-60 minuten, hoewel de diepgroene kleur veel langer aanhield. De kleur kon worden verwijderd door ontkleuring met Norit A na verwijdering van het koper(I)bromide door filtratie. In alle gevallen werd een inductieperiode waargenomen die varieerde met het uitgangsmateriaal. Het koper(I)bromide werd opgevangen door filtratie en goed gewassen met ethylacetaat. De terugvinding van koper(I)bromide was in alle gevallen 96-100%. De oplosmiddelen werden onder verminderde druk uit het filtraat verwijderd, behalve als het product een laag kookpunt had, een eigenschap waarvoor gefractioneerde destillatie nodig was.
Hoe dan ook, als je eenmaal je α-broompropiofenon hebt, kun je twee kanten op. Op de lastige manier moet je eerst je α-broompropiofenon isoleren om het vervolgens in de volgende reactie te gebruiken (vervelend en stinkend, tenzij je natuurlijk al α-broompropiofenon hebt gemaakt):
Houd in gedachten dat α-pyrrolidino-propiofenon een van hun experimentele modellen is, maar voor het voorbeeld van de experimentele reactie gebruiken ze diethylamine om α-diethylamino-propiofenon te maken. Als je in deze reactie pyrrolidine vervangt door diethylamine, krijg je het gewenste α-pyrrolidino-propiofenon.
Overgenomen uit Chem. Abs. Vol. 56, 2384g en/of US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-broompropiofenon en 850 g diethylamine worden onder roeren gecombineerd en op een waterbad aan de kook gebracht. Het neerslag wordt afgefiltreerd onder afzuiging en gewassen met benzeen. Het filtraat wordt geschud met waterig waterstofchloride, de waterige oplossing wordt alkalisch gemaakt en veretherd. De uit de ether bevrijde oplossing wordt gefractioneerd. Het kookpunt (6 mm) is 140°C en de opbrengst 800g. De base wordt opgelost in ethylacetaat en neergeslagen met isopropanolwaterstofchloride. Na zuigfiltratie en wassen met ether blijkt de opbrengst 750g (80%) en het smeltpunt 168°C."
Een veel betere en handigere manier is om te beginnen waar de synthese van α-broompropiofenon in refluxerend ethylacetaat/chloroform ophield: pyrrolidine vervangen door pyridine levert het gewenste α-pyrrolidino-propiofenon op.
Bereiding van de gesubstitueerde 1-Benzoylpyridiniumzouten
"De pyridiniumbromiden konden rechtstreeks worden bereid uit het filtraat met het ruwe α-broomketon door toevoeging van een kleine overmaat (0,03 mol) of pyridine gevolgd door verhitting op het stoombad. Een alternatieve procedure was om het chloroform-ethylacetaat onder verminderde druk te verwijderen en het ruwe α-broomketon (lachrymatoir!) op te lossen in aceton voordat de pyridine werd toegevoegd. De laatste methode gaf soms ruwe producten die minder verkleurd waren en een hoger smeltpunt hadden. Beide methoden gaven een goede opbrengst."
Ik denk dat 24 uur goed genoeg is om de gewenste transformatie te bewerkstelligen. Waarschijnlijk is er minder nodig. Je kunt de voortgang van de reactie gemakkelijk meten door de langzame afzetting van pyridinezout te observeren. Ook is er geen angst voor significante vorming van nevenproducten omdat de aard van de α-pyrrolidino-propiofenon structuur elke vorming van pyrazine verontreiniging uitsluit. In dat geval zou α-pyrrolidino-propriofenon het enige teruggewonnen materiaal moeten zijn. Deze synthese is zeker ideaal omdat je direct van commercieel propiofenon naar het eindproduct α-pyrrolidino-propriofenon gaat zonder gebruik te maken van vacuümdestillatie in wat in feite een "één-pot" proces is.
Wat betreft de dosering weet ik het niet. Volgens het patent zouden de tabletten die gemaakt zouden worden elk idealiter 25 mg van het product bevatten. Deze moesten elke dag bij elke maaltijd worden ingenomen, waardoor de dagelijkse dosis gemiddeld 75 mg zou zijn. De bijwerkingen waren een tijdelijke verlaging van de bloeddruk, met het wenselijke ontbreken van enige waargenomen hypertensieve respons (Goed voor mij!)
(noot van Fidelis: dit stond rechts van het gedeelte "US Pat. 3,001,910" sectie, maar in zijn eigen kleine doosje, dus ik wist niet zeker waar ik het precies moest plaatsen) Mogelijke één-pot-brominering/aminering?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Wat betreft de directe aminering van α-broomketonen met heterocyclen, geeft tabel II (p. 3460) in dit artikel rendementen van 66-99% voor verschillende α-pyridino-acetofenonen. Dit suggereert sterk dat het onmiddellijk overgaan van de CHCl3-EtOAc reactiefase naar substitie met pyrrolidine de beste en veiligste manier is. Aangezien niemand graag de lachwekkende α-broompropiofenon hanteert, zorgt deze aanpassing voor een welkome stroomlijning van het proces van begin tot eind. Ik vraag me af of er een zout van het gewenste product neerslaat, of gewoon een zout van pyrrolidine zelf? Of zelfs of er een zout neerslaat?
Ik zou beginnen met het concentreren van het CHCl3/EtOAc mengsel (bp 77/82°C), het concentraat wassen met verdunde NaOH en vervolgens met water. Vervolgens wordt de organische fase geëxtraheerd met 10% HCl, de zure extracten samengevoegd en zorgvuldig gebaseeerd, het product geëxtraheerd in een geschikt oplosmiddel en het amine neergeslagen met droog HCl-gas. Maar wie weet? Misschien kan het oplosmiddel gewoon verdampt worden om een kristallijne base te verkrijgen.
Eenvoudige α-bromering van propiofenon met 95% rendement
Ik citeer:
"Van de vele manieren om ketonen te α-bromineren, hebben we uniform uitstekende resultaten gehad met CuBr2 in refluxing CHCl3-EtOAc".
Overgenomen uit:
Jodidekatalyse van oxidaties met dimethylsulfoxide.
Een handige synthese in twee stappen van α-diketonen uit α-methyleenketonen
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Algemene procedure:
2-Broomocylcododecanon
Cyclododecanon (9,1 g 0,050 mol) chloroform (50 mL) en ethylacetaat (50 mL) werden in een 250 mL driehalskolf geplaatst, uitgerust met een magneetroerder, stikstofinlaatbuis en refluxkoeler. Koperbromide in poedervorm (22,3 g, 0,10 mol) werd in kleine porties toegevoegd over een periode van 2 uur, waarbij het reactiemengsel op 75-80 °C werd gehouden terwijl een constante stroom stikstofgas door de reactieoplossing werd geblazen. De groene kleur van elk portie mocht verdwijnen voordat het volgende portie werd toegevoegd. Nadat de toevoeging voltooid was, werd de oplossing 1,5 uur verhit tot de groene kleur en het donkere koperbromide verdwenen waren, afgekoeld en gefiltreerd, en het kleurloze vaste koperbromide werd gewassen met 25 mL chloroform. Het gecombineerde filtraat en waswater werden roterend verdampt en het olieachtige residu werd opnieuw opgelost in 200 mL diethylether, gewassen met water (50 mL), 5% natriumbicarbonaat (2×50 mL) en pekel (50 mL) en vervolgens gedroogd boven natriumsulfaat. Na filtratie, roterende verdamping van het oplosmiddel en afkoeling (-10 °C), stolde de resulterende olie tot roomkleurige kristallen (11,8 g, 90%) van 2-broomcyclododecanon.
α-Broompropiofenon werd bereid op een schaal van 100 mmol (toevoeging 1,5 uur, roeren 1,5 uur) als olie. Opbrengst 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Volgens tabel I duurde de reactie met propiofenon in totaal 5 uur met een opbrengst van 95%.
