Cannabis is al meer dan 4 duizend jaar bekend bij de mensheid en wordt gebruikt voor medische en recreatieve doeleinden. De eerste cannabinoïde - cannabidiol - werd ontdekt aan het einde van de XIX eeuw, en aan het einde van de XX eeuw werden cannabinoïde receptoren (CB1 en CB2) ontdekt en ontstond het concept van het endocannabinoïde systeem. Tegenwoordig zijn twee synthetische drugs - dronabinol en nabinol - toegestaan voor medisch gebruik. Marihuana wordt geleidelijk gelegaliseerd in verschillende delen van de wereld. Onderzoekers leren dat endocannabinoïden en hun receptoren betrokken zijn bij bijna elk fysiologisch en pathologisch proces. Het was deze alomtegenwoordigheid van het endocannabinoïde systeem dat bijna een einde maakte aan het gebruik van zijn antagonisten bij patiënten met obesitas. Het endocannabinoïde systeem (ECS) van het menselijk lichaam bestaat in vereenvoudigde vorm uit endocannabinoïden, enzymen voor hun synthese en afbraak, CB1- en CB2-receptoren.
Endocannabinoïden zijn derivaten van meervoudig onverzadigde vetzuren die in de cel "op verzoek" worden gevormd uit de fosfolipiden van het celmembraan en autocrien of paracrien werken op endocannabinoïde receptoren. De meest onderzochte cannabinoïden zijn anandamide (arachidonzuur N-ethanolamide, AEA), arachidonzuurglycerine-ether of 2-arachidonoglycerol (2-AG). Anandamide wordt gevormd uit N-acylfosfatidylethanolamine (NAPE) door N-acetyltransferase en NAPE-PLD. Deze enzymen worden gevonden in het maagdarmkanaal en het centrale zenuwstelsel. 2-AG wordt geproduceerd tijdens hydrolyse van diacylglycerol door DAG-lipasen alfa en bèta. Er zijn andere manieren om anandamide en 2-AG te produceren.
De belangrijkste receptoren van het endocannabinoïde systeem zijn CB1 en CB2, die niet alleen door endocannabinoïden worden gebonden, maar ook door fytocannabinoïden (Δ9-tetrahydrocannabiol - het hoofdbestanddeel van marihuana en cannabidiol) en synthetische cannabinoïden (nabilon). Cannabinoïden werken echter op andere receptoren:
1.CB1R: deze bevinden zich in de hersenen en zijn verantwoordelijk voor de antinociceptieve werking, cognitieve functie en geheugenstoornissen. Dit zijn voornamelijk presynaptische receptoren in de volgende structuren van het centrale zenuwstelsel: bulbus olfactorius, hersenschors, hypothalamus, hippocampus, striatum, cerebellum. Ze worden ook gevonden in postsynaptische membranen, astrocyten. In veel kleinere hoeveelheden worden ze aangetroffen in de hartspier, bloedvaten, maagdarmkanaal, voortplantingsorganen, spieren, botten en huid. CB1R's zijn geassocieerd met Gi en verminderen via de PKA-cascade de afgifte van neurotransmitters en de activiteit van de MAPK-route. Sommige CB1R's zijn geassocieerd met Ca2+-kanalen en Kir-kanalen, of stimuleren NOS.
2.CB2: deze worden voornamelijk gevonden in cellen van het immuunsysteem en hematopoëtische cellen, maar ook in cellen van perifere weefsels: lever, endocrien deel van de alvleesklier, botten, neuronen en microglia. Een van hun functies is het onderdrukken van de afgifte van cytokinen.
3. 3. Capsaïcinereceptor TRPV1: deze wordt gedragen door primaire afferenten en perivasculaire neuronen. Effecten: lokale vaatverwijding, ontstekingsbevorderend effect, cardioprotectief en antihypertensief effect. Reguleert de afgifte van substance P en gen-calcitonine peptide (CGRP).
4. PPAR's, G-proteïnegekoppelde receptor 55 (GPR55), nicotinereceptoren, 5-HT3- en A2A-adenosinereceptoren.
Endocannabinoïden werken allosterisch op 5-HT2 receptoren, 5-HT3 receptoren, α1-adrenerge receptoren, M1 en M4 muscarinereceptoren en AMPA GLUA1 en GLUA3 glutamaatreceptoren. Binding aan bovenstaande receptoren medieert de effecten van endocannabinoïden: pijnstillend, krampstillend, immunosuppressief, ontstekingsremmend, anti-allergisch, kalmerend, normotimisch, orexigenisch, anti-emetisch, verlaging van de intraoculaire druk, bronchodilatatie, neuroprotectief, antitumor, antioxidant, tachycardie en droge mond. De afbraak van anandamide en 2-AG gebeurt door de heropname van endocannabinoïden door de cel en hun hydrolyse door enzymen: anandamide - hydrolase van vetzuuramiden, 2-AG-monoacylglycerol-lipase. 2-AG kan ook worden geoxideerd door cyclooxygenase-2 om biologisch actieve glycerolesters van prostaglandines te vormen.
Hyperactivatie van het endocannabinoïde systeem kan een link zijn tussen obesitas en gerelateerde ziekten. Hyperactivatie van het ECS wordt gevonden in zowel de hypothalamus als in perifere weefsels, waaronder de lever en vetweefsel. In het centrale zenuwstelsel hebben endocannabinoïden de functie van retrograde neuromodulatoren, wat inhoudt dat ze de afgifte van excitatoire en inhibitoire neurotransmitters via presynaptische CB1-receptoren remmen. Op die manier moduleren ze de neuronale activiteit, onder andere in de delen van de hersenen die verantwoordelijk zijn voor het reguleren van de energiebalans: de hypothalamus, de hersenstam, het cortico-limbische systeem - de nucleus accumbens (NAc) en het ventrale tegmentale gebied (VTA).
Er is aangetoond dat het orexigene of anorexigene effect van endocannabinoïden afhangt van de eigenschappen van het neuron waarop de presynaptische CB1-receptoren zich bevinden. Het orexigene effect van CB1 receptor agonisten op het lichaam als geheel wijst echter op een overheersende remming van glutamaterge synapsen. Endocannabinoïden zorgen voor onmiddellijke veranderingen in de energiebalans, omdat ze "op verzoek" worden gesynthetiseerd. Hun concentratie in de hersenstructuren neemt toe tijdens het vasten en neemt af wanneer de behoefte aan voedsel is bevredigd. Directe injectie van AEA en 2-AG in de hypothalamus of NAc van ratten verhoogt de consumptie van voedsel en sucroseoplossing via het CB1R-afhankelijke mechanisme. Het cannabinoïde systeem reguleert ook de eetlust via de lectine route in de hypothalamus. Leptine vermindert de voedselinname door de afgifte van eetlustreducerende neuropeptiden te verhogen en de afgifte van factoren die honger stimuleren te onderdrukken. Een daling van de leptinespiegel valt samen met een stijging van de endocannabinoïdenspiegel in de hypothalamus. Leptine onderdrukt de synthese van endocannabinoïden, verlaagt het intracellulaire calcium en onderdrukt de CB 1-afhankelijke activering van neuronen die melanine-concentrerend hormoon tot expressie brengen in de laterale hypothalamus. Het effect van leptine treedt echter alleen op als het ECS wordt geactiveerd, anders (als het CB1-receptorgen wordt uitgeschakeld) vermindert leptine de eetlust niet bij muizen.
Er is een antagonisme tussen leptine en glucocorticoïden met betrekking tot de regulatie van de endocannabinoïde synthese in de paraventriculaire kern (PVN). Glucocorticoïden triggeren endocannabinoïde-gemedieerde snelle inhibitie van synaptische excitatie in de PVN via de membraanreceptor, waardoor de secretie van hypothalamushormonen snel afneemt. Leptine blokkeert de synthese van endocannabinoïden, die wordt uitgelokt door glucocorticoïden. ECS en ghreline regelen samen de energiebalans. De werking van ghreline vereist het optreden van AMPK in de PVN, wat wordt veroorzaakt door de activering van CB1-receptoren. AEA stimuleert de synthese en secretie van ghreline in de maag van ratten. Bij mensen met een normaal gewicht gaat eten voor het plezier gepaard met verhoogde ghreline- en 2-AG-spiegels.
Cannabinoïden versterken het gevoel van genot bij het eten door de afgifte van dopamine in de NAc te verhogen. Het is waarschijnlijk dat de activering van dopaminerge neuronen in de VTA gemedieerd wordt door de werking van endocannabinoïden op CB1-receptoren in glutamatergische terminals, die GABA-erge neuronen remmen die van de NAc naar de VTA lopen en zo de dopaminerge neuronen in de VTA ontremmen. Smaaksensaties worden verwerkt in de parabrachiale nucleus (PBN) en de nucleus tractus solitarii (NTS), waar ze geïntegreerd worden met signalen uit het maagdarmkanaal. De verwerkte informatie bepaalt de hoeveelheid geconsumeerd voedsel en de intervallen tussen maaltijden. Door CB1-receptoren in de PBN te stimuleren, verhogen endocannabinoïden de consumptie van smakelijk voedsel.
Een toename in voedselconsumptie wordt bereikt door verhoging van de concentratie endocannabinoïden, activering van CB1-receptoren in de axonterminalen van de reukcortex en remming van granulaire cellen in de reukbol, waardoor de gevoeligheid voor aangename geuren toeneemt. Endocannabinoïde receptoren coloceren met zoetreceptoren op de tongpapillen en versterken het genot van zoet voedsel. Er is geen bewijs dat het effect van endocannabinoïden op smaak en geur een rol speelt in de pathogenese van obesitas. Opregulatie van CB1 receptoren wordt ook waargenomen in de pathogenese van obesitas. Interessant is dat CB1 receptor knock-out muizen resistent zijn tegen alimentaire obesitas. Ze hebben een verhoogde activiteit van het sympathische zenuwstelsel, verhoogde lipideoxidatie en thermogenese; verhoogde endocannabinoïdenniveaus in plasma en speeksel. Plasmaspiegels van endocannabinoïden blijken verhoogd te zijn bij patiënten met obesitas en diabetes type 2 en correleren met de mate van insulineresistentie, body mass index, middelomtrek en viscerale vetmassa. Er wordt voorgesteld om deze waarden te gebruiken als markers van de vetwitverdeling en insulineresistentie om de respons op behandeling te voorspellen. Klinische toepassing is echter nog ver weg: methoden voor het isoleren en meten van de endocannabinoïdenconcentratie zijn niet gestandaardiseerd; referentieniveaus en de correlatie van leeftijd, geslacht en aanwezige ziekten met hun waarden zijn niet vastgesteld.
Hyperactivatie van het cannabinoïdesysteem wordt weerspiegeld in verandering van het energiemetabolisme in verschillende organen:
1. Activering van CB1-receptoren in geïsoleerde adipocyten van muizen leidt tot stimulatie van vetzuursynthase en lipoproteïnelipase en remming van AMPK. De expressie van adipocytendifferentiatiegenen (PPAR) neemt toe en de mitochondriale biogenese is verstoord;
2. Activering van CB1-receptoren in hepatocyten leidt tot een afname van AMPK-fosforylering en -activiteit. De expressie van acetyl-CoA-carboxylase-1 (ACC1) en vetzuursynthase (FAS) neemt toe, de novo vetzuursynthese neemt toe en leversteatose ontwikkelt zich. De remmende fosforylering van het insulinereceptorsubstraat (IRS) en de remmende defosforylering van het insulinegeactiveerde proteïnekinase B (PKB) nemen toe, waarna endoplasmatische reticulumstress optreedt. Er is aangetoond dat de CB2-receptor betrokken is bij de pathogenese van leversteatose;
3. Activering van CB1-receptoren in skeletspieren onderdrukt glucose- en vetzuuroxidatie en mitochondriale biogenese, vermindert het basale en insulineafhankelijke glucosetransport, vermindert de weefselgevoeligheid voor insuline door PI3-kinase/PKB en Raf-MEK1/2-ERK1/2 pathways, wat kan leiden tot insulineresistentie;
4. Activering van CB1R op bètacellen van de alvleesklier rekruteert focal adhesion kinases (FAK). De werking veroorzaakt de heropbouw van het cytoskelet; exocytose van blaasjes met insuline treedt op, triggert apoptose van bètacellen en bevordert infiltratie van eilandjes door macrofagen en ontsteking, wat leidt tot type 2 diabetes.
Behandeling van stofwisselingsstoornissen en obesitas door de tonus van het cannabinoïdesysteem te verlagen.
Om de activiteit van ECS bij obese patiënten te verminderen, worden antagonisten van ECS en aanpassingen van de levensstijl voorgesteld:
1. Niet-selectieve CB1 receptor blokkers;
2. Selectieve blokkers van perifere CB1 receptoren ("Compound 2p", "Compound 10q");
3. Allosterische antagonisten van CB1-receptoren (hemopressine, pregnenolon, ORG27569 en PSNCBAM-1).
4. Neutrale agonisten (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. CB2-receptoragonisten (JWH-133, JWH-015);
6. Niet-selectieve agonisten van CB1- en CB2-receptoren (URB447);
7. Modulatoren van andere receptoren (TRPV1, GPR55);
8. Inhibitoren van enzymen betrokken bij de synthese van endocannabinoïden;
9. Een dieet met een hoog gehalte aan omega-3 en omega-6 vetzuren.
De eerste CB1R-blokker die in klinische onderzoeken werd goedgekeurd voor de behandeling van obesitas was rimonabant (SR141716A). In Europa werd het sinds 2006 verkocht onder de naam Acomplia. Het wordt vaak een CB1R-antagonist genoemd, maar in feite is het een omgekeerde agonist. Gegevens van multinationale klinische studies met rimonabant bij obese patiënten (Rimonabant in Obesity, RIO), namelijk RIO-Lipids, RIO-Europa, RIONorth America en RIO-Diabetes wijzen op de effectiviteit van rimonabant bij gewichtsverlies en vermindering van cardiovasculaire risicofactoren. Dit laatste is te danken aan de normalisatie van adiponectine, HDL, triglyceriden en HbA1c niveaus bij diabetespatiënten.
Langdurige behandeling met rimonabant herstelde de gevoeligheid van cellen voor insuline, normaliseerde de grootte van vetcellen en hun verdeling in het lichaam, voorkwam de afzetting van visceraal vet en verminderde de hoeveelheid onderhuids vet, verminderde het lichaamsgewicht ongeacht de afname van de voedselinname. De mechanismen van de waargenomen effecten zijn nog niet duidelijk. Een ervan kan een toename zijn van de genexpressie van adiponectine in visceraal vet en de concentratie van adiponectine in plasma tijdens de behandeling met rimonabant. Er is een toename in de activiteit van adiponectine 1 en 2 receptoren in de lever. Het hepatoprotectieve effect van rimonabant uit zich ook in een toename van vetoxidatie in de lever en een afname van ontstekingen, waardoor de ophoping van vet in de lever vermindert.
Blokkade van CB1-receptoren die tot expressie komen in bètacellen van alvleesklier eilandjes stimuleerde hun proliferatie en vergrootte de celgrootte, verminderde de ontstekingsreactie en leidde tot normalisatie van glucosespiegels en herstel van insulinegevoeligheid. Farmacologische blokkade van CB1 is alleen effectief bij hyperactiviteit van het ECS en hypersecretie van insuline. Blokkade van CB1-receptoren in witte adipocyten in vitro stimuleert mitochondriale biogenese door verhoogde expressie van endotheliale NOS, vermindert vetzuursynthese en triglyceridenstapeling, en induceert wit-naar-bruin vettransdifferentiatie, gekenmerkt door verhoogde expressie van ontkoppelingseiwit-1 (UCP-1), alfa-coactivator PPAR-gamma (PGC-1) en AMPK-activiteit.
Blokkade van CB1-receptoren in bruine adipocyten versterkt de verstoring van de weefselademhaling. In vivo is echter aangetoond dat ECS de lipogenese en lipolyse in wit vetweefsel reguleert op het niveau van het sympathische zenuwstelsel, niet op weefselniveau. Het hypofagische effect van rimonabant, dat binnen een uur wordt bereikt, is afhankelijk van de activiteit van het sympathische zenuwstelsel en verdwijnt wanneer bètablokkers worden toegediend. Tegelijkertijd verdwijnen ook de neurologische en psychiatrische bijwerkingen - angst, bezorgdheid. Acomplia werd in 2008 van de Europese markt gehaald omdat het in verband werd gebracht met suïcidaal gedrag, depressie en epileptische aanvallen en vijf sterfgevallen veroorzaakte in het Verenigd Koninkrijk. Klinische studies van andere CB1-receptorantagonisten (taranabant, surinabant, ibipinabant) werden in 2008-2012 in fase 2-3 stopgezet.
De focus van het onderzoek is verschoven naar perifere CB1R-blokkers, allosterische remmers, neutrale agonisten, remmers van endocannabinoïdesynthese, stimulatoren van hun afbraak, modulatoren van andere receptoren en dieetbeperkingen. Geen van de mogelijke geneesmiddelen is tot nu toe getest op mensen, hoewel ze allemaal enige effectiviteit hebben laten zien in diermodellen voor obesitas. Een vetrijk dieet verhoogt het gehalte aan anandamide in de lever van muizen, terwijl een vergelijkbaar dieet met een hoog gehalte aan omega-3 vetzuren (in visolie) het gehalte aan 2-AG in de hersenen van biggen verlaagt. Bij ratten die grote hoeveelheden linolzuur consumeren (het "westerse dieet"), is het gehalte aan 2-AG en anandamide in de dunne darm verhoogd. In klinische studies leidde dezelfde hoeveelheid calorieën van vetarme en vetrijke diëten echter niet tot een verandering in de plasmaconcentraties van endocannabinoïden. Een dieet verrijkt met meervoudig onverzadigde vetzuren leidde niet tot gewichtsverlies bij obese patiënten, maar verbeterde het lipidenprofiel bij patiënten met hypercholesterolemie.
Last edited by a moderator: