Anileridine (Leritine) synthese

[G.Patton]

Inleiding

Anileridine (handelsnaam: Leritine) is een synthetisch pijnstillend geneesmiddel en is lid van de piperidineklasse van pijnstillende middelen. Het verschilt van pethidine (meperidine) doordat de N-methylgroep van meperidine is vervangen door een N-aminofenethylgroep, waardoor de pijnstillende werking toeneemt.

Anileridine wordt niet meer gemaakt in de VS of Canada. Anileridine staat op lijst II van de Controlled Substances Act 1970 van de Verenigde Staten als ACSCN 9020 met een totaal fabricagequotum van nul sinds 2014. De vrije base omzettingsverhouding voor zouten omvat 0,83 voor het dihydrochloride en 0,73 voor het fosfaat. Het staat ook onder internationale controle volgens VN-verdragen.

Bevattende twee amino in de molecule van de gebruikte grondstoffen p-aminophenyl ethamine (6) van de onderhavige uitvinding, alle met sulfonaat (5), ring-sluiting reactie optreedt, hieronder worden getoond, reactie product bestaat uit: het doelproduct (7) dat de alkylamine op p-aminophenyl ethamine (6) en sulfonaat (5) reageert; Het bijproduct (8) dat aromatische amine op p-aminophenyl ethamine ( 6) en sulfonaat (5) reageert; Het bijproduct (8) dat alkylamine op p-aminophenyl ethamine ( 6) en aromatische amine allen met sulfonaat (5) reageren.

De onderhavige uitvinding wordt onderzocht de temperatuur van reactie van bovengenoemde ringsluitreactie, reactietijden, het verbruik van p-aminophenyl ethamine (6) en het verbruik van alkali door voorwaardelijk filtrerend experiment, vermijdt de generatie van bijproducten. Gevonden door voorwaardelijk filterexperiment: de reactietemperatuur van bovengenoemde ringsluitreactie moet tussen 120-140 °C liggen, wanneer de reactietemperatuur 100 °C is, niet uitsluitend, is de productiesnelheid van de doelsamenstelling (4) lager in reactie (hoger dan 140 °C) en veroorzaakt de toename van bijproduct (8) wanneer de reactietemperatuur hoger is; Het verbruik van p-aminofenylethamine (6) moet tussen 3-5 keer het verbruik van sulfonaat (5) liggen, en het verbruik van p-aminofenylethamine (6) daalt duidelijk lager dan de reactieopbrengst van de doelverbinding tijdens 3eq (4), en het verbruik van p-aminofenylethamine (6) kan de productiesnelheid niet significant verbeteren meer dan 5eq.

Alkali is tertiair amine, pyridine, DMAP, 1,8-diazabicylo-11-carbon-7-alkeen, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, zout van alsem of saleratus.

Oplosmiddel is ether, propylether, isopropylether, butylether, isoamyloxide, hexylether, ethylvinylether, butylvinylether, methylfenoxide, fenylethylether, butylfenylaat, fenylether van amylgroepen, ethylbenzylether, dibenzylether, diox, trioxaan, tetrahydrofuraan (THF), glycol dimethylether, ethyleenglycol diethylether, ethyleenglycol dibutylether, N, dinethylformamide, N, N-diethylformamide, dimethylsulfoxide (DMSO), acetonitril, methylformiaat, ethylformiaat, propylformiaat, butylformiaat, tetrylformiaat, pentylformiaat, methylacetaat, ethylacetaat, propylacetaat, butylacetaat, isobutylacetaat, pentylacetaat, methylpropionaat, ethylpropionaat, propylpropionaat, butylpropionaat, isobutylpropionaat, amylpropionaat, methyleendichloride, chloroform, tetracolfenixine, monochloorethaan of 1,2-ethyleendichloride.

Apparatuur en glaswerk.

• 150 mL en 100 mL peervormige kolf;
• Gesloten stalen reactor van 500 ml [je kunt champagneflessen met dikke glazen wanden gebruiken];
• Magneetroerder met verwarming;
• ~10 L Stikstof (N2) of argonn (Ar) ballon (1 atm);
• Retortstandaard en klem om apparaat vast te zetten;
• Flashchromatografie kit;
• Rotovapmachine;
• Buchner-kolf en trechter [voor kleine hoeveelheden kan een Schott-filter worden gebruikt];
• Terugvloeikoeler;
• Glazen staaf en spatel;
• Vacuümbron;
• 100 mL x3; 50 mL x2 bekerglazen;
• Dewarbad;
• Vast CO2 (droog ijs);
• Stuurbad;
• 250 mL x2 Erlenmeyers;
• Glazen staaf en spatel;
• Laboratoriumthermometer (-50 °C tot 200 °C) met kolfadapter;
• 500 mL scheitrechter;
• 100 ml druppeltrechter.

Reagentia.

• Diisopropylamine 3,30 mL, 24 mmol (2);
• Tetrahydrofuraan (THF) 120 mL watervrij;
• n-Butyllithium 10 mL 2,4 mol/L, 24 mmol;
• Benzylcyanide 1,17 g, 10 mmol (1);
• ethanal 1,06 g, 24 mmol ( 3);
• Methylsulfonylchloride 2,74 g, 24 mmol (4);
• Gedestilleerd water, 121 ml;
• Ethyleendichloride (CH2Cl2) 400 mL;
• Natriumchloride aq oplossing (NaCl) ~200 mL;
• Natriumsulfaat (Na2SO4) of Magnesiumsulfaat (MgSO4);
• Tetrahydrofuraan (THF) 100 mL;
• Triethylamine (Et3N) 17,6 mL, 145 mmol;
• p-Aminofenyl ethamine (6) 12,0 g, 88,2 mmol;
• Ethanol (EtOH) 10 mL;
• Zwavelzuur 3 mL (H2SO4) conc.,
• Kaliumcarbonaat (K2CO3) waterige oplossing;
• Ethylacetaat (AcOEt) 50 mL.

1-(p-Aminofenethyl)-4-fenylpiperidine-4-carbonzuur ethylester:
Kookpunt: 491,5±45,0 bij 760 mm Hg;
Smeltpunt: 83 °C;
Molecuulgewicht: 352,47 g/mole;
Dichtheid: 1,1±0,1 g/mL;
CAS-nummer: 144-14-9.

Werkwijze

Methylsulfonzuur-3-cyrongroep-3-fenyl penta-diesters (5)

Diisopropylamine (3,30 mL, 24 mmol) (2) werd opgelost in 20 mL watervrije tetrahydrofuraan (THF) in 150 ml peervormige kolf, gekoeld onder inerte atmosfeer (Ar of N2) bij -30 ° C, 2,4 mol / L n-butyl lithium (10 mL, 24 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd, reageert 0,5 uur.5 h; Voeg benzylcyanide (1,17 g, 10 mmol) (1), blijven roeren reactie 0,5 h; Ethanal (1,06 g, 24 mmol) (3) werd druppelsgewijs toegevoegd, reactietijd is 0,5 h; Methylsulfonylchloride (2,74 g, 24 mmol) (4) werd druppelsgewijs toegevoegd, blijft roeren reactie 0.5 h; langzaam stijgen tot 0 ° C van de reactie gedurende 1 uur, voeg 1 mL water beëindiging reactie; Aan een tetrahydrofuraan (THF) 50 mL methyleendichloride en 20 mL water werd toegevoegd en extract, waterige fase werd opnieuw geëxtraheerd door 50 mL methyleendichloride; Samenvoegen organische fasen, wassen met pekel, droog door watervrij natriumsulfaat, filter en witte vaste stof gescheiden werd verkregen, opbrengst 65% na geconcentreerd door silicagel kolomchromatografie.

Tussenproduct piperidine (7) en bijproduct piperidines (8)
sulfonaat (5) (10,6 g, 29,4 mmol) is opgelost in 100 mL THF, voegt Et3N (17,6 mL, 145 mmol) en p-aminofenyl ethamine (6) (12,0 g, 88.2 mmol), worden verwarmd tot 120 ° C van de reactie 20 uur in gesloten reactor; Stopte de reactie, wordt afgekoeld tot kamertemperatuur, oplosmiddel werd verdampt, voegt 200 ml methyleendichloride (CH2Cl2) en 100 ml water, mengsel werd geëxtraheerd, waterige fase werd nogmaals geëxtraheerd door 100 ml methyleendichloride; Samenvoegen organische fasen, wassen met pekel, droog met watervrij natriumsulfaat, filteren en scheiden om piperidine (7) 38 verkrijgen .20 g, opbrengst 91,5% na concentratie door silicagel kolomchromatografie; Nog een door product (8) 80,42 g.

1-(p-Aminofenethyl)-4-fenylpiperidine-4-carbonzuur ethylester (Anileridine) (9)
Piperidines (7) (1,98 g, 6,5 mmol) is opgelost in 10 mL ethanol, wordt afgekoeld tot 0 ° C, 3 mL H2SO4 conc. werd druppelsgewijs toegevoegd, roerreactie 0 .5 h in 100 ml peervormige kolf; warme reactie met reflux condensor, reactie 10 h; Be down naar kamertemperatuur, reactieoplossing gegoten in koude K2CO3 waterige oplossing, tot pH 10, extract door 100 mL ethylacetaat en 50 mL nog een keer; Samenvoegen organische fasen, wassen met pekel, droog met watervrij natriumsulfaat, filters en scheiden om anileridine 41,85 g (9) te verkrijgen, opbrengst 80,6% na geconcentreerd door silicagel kolomchromatografie.

 

[1thejew1]

Dit is goud waard, zodra ik terug ben bij mijn computer zal ik wat van mijn info moeten delen. Ik heb duizenden patenten en video's boeken etc waarschijnlijk een van de grootste repos maar veel ervan is slechts half gesorteerd helaas.