Ievads
Šajā tēmā var uzzināt par tramadola (Ultram) sintēzi. Šis sintēzes veids attēlots kā divpakāpju ceļš ar papildu 3-litija anizola prekursora sintēzi otrajā vienpakāpju sintēzes posmā. Šī metode ir elementāra un neprasa daudz dārgu stikla trauku vai reaģentu. Cikloheksanona (1) sintēze no cikloheksanola ir attēlota šajā tēmā.
Tramadols [2-(dimetilaminometil)-1-(3-etoksifenil)cikloheksanols] cikloheksāna gredzenā ir divi stereogēnie centri. Tādējādi 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoksifenil)cikloheksanols var būt četrās dažādās konfigurācijas formās: Sintētiskā ceļā kā galvenie produkti rodas (1R,2R)-izomēra un (1S,2S)-izomēra racēmāts (maisījums 1:1). Rodas arī neliels daudzums (1R,2S)-izomēra un (1S,2R)-izomēra racēmiskā maisījuma. (1R,2R)-izomēra un (1S,2S)-izomēra izolēšanu no diastereomēru mazākā racēmāta [(1R,2S)-izomēra un (1S,2R)-izomēra] veic, pārkristalizējot hidrohlorīdus. Zāles tramadols ir (1R,2R)-(+)- un (1S,2S)-(-)-enantiomēra hidrohlorīdu racēmāts. Racemāta [(1R,2R)-(+)-izomērs / (1S,2S)-(-)-izomērs] izšķiršana tika aprakstīta, izmantojot (R)-(-)- vai (S)-(+)-mandelskābi. Šis process nav rūpnieciski izmantojams, jo tramadolu izmanto kā racemātu, neraugoties uz zināmo atšķirīgo (1R,2R)- un (1S,2S)-izomēru fizioloģisko iedarbību, jo racemāts dzīvniekiem un cilvēkiem uzrādīja lielāku analgētisko aktivitāti nekā jebkurš no enantiomēriem.
Tramadols [2-(dimetilaminometil)-1-(3-etoksifenil)cikloheksanols] cikloheksāna gredzenā ir divi stereogēnie centri. Tādējādi 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoksifenil)cikloheksanols var būt četrās dažādās konfigurācijas formās: Sintētiskā ceļā kā galvenie produkti rodas (1R,2R)-izomēra un (1S,2S)-izomēra racēmāts (maisījums 1:1). Rodas arī neliels daudzums (1R,2S)-izomēra un (1S,2R)-izomēra racēmiskā maisījuma. (1R,2R)-izomēra un (1S,2S)-izomēra izolēšanu no diastereomēru mazākā racēmāta [(1R,2S)-izomēra un (1S,2R)-izomēra] veic, pārkristalizējot hidrohlorīdus. Zāles tramadols ir (1R,2R)-(+)- un (1S,2S)-(-)-enantiomēra hidrohlorīdu racēmāts. Racemāta [(1R,2R)-(+)-izomērs / (1S,2S)-(-)-izomērs] izšķiršana tika aprakstīta, izmantojot (R)-(-)- vai (S)-(+)-mandelskābi. Šis process nav rūpnieciski izmantojams, jo tramadolu izmanto kā racemātu, neraugoties uz zināmo atšķirīgo (1R,2R)- un (1S,2S)-izomēru fizioloģisko iedarbību, jo racemāts dzīvniekiem un cilvēkiem uzrādīja lielāku analgētisko aktivitāti nekā jebkurš no enantiomēriem.
Aprīkojums un stikla trauki.
- 100 ml un 50 ml kolbas ar apaļo dibenu;
- Atpakaļplūsmas kondensators;
- Rotācijas iztvaicētājs;
- Vakuuma avots;
- Devara vanna;
- 100 mL x2; 50 mL x2 Kolbas;
- 1 L Buknera kolba un piltuve (vai Šota filtrs);
- Laboratorijas svari (piemēroti 0,1 - 500 g);
- 10 ml pilienveida piltuve;
- 100 mL dalāmā piltuve;
- Retorta statīvs un skava aparātu nostiprināšanai;
- pietiek ar slāpekļa vai argona balonu 10-20 l (1 atm);
- Magnētiskaismaisītājs;
- Stikla stienis.
Reaģenti.
- Ledus etiķskābe, 20 ml;
- Dimetilamīna hidrohlorīds 0,652 g, 8 mmol;
- Cikloheksanons (1) 1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol;
- Paraformaldehīds 0,24 g, 8 mmol;
- acetons ~ 100 ml;
- 3-bromoanizols (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Tetrahidrofurāns (THF) 10 ml;
- n-butillitijs (n-BuLi) 1,75 M 2,5 ml, 4,4 mmol;
- Sausais ledus (cietais CO2);
- Destilēts ūdens, 30 ml;
- Dietilēteris (Et2O) 95 ml;
- nātrija sulfāts (NaSO4) vai magnija sulfāts (MgSO4) 100 g bezūdens;
- Sālsskābes (HCl) dietilētera šķīdums.
Tramadola hidrohlorīds [(±)-trans-2-[(dimetilamino)metil]-1-(m-metoksifenil)cikloheksanola hidrohlorīds]
Vāra temperatūra: 388.1 °C pie 760 mm Hg;
Kušanas temperatūra: 180-181 °C;
Molekulmasa: 299,836 g/mol;
Blīvums: 1,047 g/ml (20 °C);
CAS numurs: 36282-47-0.
2-dimetilaminometilcikloheksanona hidrohlorīds (2)
Ledus etiķskābes (20 ml), dimetilamīna hidrohlorīda (0,652 g, 8 mmol), cikloheksanona (1) (1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol) un paraformaldehīda (0,24 g, 8 mmol) maisījumu 3 h attvaicēja 100 ml apaļdibena kolbā ar atgaisošu dzesētāju. Etiķskābi un cikloheksanona pārpalikumu atdalīja in vacuo, un atlikumu attīrīja, kristalizējot no acetona, un ieguva (2) kā baltus kristālus (1,16 g, 76 %), mp 154-155 °C.
Tramadola hidrohlorīds (5)
3-bromoanizola (3) ( 0,823 g, 4,4 mmol) šķīdumam sausā THF (10 ml) 50 ml bumbiera formas kolbā -78 °C temperatūrā (ar sauso ledu Devara vannā) inertā (argona vai nitrogenta) atmosfērā pilienveidīgi pievienoja 1,75 M n-BuLi (2,5 ml, 4,4 mmol).
3-bromoanizola (3) ( 0,823 g, 4,4 mmol) šķīdumam sausā THF (10 ml) 50 ml bumbiera formas kolbā -78 °C temperatūrā (ar sauso ledu Devara vannā) inertā (argona vai nitrogenta) atmosfērā pilienveidīgi pievienoja 1,75 M n-BuLi (2,5 ml, 4,4 mmol).
Maisījumu 45 minūtes maisīja tajā pašā temperatūrā un pēc tam pa pilieniem pievienoja 2-dimetilaminometil-cikloheksanona (2) ( 0,62 g, 4 mmol brīvās bāzes) šķīdumu sausā THF. Iegūto maisījumu maisīja -78 °C temperatūrā 2 h un šķīdinātāju atdalīja vakuumā.
Pievienoja ūdeni (30 ml), un produktu ekstrahēja ar etileteri (3 x 30 ml). Ekstraktus žāvēja virs nātrija sulfāta, filtrēja uz Buchnera kolbas un iztvaicēja vakuumā. Atlikumu apstrādāja ar 5 ml etilētera, piesātināta ar ūdeņraža hlorīdu; etilēteri iztvaicēja vakuumā, un iegūto cieto vielu attīrīja, kristalizējot no acetona. Tramadola hidrohlorīdu (1) ieguva kā baltus kristālus (0,94 g, 78,6 %), mp 168-175 °C.
Last edited:
