Atkarības attīstība no sintētiskajām psihoaktīvajām vielām ir aktuāla sociāla problēma lielākajā daļā pasaules valstu, kas šobrīd ir ieguvusi valstisku nozīmi. Šim jautājumam jāpievērš uzmanība visā pasaulē, pirmkārt, tāpēc, ka strauji pieaug psihoaktīvo vielu lietošanā iesaistīto cilvēku skaits, un, otrkārt, šo cilvēku antisociālās uzvedības seku dēļ: noziedzības izdarīšana, dažādu psihoaktīvo vielu lietošanas izraisītu slimību attīstība.
Viena no šādām psihoaktīvajām vielām ir smēķēšanas augu maisījums - "spice". Tas ir pieejams tirgū garšaugu veidā ar ķīmisku piedevu, un tas strauji ieguvis popularitāti jauniešu vidū.
Smēķēšanas maisījumu sastāvā esošo vielu klasifikācija:
1. Klasiskie kanabinoīdi - kanabinools, citi ķīmiskie savienojumi, kas sastopami kaņepēs, un strukturāli radniecīgi sintētiskie analogi, piemēram, AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. neklasiskie kanabinoīdi - cikloheksilfenoli vai 3-arilcikloheksanoli, piemēram, CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (un C6-9 homologi);
3. hibrīda kanabinoīdi - klasisko un neklasisko kanabinoīdu strukturālo īpašību kombinācijas, piemēram, AM-4030;
4. Eikozanoīdi - endokanabinoīdi, piemēram, anandamīds (AEA) un to sintētiskie analogi, piemēram, metanandamīds (AM-356);
5. Citi. Tie ietver citus strukturālos veidus - diarylpirazolus (piemēram, Rimonabant), naftoilpirolus (piemēram, JWH-307), naftilmetilindēnus (piemēram, JWH-176) un indazolkarboksamīdus (piemēram, APINACA).
6. Aminoalkilindoli, kurus var iedalīt šādās grupās:
* fenilacetinilindolus (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindoli (pravadolīns, AM-694, RSC-4);
* naftilmetilindoli (JWH-184);
* ciklopropropoil-idoli (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoli (AB-001, AM-1248);
* indola karboksamīdi (APICA, STS-135);
* naftoilindoli (piemēram, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Daudzus iepriekš minēto savienojumu klašu atvasinājumus un analogus var sintezēt, halogēnus, alkilus, alkoksilus vai citus aizvietotājus piesaistot kādai no aromātiskajām cikliskām sistēmām.
Klasisko kanabinoīdu iedarbība.
Līdz šim ir zināmi vairāki desmiti tetrahidrokanabinola atvasinājumu, kas bioloģiskās aktivitātes ziņā ievērojami pārsniedz gan D8-THC, gan D9-THC. To vidū ir JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, kā arī D9-THC-3-dimetilheptils, kanabinol-3-dimetilheptils, 1-hidroksikanabinol-3-dimetilheptils, 11-COOH-kanabinol-3-dimetilheptils. D8-THC atvasinājumiem ar dažādiem radikāļiem 3. pozīcijā tika konstatēta augsta afinitāte pret CB1 receptoriem un izteikta bioloģiskā aktivitāte. Visiem šiem aģentiem ir tetrahidrokanabinola struktūra. HU-210 īpašības sīkāk aprakstītas turpmāk.
Ir zināms, ka kanabinoīdu receptora uzbudināšanas process ietver tā mijiedarbību ar gvanīna nukleotīdus saistošu proteīnu (G-proteīnu). Bez šādas mijiedarbības nav iespējama endokanabinoīdu neirotransmisijā iesaistīto transduktoru sistēmu (adenilātciklāzes, mitogēnu aktivizēto proteīnkināžu, kalcija un kālija kanālu) modulācija.
Kanabinoīdu agonistu spēju ierosināt receptora mijiedarbību ar G-proteīnu parasti novērtē pēc 35S-guanozīn-5'-(- tio) - trifosfāta (35S-GTPS) saistīšanās palielināšanās. Tika konstatēts, ka HU-210 pastiprina 35S-GTPS saistīšanos ar cilvēka CB1 receptoriem, kas izteikti dažādās šūnu sistēmās, šajā rādītājā ievērojami pārspējot D9-tetrahidrokanabinolu un citus CB1 agonistus. Piemēram, attiecībā uz pirmā apakštipa receptoriem, kas izteikti HEK-239 šūnās, HU-210 spēja pastiprināt 35S-GTPS saistīšanos pārsniedza CP-55940 rādītāju 11-17 reizes, bet WIN-55212-2 - 79 reizes. Cilvēka CB1 receptori tika ekspresēti tajā pašā šūnu sistēmā - HEK-239 šūnās. HU-210 iedarbība bija 24 reizes lielāka nekā CP-55940 un 872 reizes lielāka nekā WIN-55212-2. C57BL/6 peļu smadzeņu sinaptisko membrānu preparātos HU-210 aktīvāk stimulēja 35S-GTPS saistīšanos salīdzinājumā ar D9-tetrahidrokanabinolu. Tas pārspēja D9-THC 28 reizes, CP-55940 - 2 reizes, WIN-55212-2 - 59 reizes, JWH-073 - 12 reizes. Jāatceras, ka savienojumiem CP-55940 un WIN-55212-2 ir raksturīga augsta bioloģiskā aktivitāte pret kanabinoīdu sistēmām, un tie tiek plaši izmantoti zinātniskos pētījumos kā efektīvi CB1 receptoru agonisti.
Kanabinoīdu forskolīna stimulētās adenilātciklāzes aktivitātes inhibīcija tiek uzskatīta par svarīgu to farmakoloģiskās iedarbības neiroķīmisko ekvivalentu. HU-210 šajā rādītājā bija pārāks par kanabinoīdiem CP-55940, anandamīdu, WIN-55212-2 un D9-THC, kas arī norāda uz šī līdzekļa augsto bioloģisko potenciālu. Tādējādi D9-tetrahidrokanabinola IC50 pret adenilātciklāzi (izteikta CHO šūnās) bija 16,51,2 nM, bet HU-210 - 0,1970,012 nM.
No iepriekš minētā izriet, ka 1. saraksta klasiskajiem kanabinoīdiem HU-210 ir izteikta afinitāte pret CB1 receptoriem, šajā rādītājā pārspējot D9-THC. Tas liecina, ka aplūkojamajai psihoaktīvajai vielai ir izteikta bioloģiskā aktivitāte un ievērojams atkarības potenciāls, jo kanabinoīdu agonistiem, tāpat kā citu receptoru agonistiem, ir novērojama tieša korelācija starp receptoru afinitāti un bioloģiskās iedarbības smaguma pakāpi. Eksperimentos ar pelēm HU-210 pārsniedza D9-tetrahidrokanabinola spēju inhibēt SDA 2900 reizes, hipotermisko darbību - 900 reizes, antinociceptīvo aktivitāti - 240 reizes.
HU-210 augstais atkarību izraisošais potenciāls tika atklāts jau pirmajos gados pēc tā sintēzes. Diskriminācijas testā ar Spraga-Daulija žurku tēviņiem un baložiem HU-210 atkarību izraisošā aktivitāte pārsniedza D9-THC rādītāju attiecīgi 66 un 80 reizes. Pētījumos, kuros izmantoja vielu mācīšanās atšķirt (diskriminēšanas) metodi, HU-210 atkarību izraisošais potenciāls bija daudzkārt lielāks nekā augstas afinitātes CB1 agonistiem CP-55940 un BAY 38-7271 un desmit reizes lielāks salīdzinājumā ar D9-tetrahidrokanabinolu.
Neklasisko kanabinoīdu iedarbība.
CP-47497 īpašību izpētes vēsturē ir divi posmi. Sākotnēji tika konstatēta šīs zāles augstā bioloģiskā efektivitāte, tostarp izteikts atkarību izraisošais potenciāls. Tiek uzskatīts, ka preparāta farmakoloģiskā aktivitāte ir aptuveni 10 reizes lielāka nekā D9-tetrahidrokanabinolam. Vēlāk, ieviešot jaunus CB1 - un CB2 receptoru ligandus, sāka parādīties informācija par pirmā apakštipa kanabinoīdu receptoru augsto afinitāti pret CP-47497 un tā homologiem. Kā redzams, vislielākā afinitāte tika konstatēta CP-47497 un CP-47497-C8.
Pētījumā vispirms tika novērtēti uzvedības ekvivalenti CP-47497 iedarbības laikā. Preparāta antinociceptīvais potenciāls grauzējiem (tika izmantotas astes pamatnes saspiešanas metodes, astes klikšķināšanas tests u. c.) bija salīdzināms ar morfīna potenciālu un vairākas reizes pārsniedza D9-tetrahidrokanabinola potenciālu. Salīdzinājumā ar D9-THC līdzeklis CP-47497 izrādījās daudz efektīvāks, testējot spontānas motoriskās aktivitātes inhibīciju grauzējiem, konvulsīvās aktivitātes vājināšanu (elektrokonvulsīvais šoks), hipotermisko darbību un ataksijas izraisīšanu suņiem. Atkarību izraisošais potenciāls (saskaņā ar diskriminācijas metodes rezultātiem žurkām) arī bija daudz augstāks nekā D9-tetrahidrokanabinola rādītājs.
CP-55940, homologam, kura cikloheksāna gredzena 4. pozīcijā cikloheksāna gredzena 4. pozīcijā ir n-butanols propanola vietā, ir augsta bioloģiskā aktivitāte. Šī savienojuma afinitāte ir vairākas reizes lielāka nekā atbilstošajam CP-47497 indikatoram (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), un analgētiskā aktivitāte (novērtēta ar peļu vīkšanas testu) bija vairāk nekā 4 reizes lielāka, salīdzinot ar līdzīgu CP-47497 iedarbību. Cita homologa, kura 4. pozīcijā ir propilcikloheksāns, antinociceptīvā iedarbība ir vairāk nekā 6 reizes lielāka nekā CP-47497, un Ki bija 1,30 ± 0,57 nM. Mainot CP-55940 molekulas struktūru, cikloheksāna gredzenu aizstājot ar cikloheptānu, palielinājās afinitāte pret CB1 receptoriem (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) un analgētiskā aktivitāte (16 reizes).
Aminoalkilindoli, indolilnaftilmetāni, indēni, pirroli un citi kanabinoīdi.
Aminoalkilindolu priekšteča WIN-55212-2 pirmā sintēze tika veikta 1991. gadā. Pēc tam tika konstatēta WIN-55212-2 augstā bioloģiskā aktivitāte (radioligandu pētījumos un eksperimentos ar izolētiem orgāniem), kā arī pierādīts tā atkarību izraisošais potenciāls (diskriminācijas apmācības metode). WIN-55212-2 ir plaši izmantots kā kanabinoīdu receptoru farmakoloģiskā zonde. To veiksmīgi izmanto arī kā radioligandu (3H-WIN-55212-2).
Aminoalkilindolu agonistisko aktivitāti var novērtēt pēc 35S-Gtp specifiskās saistīšanās palielināšanās ar grauzēju smadzeņu membrānām. Tika pierādīts, ka JWH-073 palielināja GTP analoga saistīšanos ar peļu smadzeņu sinaptiskajām membrānām par 59 % salīdzinājumā ar bāzes līmeni, ar EC50 = 34 nM. D9-THC attiecīgās vērtības bija attiecīgi 40 % un 81 nM. Citu līdzekļu agonistiskā efektivitāte bija ievērojami augstāka: HU- 210 maksimālais ieguvums bija 110 % pie ES50 = 2,9 nM; tie paši rādītāji CP-55940 - 120 % un 6,1 nM; CP-55244 -120 % un 0,12 nM. Izmantojot peļu smadzenīšu membrānas kā bioloģisko materiālu, JWH-073 35S-GTPgS saistīšanas aktivitāte bija zemāka: maksimālais pieaugums sasniedza 53 %, ES50 = 490 nM. Attiecīgās vērtības CP-55940 bija 134 % un 20 nM; D9-THC - 54 % un 260 nM.
"Jauno kanabinoīdu" grupu ietekmi uz adenilātciklāzes aktivitāti var demonstrēt ar JWH-018 piemēru. Pētījumā kanabinoīdu ietekme uz spēju inhibēt forskolīna stimulēto adenilātciklāzes aktivitāti (vērtības nM; cilvēka CB1 receptori un adenilātciklāze ir koekspresēti CHO šūnās) bija šāda: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Starp aplūkoto grupu vielām ir vielas ar augstu afinitāti pret kanabinoīdu receptoriem. Piemēram, savienojumam JWH-048 afinitāte pret CB1 receptoriem bija 4 reizes lielāka nekā D9-THK, un pēc spējas mainīt veģetatīvos un uzvedības rādītājus (SDA inhibīcija, antinociceptīvais efekts, hipotermiskais efekts) tas neatpalika no kaņepju alkaloīda. Augsta afinitāte pret CB1 receptoriem tika konstatēta arī JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 un JWH-262. To CB1 liganda 3H-CP-55940 specifiskās saistīšanās inhibīcijas konstantes ar grauzēju smadzeņu sinaptiskām membrānām bija 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM un 28 ± 3 nM.
Līdzīgs D9-tetrahidrokanabinola rādītājs bija 41 ± 2 nM. Aminoalkilindols JWH-398 (1-pentil-3-(4-hloro-1-naftola)indols tika izolēts no smēķēšanas maisījumiem. Šīs vielas afinitāte pret CB1 receptoriem ir augsta (Ki = 2,3 nM).
1-pentil-3-fenilacetindola (nesatur naftalīna radikāļus) afinitāte pret CB1 receptoriem bija labāka nekā D9-tetrahidrokanabinolam: JWH - 203-5,1 reizes; JWH - 204-3,2 reizes; JWH - 249-4,9 reizes; JWH - 250-3,7 reizes; JWH - 251-1,4 reizes; JWH - 252-1,8 reizes; JWH - 302-2,4 reizes; JWH - 305-2,7 reizes; JWH - 306-1,6 reizes; JWH - 311-1,8 reizes.
Vācijas uzņēmuma Bayer AG laboratorijā sintezētajam savienojumam BAY 38-7271 piemīt augsta afinitāte pret pirmā apakštipa receptoriem. 3H-BAY 38-7271 disociācijas konstantes vērtības radioliganda eksperimentos ar žurku un cilvēku smadzeņu sinaptiskām membrānām, kā arī ar klonētiem cilvēku CB1 receptoriem svārstījās no 1,84 līdz 2,91 nM. Paralēlās eksperimentu sērijās līdzīgas vērtības tika iegūtas ar vispāratzītu ligandu 3H-CP-55940. BAY 38-7271 agonistiskās efektivitātes ziņā (vērtējot pēc palielinātas 35S-Gtp saistīšanās pakāpes ar cilvēka smadzeņu garozas un visu žurku smadzeņu sinaptiskajām membrānām) bija daudzkārt labāka par D9-tetrahidrokanabinolu. BAY 38-7271 bioloģiskā aktivitāte (spēja izraisīt hipotermiju žurkām pēc intraperitoneālas vai intravenozas injekcijas) ir noteikta zemāka, salīdzinot ar HU-210 šo pašu rādītāju, bet tā bija salīdzināma ar CP-55940 un WIN-55212-2 bioloģisko aktivitāti. Līdzīgos eksperimentālos apstākļos hipotermiskā aktivitāte bija ievērojami zemāka salīdzinājumā ar BAY 38-7271. BAY 38-7271 atkarību izraisošais potenciāls tika novērtēts žurkām, izmantojot vielu atšķiršanas (diskriminācijas) metodi, tas bija zemāks salīdzinājumā ar līdzīgiem rādītājiem HU-210 un CP-55940, bet desmit reizes augstāks nekā atbilstošais parametrs D9-tetrahidrokanabinolam. Visus uzskaitītos kanabinoīdu uzvedības ekvivalentus novērsa CB1 receptoru antagonisti rimonabants (SR-141716A). Tas norāda, ka atkarību izraisošais efekts tiek realizēts caur pirmā apakštipa receptoriem.
Klīniski ietekmes uz organismu aspekti.
CB1 receptori pieder pie G-proteīnu saistīto receptoru saimes un ir plaši izplatīti smadzeņu zonās, kuru funkcijas ir saistītas ar motoriskās aktivitātes, kognitīvo funkciju, emocionālo reakciju, motivētas uzvedības un homeostāzes kontroli. Attiecībā uz psihoaktīvo iedarbību svarīgākie ir pirmā apakštipa kanabinoīdu receptoru ligandi. To aktivācija izpaužas kā eiforija, sedācija, spontānas motoriskās aktivitātes(SDA) samazināšanās, antinociceptīva iedarbība, hipotermija, katalepsija. Šo uzvedības un fizioloģisko ekvivalentu kombinācija veido kanabinoīdu atkarības potenciāla pamatu. Ja runājam par ietekmi uz cilvēka garīgo stāvokli, šim sarakstam varam pievienot arī halucinogēno iedarbību.
CB2 receptori galvenokārt atrodas imūnšūnās gan centrālajā nervu sistēmā, gan ārpus tās. Šo receptoru darbība ir saistīta ar citokīnu emisijas modulāciju un imūnšūnu migrāciju. Smadzenēs CB2 receptori atrodas mikroglijā, asinsvados un dažos neironos.
Psihoaktīvajām vielām, kas ietilpst "spice" sastāvā, ir spēcīga ietekme uz lielāko daļu organisma sistēmu. Smadzeņu bojājumi ir visizteiktākie. Kompozīcijas smēķēšana izraisa akūtu smadzeņu asinsvadu spazmu - tas notiek refleksīvi, lai samazinātu toksisko vielu nokļūšanu smadzeņu audos. Vazokonstrikcija izraisa hipoksiju, samazina smadzeņu šūnu dzīvotspēju un tās iet bojā.
Arī smēķēšanas maisījumiem ir liela ietekme uz centrālo nervu sistēmu. Dūmu sastāvdaļu iedarbība uz centrālo nervu sistēmu izraisa atkarību no smēķēšanas "spice". Rezultātā var izpausties dažādas reakcijas: eiforijas stāvoklis, neizprovocēta histērija vai smieklu lēkmes, koordinācijas un orientēšanās traucējumi, redzes un dzirdes halucinācijas, absolūta savas uzvedības kontroles spēju zudums. Visas šīs centrālās nervu sistēmas reakcijas jau izpaužoties apdraud cilvēka dzīvību. Ir ļoti daudz gadījumu, kad cilvēki, būdami šo maisījumu sastāvā esošo narkotiku ietekmē, izlēca no daudzstāvu ēkas pēdējā stāva vai peldējās ledainā ūdenī.
Regulāri smēķējot "spice", rodas neatgriezeniski centrālās nervu sistēmas traucējumi. Var būt pastāvīgi uzmanības traucējumi, pavājināta atmiņa un intelekta samazināšanās, nosliece uz depresiju un pašnāvību. Cita starpā "spice" smēķētājiem ir ļoti augsts risks kļūt invalīdiem smagu centrālās nervu sistēmas bojājumu dēļ.
Ja dūmos ir toksiskas vielas, var rasties toksiskas reakcijas - slikta dūša un vemšana, paātrināta sirdsdarbība un paaugstināts asinsspiediens, spazmas un krampji, ģībonis un koma. Grūtības novērst garšvielu maisījumu smēķēšanas sekas rada tas, ka daudzos gadījumos narkotiskie savienojumi pacientu asinīs testu laikā netiek konstatēti, kas ievērojami apgrūtina diagnostiku un atbilstošu ārstēšanu. Sistemātiska šādu smēķēšanas maisījumu lietošana izraisa fizisku un garīgu adaptāciju. Rezultātā abstinences sindroms izraisa tādus simptomus kā ķermeņa sāpes, slikta dūša, drudzis. Smēķēšanas maisījuma smēķēšana izraisa arī psihiskus traucējumus. Ir apdraudēta atmiņa, garīgā darbība un uzmanība. Saskaņā ar citiem klīniskiem novērojumiem ilgstoša "spice" lietošana negatīvi ietekmē aknu, seksuālo un sirds un asinsvadu sistēmu. "Spice" smēķēšana ietekmē arī erekciju, palēnina spermatozoīdu kustīgumu un traucē menstruālo ciklu sievietēm. Ilgstoša sintētisko kanabinoīdu lietošana smēķēšanas maisījumu sastāvā var provocēt vēža un garīgo traucējumu attīstību.
Ļoti cieš arī aknas. Tās šūnas ir pakļautas toksisko garšvielu sastāvdaļu kaitīgajai iedarbībai, kas īpaši bīstama pārdozēšanas gadījumā, kas nav rets gadījums. Daļu no kaitīgajām vielām neitralizē aknu šūnas, un liela daļa šūnu šajā procesā iet bojā, bet pārējās vielas ar asinīm tiek izvadītas pa organismu. Ietekme uz izdalīšanas sistēmu lielā mērā izpaužas kā nieru bojājumi. Kad toksisko vielu atliekas izdalās ar urīnu, nieru parenhīma tiek bojāta, un veidojas skleroze (aizvietošanās ar saistaudiem). Smēķēšanas maisījumu aktīvās vielas kopā ar dūmiem, tos ieelpojot, nonāk organismā caur plaušām. Lielākā daļa vielu izkļūst caur plaušu kapilāru sieniņām, gandrīz brīvi nonāk asinsritē un izplatās pa visu organismu.
Tādējādi, uzraugot smēķēšanas maisījumu sastāvu, tika novērots, ka visiem sintētisko kanabitoīdu veidiem ir atšķirīga ietekme uz organisma receptoriem, tāpēc nav iespējams pateikt, kad notiek pārdozēšana. Psihoaktīvās vielas, kas ietilpst "spice" sastāvā, ietekmē kanabinoīdu receptorus - CB1 un CB2, kas pieder endokanabinoīdu signalizācijas sistēmai. Turklāt atkarībā no maisījuma sastāva iedarbība ir atšķirīga. Piemēram, savienojums O2-propan-9β-oksi-11-norheksahidrokanabinols, kam ir augsta afinitāte pret pirmā apakštipa kanabinoīdu receptoriem un agonistiska aktivitāte in vitro eksperimentos, eksperimentos ar pelēm (sedatīva, antinociceptīva, kataleptogēna un hipotermiska efekta novērtēšana) bija minimāli aktīvs. Kanabinoīds 3-(1', 1' - dimetiletil)-D8-THC pieder pie CB1 receptoru ligandiem ar augstu afinitāti (tā afinitāte 3 reizes pārsniedz D9-THC), bet tam nav bioloģiskās aktivitātes. Regulāri lietojot "spice", cieš viss organisms. Tiek traucētas aknu funkcijas, nomāktas centrālās nervu sistēmas funkcijas, cieš arī izvades un elpošanas sistēmas orgāni.
Viena no šādām psihoaktīvajām vielām ir smēķēšanas augu maisījums - "spice". Tas ir pieejams tirgū garšaugu veidā ar ķīmisku piedevu, un tas strauji ieguvis popularitāti jauniešu vidū.
Smēķēšanas maisījumu sastāvā esošo vielu klasifikācija:
1. Klasiskie kanabinoīdi - kanabinools, citi ķīmiskie savienojumi, kas sastopami kaņepēs, un strukturāli radniecīgi sintētiskie analogi, piemēram, AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. neklasiskie kanabinoīdi - cikloheksilfenoli vai 3-arilcikloheksanoli, piemēram, CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (un C6-9 homologi);
3. hibrīda kanabinoīdi - klasisko un neklasisko kanabinoīdu strukturālo īpašību kombinācijas, piemēram, AM-4030;
4. Eikozanoīdi - endokanabinoīdi, piemēram, anandamīds (AEA) un to sintētiskie analogi, piemēram, metanandamīds (AM-356);
5. Citi. Tie ietver citus strukturālos veidus - diarylpirazolus (piemēram, Rimonabant), naftoilpirolus (piemēram, JWH-307), naftilmetilindēnus (piemēram, JWH-176) un indazolkarboksamīdus (piemēram, APINACA).
6. Aminoalkilindoli, kurus var iedalīt šādās grupās:
* fenilacetinilindolus (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindoli (pravadolīns, AM-694, RSC-4);
* naftilmetilindoli (JWH-184);
* ciklopropropoil-idoli (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoli (AB-001, AM-1248);
* indola karboksamīdi (APICA, STS-135);
* naftoilindoli (piemēram, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Daudzus iepriekš minēto savienojumu klašu atvasinājumus un analogus var sintezēt, halogēnus, alkilus, alkoksilus vai citus aizvietotājus piesaistot kādai no aromātiskajām cikliskām sistēmām.
Klasisko kanabinoīdu iedarbība.
Līdz šim ir zināmi vairāki desmiti tetrahidrokanabinola atvasinājumu, kas bioloģiskās aktivitātes ziņā ievērojami pārsniedz gan D8-THC, gan D9-THC. To vidū ir JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, kā arī D9-THC-3-dimetilheptils, kanabinol-3-dimetilheptils, 1-hidroksikanabinol-3-dimetilheptils, 11-COOH-kanabinol-3-dimetilheptils. D8-THC atvasinājumiem ar dažādiem radikāļiem 3. pozīcijā tika konstatēta augsta afinitāte pret CB1 receptoriem un izteikta bioloģiskā aktivitāte. Visiem šiem aģentiem ir tetrahidrokanabinola struktūra. HU-210 īpašības sīkāk aprakstītas turpmāk.
Ir zināms, ka kanabinoīdu receptora uzbudināšanas process ietver tā mijiedarbību ar gvanīna nukleotīdus saistošu proteīnu (G-proteīnu). Bez šādas mijiedarbības nav iespējama endokanabinoīdu neirotransmisijā iesaistīto transduktoru sistēmu (adenilātciklāzes, mitogēnu aktivizēto proteīnkināžu, kalcija un kālija kanālu) modulācija.
Kanabinoīdu agonistu spēju ierosināt receptora mijiedarbību ar G-proteīnu parasti novērtē pēc 35S-guanozīn-5'-(- tio) - trifosfāta (35S-GTPS) saistīšanās palielināšanās. Tika konstatēts, ka HU-210 pastiprina 35S-GTPS saistīšanos ar cilvēka CB1 receptoriem, kas izteikti dažādās šūnu sistēmās, šajā rādītājā ievērojami pārspējot D9-tetrahidrokanabinolu un citus CB1 agonistus. Piemēram, attiecībā uz pirmā apakštipa receptoriem, kas izteikti HEK-239 šūnās, HU-210 spēja pastiprināt 35S-GTPS saistīšanos pārsniedza CP-55940 rādītāju 11-17 reizes, bet WIN-55212-2 - 79 reizes. Cilvēka CB1 receptori tika ekspresēti tajā pašā šūnu sistēmā - HEK-239 šūnās. HU-210 iedarbība bija 24 reizes lielāka nekā CP-55940 un 872 reizes lielāka nekā WIN-55212-2. C57BL/6 peļu smadzeņu sinaptisko membrānu preparātos HU-210 aktīvāk stimulēja 35S-GTPS saistīšanos salīdzinājumā ar D9-tetrahidrokanabinolu. Tas pārspēja D9-THC 28 reizes, CP-55940 - 2 reizes, WIN-55212-2 - 59 reizes, JWH-073 - 12 reizes. Jāatceras, ka savienojumiem CP-55940 un WIN-55212-2 ir raksturīga augsta bioloģiskā aktivitāte pret kanabinoīdu sistēmām, un tie tiek plaši izmantoti zinātniskos pētījumos kā efektīvi CB1 receptoru agonisti.
Kanabinoīdu forskolīna stimulētās adenilātciklāzes aktivitātes inhibīcija tiek uzskatīta par svarīgu to farmakoloģiskās iedarbības neiroķīmisko ekvivalentu. HU-210 šajā rādītājā bija pārāks par kanabinoīdiem CP-55940, anandamīdu, WIN-55212-2 un D9-THC, kas arī norāda uz šī līdzekļa augsto bioloģisko potenciālu. Tādējādi D9-tetrahidrokanabinola IC50 pret adenilātciklāzi (izteikta CHO šūnās) bija 16,51,2 nM, bet HU-210 - 0,1970,012 nM.
No iepriekš minētā izriet, ka 1. saraksta klasiskajiem kanabinoīdiem HU-210 ir izteikta afinitāte pret CB1 receptoriem, šajā rādītājā pārspējot D9-THC. Tas liecina, ka aplūkojamajai psihoaktīvajai vielai ir izteikta bioloģiskā aktivitāte un ievērojams atkarības potenciāls, jo kanabinoīdu agonistiem, tāpat kā citu receptoru agonistiem, ir novērojama tieša korelācija starp receptoru afinitāti un bioloģiskās iedarbības smaguma pakāpi. Eksperimentos ar pelēm HU-210 pārsniedza D9-tetrahidrokanabinola spēju inhibēt SDA 2900 reizes, hipotermisko darbību - 900 reizes, antinociceptīvo aktivitāti - 240 reizes.
HU-210 augstais atkarību izraisošais potenciāls tika atklāts jau pirmajos gados pēc tā sintēzes. Diskriminācijas testā ar Spraga-Daulija žurku tēviņiem un baložiem HU-210 atkarību izraisošā aktivitāte pārsniedza D9-THC rādītāju attiecīgi 66 un 80 reizes. Pētījumos, kuros izmantoja vielu mācīšanās atšķirt (diskriminēšanas) metodi, HU-210 atkarību izraisošais potenciāls bija daudzkārt lielāks nekā augstas afinitātes CB1 agonistiem CP-55940 un BAY 38-7271 un desmit reizes lielāks salīdzinājumā ar D9-tetrahidrokanabinolu.
Neklasisko kanabinoīdu iedarbība.
CP-47497 īpašību izpētes vēsturē ir divi posmi. Sākotnēji tika konstatēta šīs zāles augstā bioloģiskā efektivitāte, tostarp izteikts atkarību izraisošais potenciāls. Tiek uzskatīts, ka preparāta farmakoloģiskā aktivitāte ir aptuveni 10 reizes lielāka nekā D9-tetrahidrokanabinolam. Vēlāk, ieviešot jaunus CB1 - un CB2 receptoru ligandus, sāka parādīties informācija par pirmā apakštipa kanabinoīdu receptoru augsto afinitāti pret CP-47497 un tā homologiem. Kā redzams, vislielākā afinitāte tika konstatēta CP-47497 un CP-47497-C8.
Pētījumā vispirms tika novērtēti uzvedības ekvivalenti CP-47497 iedarbības laikā. Preparāta antinociceptīvais potenciāls grauzējiem (tika izmantotas astes pamatnes saspiešanas metodes, astes klikšķināšanas tests u. c.) bija salīdzināms ar morfīna potenciālu un vairākas reizes pārsniedza D9-tetrahidrokanabinola potenciālu. Salīdzinājumā ar D9-THC līdzeklis CP-47497 izrādījās daudz efektīvāks, testējot spontānas motoriskās aktivitātes inhibīciju grauzējiem, konvulsīvās aktivitātes vājināšanu (elektrokonvulsīvais šoks), hipotermisko darbību un ataksijas izraisīšanu suņiem. Atkarību izraisošais potenciāls (saskaņā ar diskriminācijas metodes rezultātiem žurkām) arī bija daudz augstāks nekā D9-tetrahidrokanabinola rādītājs.
CP-55940, homologam, kura cikloheksāna gredzena 4. pozīcijā cikloheksāna gredzena 4. pozīcijā ir n-butanols propanola vietā, ir augsta bioloģiskā aktivitāte. Šī savienojuma afinitāte ir vairākas reizes lielāka nekā atbilstošajam CP-47497 indikatoram (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), un analgētiskā aktivitāte (novērtēta ar peļu vīkšanas testu) bija vairāk nekā 4 reizes lielāka, salīdzinot ar līdzīgu CP-47497 iedarbību. Cita homologa, kura 4. pozīcijā ir propilcikloheksāns, antinociceptīvā iedarbība ir vairāk nekā 6 reizes lielāka nekā CP-47497, un Ki bija 1,30 ± 0,57 nM. Mainot CP-55940 molekulas struktūru, cikloheksāna gredzenu aizstājot ar cikloheptānu, palielinājās afinitāte pret CB1 receptoriem (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) un analgētiskā aktivitāte (16 reizes).
Aminoalkilindoli, indolilnaftilmetāni, indēni, pirroli un citi kanabinoīdi.
Aminoalkilindolu priekšteča WIN-55212-2 pirmā sintēze tika veikta 1991. gadā. Pēc tam tika konstatēta WIN-55212-2 augstā bioloģiskā aktivitāte (radioligandu pētījumos un eksperimentos ar izolētiem orgāniem), kā arī pierādīts tā atkarību izraisošais potenciāls (diskriminācijas apmācības metode). WIN-55212-2 ir plaši izmantots kā kanabinoīdu receptoru farmakoloģiskā zonde. To veiksmīgi izmanto arī kā radioligandu (3H-WIN-55212-2).
Aminoalkilindolu agonistisko aktivitāti var novērtēt pēc 35S-Gtp specifiskās saistīšanās palielināšanās ar grauzēju smadzeņu membrānām. Tika pierādīts, ka JWH-073 palielināja GTP analoga saistīšanos ar peļu smadzeņu sinaptiskajām membrānām par 59 % salīdzinājumā ar bāzes līmeni, ar EC50 = 34 nM. D9-THC attiecīgās vērtības bija attiecīgi 40 % un 81 nM. Citu līdzekļu agonistiskā efektivitāte bija ievērojami augstāka: HU- 210 maksimālais ieguvums bija 110 % pie ES50 = 2,9 nM; tie paši rādītāji CP-55940 - 120 % un 6,1 nM; CP-55244 -120 % un 0,12 nM. Izmantojot peļu smadzenīšu membrānas kā bioloģisko materiālu, JWH-073 35S-GTPgS saistīšanas aktivitāte bija zemāka: maksimālais pieaugums sasniedza 53 %, ES50 = 490 nM. Attiecīgās vērtības CP-55940 bija 134 % un 20 nM; D9-THC - 54 % un 260 nM.
"Jauno kanabinoīdu" grupu ietekmi uz adenilātciklāzes aktivitāti var demonstrēt ar JWH-018 piemēru. Pētījumā kanabinoīdu ietekme uz spēju inhibēt forskolīna stimulēto adenilātciklāzes aktivitāti (vērtības nM; cilvēka CB1 receptori un adenilātciklāze ir koekspresēti CHO šūnās) bija šāda: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Starp aplūkoto grupu vielām ir vielas ar augstu afinitāti pret kanabinoīdu receptoriem. Piemēram, savienojumam JWH-048 afinitāte pret CB1 receptoriem bija 4 reizes lielāka nekā D9-THK, un pēc spējas mainīt veģetatīvos un uzvedības rādītājus (SDA inhibīcija, antinociceptīvais efekts, hipotermiskais efekts) tas neatpalika no kaņepju alkaloīda. Augsta afinitāte pret CB1 receptoriem tika konstatēta arī JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 un JWH-262. To CB1 liganda 3H-CP-55940 specifiskās saistīšanās inhibīcijas konstantes ar grauzēju smadzeņu sinaptiskām membrānām bija 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM un 28 ± 3 nM.
Līdzīgs D9-tetrahidrokanabinola rādītājs bija 41 ± 2 nM. Aminoalkilindols JWH-398 (1-pentil-3-(4-hloro-1-naftola)indols tika izolēts no smēķēšanas maisījumiem. Šīs vielas afinitāte pret CB1 receptoriem ir augsta (Ki = 2,3 nM).
1-pentil-3-fenilacetindola (nesatur naftalīna radikāļus) afinitāte pret CB1 receptoriem bija labāka nekā D9-tetrahidrokanabinolam: JWH - 203-5,1 reizes; JWH - 204-3,2 reizes; JWH - 249-4,9 reizes; JWH - 250-3,7 reizes; JWH - 251-1,4 reizes; JWH - 252-1,8 reizes; JWH - 302-2,4 reizes; JWH - 305-2,7 reizes; JWH - 306-1,6 reizes; JWH - 311-1,8 reizes.
Vācijas uzņēmuma Bayer AG laboratorijā sintezētajam savienojumam BAY 38-7271 piemīt augsta afinitāte pret pirmā apakštipa receptoriem. 3H-BAY 38-7271 disociācijas konstantes vērtības radioliganda eksperimentos ar žurku un cilvēku smadzeņu sinaptiskām membrānām, kā arī ar klonētiem cilvēku CB1 receptoriem svārstījās no 1,84 līdz 2,91 nM. Paralēlās eksperimentu sērijās līdzīgas vērtības tika iegūtas ar vispāratzītu ligandu 3H-CP-55940. BAY 38-7271 agonistiskās efektivitātes ziņā (vērtējot pēc palielinātas 35S-Gtp saistīšanās pakāpes ar cilvēka smadzeņu garozas un visu žurku smadzeņu sinaptiskajām membrānām) bija daudzkārt labāka par D9-tetrahidrokanabinolu. BAY 38-7271 bioloģiskā aktivitāte (spēja izraisīt hipotermiju žurkām pēc intraperitoneālas vai intravenozas injekcijas) ir noteikta zemāka, salīdzinot ar HU-210 šo pašu rādītāju, bet tā bija salīdzināma ar CP-55940 un WIN-55212-2 bioloģisko aktivitāti. Līdzīgos eksperimentālos apstākļos hipotermiskā aktivitāte bija ievērojami zemāka salīdzinājumā ar BAY 38-7271. BAY 38-7271 atkarību izraisošais potenciāls tika novērtēts žurkām, izmantojot vielu atšķiršanas (diskriminācijas) metodi, tas bija zemāks salīdzinājumā ar līdzīgiem rādītājiem HU-210 un CP-55940, bet desmit reizes augstāks nekā atbilstošais parametrs D9-tetrahidrokanabinolam. Visus uzskaitītos kanabinoīdu uzvedības ekvivalentus novērsa CB1 receptoru antagonisti rimonabants (SR-141716A). Tas norāda, ka atkarību izraisošais efekts tiek realizēts caur pirmā apakštipa receptoriem.
Klīniski ietekmes uz organismu aspekti.
CB1 receptori pieder pie G-proteīnu saistīto receptoru saimes un ir plaši izplatīti smadzeņu zonās, kuru funkcijas ir saistītas ar motoriskās aktivitātes, kognitīvo funkciju, emocionālo reakciju, motivētas uzvedības un homeostāzes kontroli. Attiecībā uz psihoaktīvo iedarbību svarīgākie ir pirmā apakštipa kanabinoīdu receptoru ligandi. To aktivācija izpaužas kā eiforija, sedācija, spontānas motoriskās aktivitātes(SDA) samazināšanās, antinociceptīva iedarbība, hipotermija, katalepsija. Šo uzvedības un fizioloģisko ekvivalentu kombinācija veido kanabinoīdu atkarības potenciāla pamatu. Ja runājam par ietekmi uz cilvēka garīgo stāvokli, šim sarakstam varam pievienot arī halucinogēno iedarbību.
CB2 receptori galvenokārt atrodas imūnšūnās gan centrālajā nervu sistēmā, gan ārpus tās. Šo receptoru darbība ir saistīta ar citokīnu emisijas modulāciju un imūnšūnu migrāciju. Smadzenēs CB2 receptori atrodas mikroglijā, asinsvados un dažos neironos.
Psihoaktīvajām vielām, kas ietilpst "spice" sastāvā, ir spēcīga ietekme uz lielāko daļu organisma sistēmu. Smadzeņu bojājumi ir visizteiktākie. Kompozīcijas smēķēšana izraisa akūtu smadzeņu asinsvadu spazmu - tas notiek refleksīvi, lai samazinātu toksisko vielu nokļūšanu smadzeņu audos. Vazokonstrikcija izraisa hipoksiju, samazina smadzeņu šūnu dzīvotspēju un tās iet bojā.
Arī smēķēšanas maisījumiem ir liela ietekme uz centrālo nervu sistēmu. Dūmu sastāvdaļu iedarbība uz centrālo nervu sistēmu izraisa atkarību no smēķēšanas "spice". Rezultātā var izpausties dažādas reakcijas: eiforijas stāvoklis, neizprovocēta histērija vai smieklu lēkmes, koordinācijas un orientēšanās traucējumi, redzes un dzirdes halucinācijas, absolūta savas uzvedības kontroles spēju zudums. Visas šīs centrālās nervu sistēmas reakcijas jau izpaužoties apdraud cilvēka dzīvību. Ir ļoti daudz gadījumu, kad cilvēki, būdami šo maisījumu sastāvā esošo narkotiku ietekmē, izlēca no daudzstāvu ēkas pēdējā stāva vai peldējās ledainā ūdenī.
Regulāri smēķējot "spice", rodas neatgriezeniski centrālās nervu sistēmas traucējumi. Var būt pastāvīgi uzmanības traucējumi, pavājināta atmiņa un intelekta samazināšanās, nosliece uz depresiju un pašnāvību. Cita starpā "spice" smēķētājiem ir ļoti augsts risks kļūt invalīdiem smagu centrālās nervu sistēmas bojājumu dēļ.
Ja dūmos ir toksiskas vielas, var rasties toksiskas reakcijas - slikta dūša un vemšana, paātrināta sirdsdarbība un paaugstināts asinsspiediens, spazmas un krampji, ģībonis un koma. Grūtības novērst garšvielu maisījumu smēķēšanas sekas rada tas, ka daudzos gadījumos narkotiskie savienojumi pacientu asinīs testu laikā netiek konstatēti, kas ievērojami apgrūtina diagnostiku un atbilstošu ārstēšanu. Sistemātiska šādu smēķēšanas maisījumu lietošana izraisa fizisku un garīgu adaptāciju. Rezultātā abstinences sindroms izraisa tādus simptomus kā ķermeņa sāpes, slikta dūša, drudzis. Smēķēšanas maisījuma smēķēšana izraisa arī psihiskus traucējumus. Ir apdraudēta atmiņa, garīgā darbība un uzmanība. Saskaņā ar citiem klīniskiem novērojumiem ilgstoša "spice" lietošana negatīvi ietekmē aknu, seksuālo un sirds un asinsvadu sistēmu. "Spice" smēķēšana ietekmē arī erekciju, palēnina spermatozoīdu kustīgumu un traucē menstruālo ciklu sievietēm. Ilgstoša sintētisko kanabinoīdu lietošana smēķēšanas maisījumu sastāvā var provocēt vēža un garīgo traucējumu attīstību.
Ļoti cieš arī aknas. Tās šūnas ir pakļautas toksisko garšvielu sastāvdaļu kaitīgajai iedarbībai, kas īpaši bīstama pārdozēšanas gadījumā, kas nav rets gadījums. Daļu no kaitīgajām vielām neitralizē aknu šūnas, un liela daļa šūnu šajā procesā iet bojā, bet pārējās vielas ar asinīm tiek izvadītas pa organismu. Ietekme uz izdalīšanas sistēmu lielā mērā izpaužas kā nieru bojājumi. Kad toksisko vielu atliekas izdalās ar urīnu, nieru parenhīma tiek bojāta, un veidojas skleroze (aizvietošanās ar saistaudiem). Smēķēšanas maisījumu aktīvās vielas kopā ar dūmiem, tos ieelpojot, nonāk organismā caur plaušām. Lielākā daļa vielu izkļūst caur plaušu kapilāru sieniņām, gandrīz brīvi nonāk asinsritē un izplatās pa visu organismu.
Tādējādi, uzraugot smēķēšanas maisījumu sastāvu, tika novērots, ka visiem sintētisko kanabitoīdu veidiem ir atšķirīga ietekme uz organisma receptoriem, tāpēc nav iespējams pateikt, kad notiek pārdozēšana. Psihoaktīvās vielas, kas ietilpst "spice" sastāvā, ietekmē kanabinoīdu receptorus - CB1 un CB2, kas pieder endokanabinoīdu signalizācijas sistēmai. Turklāt atkarībā no maisījuma sastāva iedarbība ir atšķirīga. Piemēram, savienojums O2-propan-9β-oksi-11-norheksahidrokanabinols, kam ir augsta afinitāte pret pirmā apakštipa kanabinoīdu receptoriem un agonistiska aktivitāte in vitro eksperimentos, eksperimentos ar pelēm (sedatīva, antinociceptīva, kataleptogēna un hipotermiska efekta novērtēšana) bija minimāli aktīvs. Kanabinoīds 3-(1', 1' - dimetiletil)-D8-THC pieder pie CB1 receptoru ligandiem ar augstu afinitāti (tā afinitāte 3 reizes pārsniedz D9-THC), bet tam nav bioloģiskās aktivitātes. Regulāri lietojot "spice", cieš viss organisms. Tiek traucētas aknu funkcijas, nomāktas centrālās nervu sistēmas funkcijas, cieš arī izvades un elpošanas sistēmas orgāni.
Last edited by a moderator: