Įvadas
Šioje temoje galite susipažinti su tramadolio (Ultram) sinteze. Šis sintezės būdas pateiktas kaip dviejų etapų kelias su papildoma 3-litio anizolio pirmtako sinteze antrajame vieno puodo sintezės etape. Šis metodas yra elementarus ir nereikalauja daug brangių stiklinių indų ar reagentų. Cikloheksanono (1) sintezė iš cikloheksanolio pateikta šioje temoje.
Tramadolis [2-(dimetilaminometil)-1-(3-etoksifenil)cikloheksanolis] cikloheksanolio žiede turi du stereogeninius centrus. Taigi, 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoksifenil)cikloheksanolis gali būti keturių skirtingų konfigūracijos formų: Sintetinant gaunami pagrindiniai produktai - (1R,2R)-izomero ir (1S,2S)-izomero racematas (1:1 mišinys). Taip pat susidaro nedidelis kiekis (1R,2S)-izomero ir (1S,2R)-izomero raceminio mišinio. (1R,2R)-izomero ir (1S,2S)-izomero išskyrimas iš diastereomerinio mažojo racemato [(1R,2S)-izomero ir (1S,2R)-izomero] atliekamas hidrochloridų rekristalizavimo būdu. Vaistas tramadolis yra (1R,2R)-(+)- ir (1S,2S)-(-)-enantiomerų hidrochloridų racematas. Racemato [(1R,2R)-(+)-izomero / (1S,2S)-(-)-izomero] atskyrimas aprašytas naudojant (R)-(-)- arba (S)-(+)-mandelio rūgštį. Šis procesas nėra taikomas pramonėje, nes tramadolis naudojamas kaip racematas, nepaisant žinomo skirtingo fiziologinio (1R,2R)- ir (1S,2S)-izomerų poveikio, nes racematas pasižymėjo didesniu analgetiniu aktyvumu nei bet kuris iš enantiomerų gyvūnams ir žmonėms.
Tramadolis [2-(dimetilaminometil)-1-(3-etoksifenil)cikloheksanolis] cikloheksanolio žiede turi du stereogeninius centrus. Taigi, 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoksifenil)cikloheksanolis gali būti keturių skirtingų konfigūracijos formų: Sintetinant gaunami pagrindiniai produktai - (1R,2R)-izomero ir (1S,2S)-izomero racematas (1:1 mišinys). Taip pat susidaro nedidelis kiekis (1R,2S)-izomero ir (1S,2R)-izomero raceminio mišinio. (1R,2R)-izomero ir (1S,2S)-izomero išskyrimas iš diastereomerinio mažojo racemato [(1R,2S)-izomero ir (1S,2R)-izomero] atliekamas hidrochloridų rekristalizavimo būdu. Vaistas tramadolis yra (1R,2R)-(+)- ir (1S,2S)-(-)-enantiomerų hidrochloridų racematas. Racemato [(1R,2R)-(+)-izomero / (1S,2S)-(-)-izomero] atskyrimas aprašytas naudojant (R)-(-)- arba (S)-(+)-mandelio rūgštį. Šis procesas nėra taikomas pramonėje, nes tramadolis naudojamas kaip racematas, nepaisant žinomo skirtingo fiziologinio (1R,2R)- ir (1S,2S)-izomerų poveikio, nes racematas pasižymėjo didesniu analgetiniu aktyvumu nei bet kuris iš enantiomerų gyvūnams ir žmonėms.
Įranga ir indai.
- 100 ml ir 50 ml kolbos su apvaliu dugnu;
- grįžtamasis kondensatorius;
- Rotacinis garintuvas;
- Vakuumo šaltinis;
- Dewaro vonia;
- 100 mL x2; 50 mL x2 ąsočiai;
- 1 L Buchnerio kolba ir piltuvėlis (arba Šoto filtras);
- Laboratorinės svarstyklės (tinka 0,1 - 500 g);
- 10 mL piltuvėlis;
- 100 mL atskiriamasis piltuvėlis;
- Retorto stovas ir spaustukas prietaisui pritvirtinti;
- Azoto arba argono balionas 10-20 L (1 atmosfera);
- Magnetinėmaišyklė;
- Stiklinis strypas.
Reagentai.
- Ledinė acto rūgštis, 20 ml;
- Dimetilamino hidrochloridas 0,652 g, 8 mmol;
- Cikloheksanonas (1) 1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol;
- Paraformaldehidas 0,24 g, 8 mmol;
- Acetonas ~100 mL;
- 3-bromoanizolis (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Tetrahidrofuranas (THF) 10 ml;
- n-butillitis (n-BuLi) 1,75 M 2,5 ml, 4,4 mmol;
- Sausasis ledas (kietasis CO2);
- Distiliuotas vanduo, 30 mL;
- Dietilo eteris (Et2O), 95 mL;
- Natrio sulfatas (NaSO4) arba magnio sulfatas (MgSO4) 100 g bevandenio;
- Druskos rūgšties (HCl) dietileterio tirpalas.
Tramadolio hidrochloridas [(±)-trans-2-[(dimetilamino)metil]-1-(m-metoksifenil)cikloheksanolio hidrochloridas]
Virimo temperatūra: 388.1 °C esant 760 mm Hg;
Lydymosi temperatūra: 180-181 °C;
Molekulinė masė: 299,836 g/mol;
Tankis: 1,047 g/ml (20 °C);
CAS numeris: 36282-47-0.
2-dimetilaminometilcikloheksanono hidrochloridas (2)
Ledinės acto rūgšties (20 ml), dimetilamino hidrochlorido (0,652 g, 8 mmol), cikloheksanono (1) (1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol) ir paraformaldehido (0,24 g, 8 mmol) mišinys 3 val. buvo refliuksuojamas 100 ml apvaliadugnėje kolboje su grįžtamuoju kondensatoriumi. Acto rūgštis ir cikloheksanono perteklius buvo pašalinti vakuume, o likutis išgrynintas kristalizuojant iš acetono ir gautas (2) kaip balti kristalai (1,16 g, 76 %), mp 154-155 °C.
Tramadolio hidrochloridas (5)
Į 3-bromoanizolio (3) ( 0,823 g, 4,4 mmol) tirpalą sausame THF (10 ml), 1,75 M n-BuLi (2,5 ml, 4,4 mmol) buvo lašinami lašeliniu būdu -78 °C temperatūroje (su sausuoju ledu Dewaro vonelėje) 50 ml kriaušės formos kolboje inertinėje (argono arba nitrogento) atmosferoje.
Į 3-bromoanizolio (3) ( 0,823 g, 4,4 mmol) tirpalą sausame THF (10 ml), 1,75 M n-BuLi (2,5 ml, 4,4 mmol) buvo lašinami lašeliniu būdu -78 °C temperatūroje (su sausuoju ledu Dewaro vonelėje) 50 ml kriaušės formos kolboje inertinėje (argono arba nitrogento) atmosferoje.
Mišinys buvo maišomas toje pačioje temperatūroje 45 min. ir po truputį lašinamas 2-dimetilaminometil-cikloheksanono (2) (0,62 g, 4 mmol laisvosios bazės) tirpalas sausame THF. Gautas mišinys 2 val. maišytas -78 °C temperatūroje ir tirpiklis pašalintas vakuume.
Įpilta vandens (30 ml) ir produktas ekstrahuotas etilo eteriu (3 x 30 ml). Ekstraktai buvo išdžiovinti virš natrio sulfato, filtruoti Buchnerio kolboje ir išgarinti vakuume. Likutis buvo apdorotas 5 ml etilo eterio, prisotinto vandenilio chloridu; etilo eteris buvo išgarintas vakuume ir gauta kieta medžiaga buvo išgryninta kristalizuojant iš acetono. Tramadolio hidrochloridas (1) gautas baltų kristalų pavidalu (0,94 g, 78,6 %), mp 168-175 °C.
Last edited:
