Norėčiau jūsų dėmesiui pristatyti įdomią amfetamino sintezės analizę, kuri, deja, neturi daug praktinio pritaikymo, o visa nauda išreiškiama moksliniu interesu. Pradedantieji chemikai gali aiškiai pastebėti amfetamino sintezės variantų įvairovę. Tuo pat metu labiau patyrę chemikai gali pritaikyti šiuolaikines chiraliai selektyvias arba fermentines sintezes, remdamiesi didžiuliu skaičiumi patentų nuorodų.
Amfetamino molekulė yra gana paprasta, ir yra daugybė būdų jai gauti. Nuo 1900 m. iki šių dienų daug chemijos specialistų išrado įvairius sintezės būdus. Seniau paprastos amfetamino sintezės buvo paplitusios pogrindinėse ir namų laboratorijose, taip pat ir šiuo metu. Tokių metodų pirmtakai dažniausiai yra 1-fenil-2-nitropropenas (P2NP) ir fenilacetonas (P2P). Nuo tada, kai chemija tobulėjo, metodai tapo labiau ištobulinti, pirmiausia siekiant gauti svarbesnį dekstromamfetaminą - molekulę, kurios farmakologinis aktyvumas yra stipresnis. Trumpai tariant, šiuolaikinės fermentinės prekursorių biotransformacijos yra labiau mokslinio nei pragmatinio pobūdžio.
Amfetamino molekulė yra gana paprasta, ir yra daugybė būdų jai gauti. Nuo 1900 m. iki šių dienų daug chemijos specialistų išrado įvairius sintezės būdus. Seniau paprastos amfetamino sintezės buvo paplitusios pogrindinėse ir namų laboratorijose, taip pat ir šiuo metu. Tokių metodų pirmtakai dažniausiai yra 1-fenil-2-nitropropenas (P2NP) ir fenilacetonas (P2P). Nuo tada, kai chemija tobulėjo, metodai tapo labiau ištobulinti, pirmiausia siekiant gauti svarbesnį dekstromamfetaminą - molekulę, kurios farmakologinis aktyvumas yra stipresnis. Trumpai tariant, šiuolaikinės fermentinės prekursorių biotransformacijos yra labiau mokslinio nei pragmatinio pobūdžio.
Tipiška organinė transformacija 1900-1950 m. pradžioje.
Ankstyvojoje amfetaminų sintezėje, susijusioje su 1900-ųjų metų literatūra, vyravo klasikiniai organiniai virsmai (5 schema). Tokios reakcijos, kaip Friedelio-Krafto reakcija [105,], Ritterio reakcija [102], Leukarto redukcinės aminizacijos reakcija [106, 97, 76, 71], nitro-aldolio dehidratacijos reakcija, dar vadinama Henrio reakcija [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] ir pertvarkymo reakcijos, kurios tapo žinomos kaip Hofmano pertvarkymas [105, 116], Kurčio pertvarkymas [118, 110, 80], Šmito pertvarkymas [80], Loseno pertvarkymas [118], Bekmano pertvarkymas [111] ir Volfo pertvarkymas [109], buvo veiksmingi amfetamino sintezės keliai. Beaminis junginys, a-metilbenzilacto rūgštis, buvo sudarytas S-S ryšį sudarant per karbaniono enolatą, kondensuotą su tinkamu alkilhalidu. Šios kondensacijos, kurios tradiciškai buvo vadinamos acetoacto rūgšties esterių sinteze [105, 118] ir malono esterių sinteze [91], vėliau pradėtos vadinti Klaizeno kondensacijos atvejais. Fenilacetonitrilo (benzilnitrilo) [107] atveju centrinis metileno vandenilio rūgštingumas tarp nitrilo ir aromatinio žiedo naudojamas eliminavimui ir karboanjono gamybai prieš alkilhalido reakciją.
Organinės transformacijos 1950-1985 m. pradžioje.
Toliau judėdami laiko juosta, nuo laiko, kai vyravo tradiciniai organiniai virsmai (1900-1950 m.), pereiname į amfetaminų sintezės laikotarpį, kai buvo plačiau domimasi ištirpusių metalų redukavimu ir ankstyvaisiais chiraliniais formavimais. Šiame laiko tarpsnyje (1950-1985 m.) išryškėjo katalizinės redukcijos, ištirpintų metalų redukcijos ir metalų hidridų redukcijos kryptys į amfetaminą. Būtent šiuo laikotarpiu amfetamino sintezei buvo panaudotas chiralinis Friedelio-Krafto reakcijos papildymas [55]. Dvigubos jungties aminavimas buvo patobulintas naudojant dietilfosforamidatą [58] ir acetonitrilo merkurizaciją [69], kurių metu buvo gautas amfetaminas. Chiralinė amfetamino sintezė buvo pasiekta redukcine aminizacija su (R)-1-feniletanaminu ant fenil-2-propanono Schiffo bazės, po kurios sekė diasteroizomerų atskyrimas [64]. Vėliau buvo paskelbtos dvi chiralinės amfetamino sintezės iš D-fenilalanino [84a, 84b] (1977, 1978 m.).
Apibendrinimas.
Autoriai kuo tiksliau apibendrino 1900-2009 m. laikotarpiu paskelbtus sintetinius virsmus, pabrėždami 1985-2009 m. Pilnas grafinis pirmtakų / nuorodų į amfetaminą krumpliaratis pavaizduotas 6 schemoje ir sukurtas kriminalistams kaip išsamus amfetamino būdų ir literatūros žemėlapis. Papildomoje medžiagoje šios atskiros reakcijos išskaidytos, išplėstos ir iliustruotos papildoma nomenklatūra.
Nechiralinių amfetamino sintezių 1985-2009 m. nagrinėjimas.
1985-2009 m. Literatūroje atsirado nechiralinių amfetaminų sintezių (3 schema, maršrutai 3A-N). Šios rūšys parodytos 3 schemoje ir sudaro 25 atskiras citatas. Kaip ir pirmiau aprašyti chiraliniai būdai, Mitsunobu reakcijos tipo chemija buvo naudojama 3 skirtingais nechiraliniais būdais, kiekvienas iš jų prasideda nuo raceminio 1-fenilpropan-2-olio [13, 17, 28; 3A ir 3D būdas]. Šiuo laikotarpiu labiausiai ieškomi metodai buvo nitrostireno achiralinis redukavimas iki amfetamino [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; 3B kelias]. Šios citatos yra pirmieji per farmacinių analogų kūrimo / mokslinių tyrimų metu. Organinių metalų (Grignardo arba ličio alkilinimo) reakcijos buvo naudojamos įvairioms alkilinimo reakcijoms iki amfetamino [15, 31, 52; 3C, 3G ir 3N maršrutas]. Šie metodai apima fosforilinto aziridino žiedo atvėrimą pagal Grignardą (N-fosforilintų aziridinų nukleofilinis žiedo atvėrimas) [31; 3G būdas], reakciją su elektronų stokojančiu oksimu (Grignardo reagento elektrofilinis amininimas) [15; 3C būdas] ir a-amino karbaniono ekvivalento reakciją su ličio alkilinimu [52; 3N būdas]. Bazės katalizuojama hidroaminavimo reakcija turi įtakos alilbenzeno aminavimui [27; 3E būdas]. Ši reakcija yra gimininga savo pirmtaku ir produktu, tačiau jos mechanizmas skiriasi nuo 1982 m. allilbenzeno fosforamidomerkuravimo-demerkuravimo į amfetaminą [58; 6U būdas]. Komerciškai prieinamas a-aminodifenilmetano aminavimas, kuris veikia kaip amoniako ekvivalentas, buvo panaudotas 1-fenil-1-propino hidroaminavimui iki amfetamino [26; kelias 3F]. Literatūroje atsirado kelios citatos apie P2P redukcinį aminavimą iki amfetamino [32, 22, 40; 3H būdas]. Tipiška malono esterio sintezė buvo naudojama 2-metil-3-fenil propano rūgščiai gauti [37; 3I maršrutas], kuri vėliau buvo transformuota į amfetaminą per Curtius pertvarkymą/hidrolizę [37]. Atitinkama reakcija, t. y. Claisen/Dieckmann kondensacija, naudojant benzilnitrilo analogą, buvo panaudota P2P komplementui sukurti [45; 3K maršrutas]. Šis analogas buvo paverstas oksimu, po to redukuotas ir desulfuruotas natriu/etanoliu iki amfetamino [45; 3K maršrutas]. Be to, P2P O-metoksi-oksimas buvo redukuotas naudojant Red-Al® ir gautas amfetaminas su nedidele išeiga [48; 3M maršrutas].
Amfetamino izomerų fermentinio, fotoindukuoto ir cheminio manipuliavimo: 1985-2009 m. aptarimas.
Susidomėjimas biotransformacijomis, koncepcijos įrodymai ir patentų paraiškos 1985-2009 m. 4 schemoje pavaizduotos šios temos citatos, susijusios su amfetamino izomerais. Ir fenil-2-propanonas [14, 43; 4A maršrutas], ir nitrostirenas, (E)-1-(2-nitroprop-1-enil)benzenas [39,48; 4C maršrutas] buvo naudojami kaip pradinės amfetamino fermentinės sintezės linijos. Priešingu atveju buvo paskelbta arba užpatentuota apie raceminių amfetaminų biotransformacijas, kurių metu pašalinamas arba sustiprinamas vienas iš izomerų (sustiprinta ee) [3, 10, 22, 24, 29, 43; 4B būdas]. Ir atvirkščiai, vienoje citatoje [2; 4D maršrutas] aprašoma fotochemiškai sukelta radikalų tarpininkaujama vieno amfetamino izomero racemizacija į raceminį mišinį. Tipiški chiralinio atskyrimo metodai, pagrįsti chiralinėmis organinėmis druskomis, buvo parodyti 1900-2009 m., naudojant D-(-)-vyno rūgštį [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], benzoil-d-vyno rūgštį [38], di-p-toluoil-d-vyno rūgštį [38], (S)-2-naftilglikolio rūgštį [66], a-amino rūgštis [78] ir optinį 10-kamforsulfonilchloridą [37].
Stereoselektyvių amfetamino sintezių 1985-2009 m. aptarimas.
2 schemoje pavaizduoti 2A-2Q maršrutai pristato daugybę 1985-2009 m. paskelbtų stereoselektyvių amfetamino gamybos būdų. Nuorodas šiame iliustruotame reakcijų maršrutų rate išdėstėme atvirkštine chronologine tvarka - pagal laikrodžio rodyklę [#]. Pradėdami savo diskusiją, Schiffo bazę (1-fenilpropan-2-iminą, 2A maršrutas) laikome chiraliniu požiūriu į amfetaminą [1, 36, 51, 54]. Šį požiūrį palengvino chiralinių metaloorganinių ligandų sustiprinimas pereinamaisiais metalais, siekiant atlikti chiralinę katalizinę redukciją [1, 36, 51, 54, 2A maršrutas]. Panašiai nitrostirenų [(E)-(2-nitroprop-1-enil)benzeno] redukcija buvo pasiekta stereoselektyviai, naudojant chiralinius organometrinius ligandus su ruteniu ir rodžiu [18, 20, 41; 2F kelias]. Visiškai kitokį požiūrį taikė Talluri, S. ir kiti; [2B-E maršrutai], kur jie inicijavo amfetamino kelią iš 1-fenilpropanalio [5, 2E maršrutas].
Pradedant nuo šio vieno anglies dvideginio išplėsto aldehido, o ne nuo klasikinio 2-fenilacetaldehido [17, 49; 2K maršrutas] ar benzaldehido [47, 80, 89, 92, 95, 110; 5Z maršrutas, taip pat numanomas 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; maršrutas 5A] pirmtakas, šie chemikai iš anksto atliko chiralinį oksialkilinimą su nitrozobenzenu iki (R)-3-fenilpropan-1,2-diolio [5, maršrutas 2C-2D]. Tosilchlorido asistuojamas žiedo uždarymas leido gauti epoksidą, 2-benziloksiraną [5, 2B maršrutas]. Epoksidui reduktyviai atvėrus žiedą, susidarė alkoholis (S)-1-fenilpropan-2-olis; [žr. struktūrą 2I maršrute]. Tada sekė alkoholio dalies pakeitimas azidu. Paskutinis etapas buvo katalitinė (PtO2) redukcija iki amfetamino [5]. Nors procesas iki amfetamino yra ilgas, jo potenciali svarba kriminalistinės chemijos specialistams pasireiškia tuo, kad kiekvienas tarpinis produktas yra potencialus pradinis prekursorius chiralinei amfetamino sintezei. Su ankstesniuoju keitimusi alkoholiu ir azidu glaudžiai susiję Mitusnobu reakcijos tipo keitimosi iš (R)-1-fenilpropan-2-olio į (S)-1-fenilpropan-2-NX variantai, kai konfigūracijos inversija yra visiška iki amino komplemento [8, 14, 19, 19, 5, 34; 2I ir 2P maršrutai]. Chiraliniai pirmtakai, tokie kaip fenilpropanolaminas [11, 23, 29, 40, 53; 2H būdas] ir fenilalaninas [33, 25, 6, 9, 44; 2O ir 2G būdai], buvo lengvi stereoselektyvios amfetamino sintezės pirmtakai. Būdai iš fenilalanino yra 1977 m. J. W. Wilsono originalaus straipsnio [84; maršrutas 6BB] atmainos, naudojant kitus reagentus karboksirūgšties redukcijai, alkoholio ir halogenido keitimui, alkilo halogenido redukcijai ir BOC deprotekcijai. Fenilpropanolamino kaip pirmtako taikymo atveju ankstesnėje literatūroje [40,53, 6P maršrutas] naudojamas chloro-pseudonorefedrino tarpinis produktas, kaip dažniausiai pasitaiko pogrindinėse laboratorijose, tačiau naujesniais duomenimis [11, 23, 6P maršrutas] naudojamas acto anhidridas, kad būtų gautas esteris, skirtas kataliziniam reduktyviam OH grupės pašalinimui iki amfetamino. Kūrybinis chiralinis skeletas buvo panaudotas siekiant įvesti stereo selektyvumą amfetamino sintezės pradžioje [17, 49, 21; maršrutai 2M, 2N ir 2K]. Šie saviti metodai pradedami nuo achiralinių, į sąrašą neįtrauktų pirmtakų - benzilbromido [21, 1N maršrutas] arba 2-fenilacetaldehido [17, 49, 2K maršrutas]. Stereo selektyvumas įvedamas ir kontroliuojamas naudojant paprastesnius komerciškai prieinamus chiralinius direktorius. Stereo selektyvumas nustatomas ir kontroliuojamas paprastesnėmis komerciškai prieinamomis chiralinėmis medžiagomis. Pažymėtina, kad Hofmano pertvarkymas, kuris išlaiko stereo selektyvumą, buvo panaudotas 2M maršruto pabaigoje [21], šiuolaikiškai panaudojant hipervalentinį jodą [21]. Kitoks senesnis - "klasikinės sintezės" patobulinimas buvo profiliuotas Friedelio-Kraftso benzeno alkilinime naudojant chiralinį (s)-2-(2,2,2,2-trifluoroacetamido)propanoilchloridą [55, 2Q maršrutas].
Pradedant nuo šio vieno anglies dvideginio išplėsto aldehido, o ne nuo klasikinio 2-fenilacetaldehido [17, 49; 2K maršrutas] ar benzaldehido [47, 80, 89, 92, 95, 110; 5Z maršrutas, taip pat numanomas 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; maršrutas 5A] pirmtakas, šie chemikai iš anksto atliko chiralinį oksialkilinimą su nitrozobenzenu iki (R)-3-fenilpropan-1,2-diolio [5, maršrutas 2C-2D]. Tosilchlorido asistuojamas žiedo uždarymas leido gauti epoksidą, 2-benziloksiraną [5, 2B maršrutas]. Epoksidui reduktyviai atvėrus žiedą, susidarė alkoholis (S)-1-fenilpropan-2-olis; [žr. struktūrą 2I maršrute]. Tada sekė alkoholio dalies pakeitimas azidu. Paskutinis etapas buvo katalitinė (PtO2) redukcija iki amfetamino [5]. Nors procesas iki amfetamino yra ilgas, jo potenciali svarba kriminalistinės chemijos specialistams pasireiškia tuo, kad kiekvienas tarpinis produktas yra potencialus pradinis prekursorius chiralinei amfetamino sintezei. Su ankstesniuoju keitimusi alkoholiu ir azidu glaudžiai susiję Mitusnobu reakcijos tipo keitimosi iš (R)-1-fenilpropan-2-olio į (S)-1-fenilpropan-2-NX variantai, kai konfigūracijos inversija yra visiška iki amino komplemento [8, 14, 19, 19, 5, 34; 2I ir 2P maršrutai]. Chiraliniai pirmtakai, tokie kaip fenilpropanolaminas [11, 23, 29, 40, 53; 2H būdas] ir fenilalaninas [33, 25, 6, 9, 44; 2O ir 2G būdai], buvo lengvi stereoselektyvios amfetamino sintezės pirmtakai. Būdai iš fenilalanino yra 1977 m. J. W. Wilsono originalaus straipsnio [84; maršrutas 6BB] atmainos, naudojant kitus reagentus karboksirūgšties redukcijai, alkoholio ir halogenido keitimui, alkilo halogenido redukcijai ir BOC deprotekcijai. Fenilpropanolamino kaip pirmtako taikymo atveju ankstesnėje literatūroje [40,53, 6P maršrutas] naudojamas chloro-pseudonorefedrino tarpinis produktas, kaip dažniausiai pasitaiko pogrindinėse laboratorijose, tačiau naujesniais duomenimis [11, 23, 6P maršrutas] naudojamas acto anhidridas, kad būtų gautas esteris, skirtas kataliziniam reduktyviam OH grupės pašalinimui iki amfetamino. Kūrybinis chiralinis skeletas buvo panaudotas siekiant įvesti stereo selektyvumą amfetamino sintezės pradžioje [17, 49, 21; maršrutai 2M, 2N ir 2K]. Šie saviti metodai pradedami nuo achiralinių, į sąrašą neįtrauktų pirmtakų - benzilbromido [21, 1N maršrutas] arba 2-fenilacetaldehido [17, 49, 2K maršrutas]. Stereo selektyvumas įvedamas ir kontroliuojamas naudojant paprastesnius komerciškai prieinamus chiralinius direktorius. Stereo selektyvumas nustatomas ir kontroliuojamas paprastesnėmis komerciškai prieinamomis chiralinėmis medžiagomis. Pažymėtina, kad Hofmano pertvarkymas, kuris išlaiko stereo selektyvumą, buvo panaudotas 2M maršruto pabaigoje [21], šiuolaikiškai panaudojant hipervalentinį jodą [21]. Kitoks senesnis - "klasikinės sintezės" patobulinimas buvo profiliuotas Friedelio-Kraftso benzeno alkilinime naudojant chiralinį (s)-2-(2,2,2,2-trifluoroacetamido)propanoilchloridą [55, 2Q maršrutas].
ATSISIŲSTI ŠALTINĮ
Last edited by a moderator: