JWH-018 (naftalen-1-il(1-pentil-1H-indol-3-il)metanonas) - tai sintetinis naftalenoidų klasės kanabinoidas, kuris yra visiškas CB1 ir dalinis CB2 receptorių agonistas. Jo veikimo mechanizmas panašus į THC, skiriasi tam tikrais aspektais, kurie bus paminėti toliau. Šio junginio veikimas imituoja endokanabinoidų, kurie natūraliai gaminasi organizme, poveikį. Pavyzdžiui, jis imituoja biologiškai aktyvius 2-AG ir AЕА, kurie keičia nervinių signalų perdavimą. Tai lemia jo anestezuojamąjį poveikį. Šio junginio galima rasti šiuose mišiniuose: "Atomic Bomb", "Dragon", "Monkees Go Bananas", "Rockstar", "Spike 99", "Ultra" ir "Wasted". Kartais šis junginys vadinamas AM-678. Tai vienas pirmųjų JAV konfiskuotų aminoalkaloidų, rastų K2 produktuose. 1-pentil-3-(1-naftoil) indolas yra į DEA I sąrašą įtraukta kontroliuojama medžiaga. Šį junginį 1995 m. susintetino Johnas W. Huffmanas (JWH pavadinimas kilęs iš jo inicialų). Jis buvo Klempsono universiteto organinės chemijos profesorius, kartu su kolegomis dirbęs prie 470 THC analogų ir metabolitų sintezės proceso, siekdamas ištirti jo sąveiką su kanabinoidų receptoriais smegenyse. Huffmanas gerai žino JWH-018. "Mes sukūrėme šią medžiagą 1995 m., - sako jis. "Turėjau bakalauro studentą, dirbusį prižiūrint labai gabiam podoktorantui, ir tai buvo tik vienas iš mūsų sukurtų dalykų." Jų tyrimai buvo paskelbti 1998 m. žurnale "Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics" (1998, 285, 995). 2008 m. gruodį Huffmanas gavo elektroninį laišką, atskleidžiantį, kaip galima piktnaudžiauti grynai moksliniu tyrimu. Vokietijos tinklaraštininko elektroninis laiškas įspėjo Huffmaną apie tai, kad JWN-018 yra kelių vaistažolių mišinių, parduodamų internetu kaip legali marihuanos alternatyva, sudedamoji dalis. Huffmanas mano, kad JWN-018 populiarumo tarp visų kitų serijos junginių priežastis yra ta, kad "jį paprasta pagaminti ir jis turi stiprų poveikį" Kiti junginiai, esantys visuose šiuose vaistažolių produktuose, yra veiksmingesni už JWN-018, teigia jis. Pavyzdžiui, vienas iš jų yra HU-210. Tai 1-dimetilgeptil-11-hidroksi-∆-8-tetrahidrokanabinolio pavadinimo junginys, kurį pirmą kartą susintetino Jeruzalės hebrajų universiteto mokslininkai. JWH-018 molekulinė formulė C24H23NO, molekulinė masė 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. Jis yra bekvapis, baltos spalvos miltelių konsistencijos. Tirpus vandenyje 4,31X10-3 mg/l esant 25 °C temperatūrai, 4,08X10-10 mm Hg esant 25 °C temperatūrai. Jo lydymosi temperatūra 54-60 °C. Medžiaga laikoma santykinai inertiška, nes C-3 padėtyje ją pakeičia nafteninis motyvas, o aromatinė indolinė sistema neturi didelio aktyvumo. Siekiant ištirti jautrų ir specifinį JWH-018, JWH-073 ir JWH-250 kiekybinio nustatymo metodą ir JWH-019 kokybinį identifikavimą neskiestame kraujyje, buvo sukurti analitiniai laboratoriniai identifikavimo metodai. Visų kiekybinių analičių linijinis intervalas yra 0,1-20 mikrogramų/l.
Farmakokinetika ir farmakodinamika.
JWH-018 metabolizuoja CYP450 fermentai. Naudojant mikrosominius žmogaus kepenų fermentus ir rekombinantinius žmogaus baltymus, nustatyta, kad pagrindiniai medžiagos oksidacijos fermentai yra CYP2C9 ir CYP1A2. Tuo pat metu CYP2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4 indėlis į medžiagų apykaitą yra palyginti nedidelis. Pagrindiniai metabolitai yra JWH-018 N-(3-OH-pentilo), JWH-018 N-(4-OH-pentilo), JWH-018 N-(5-OH-pentilo), JWH-018 pentano rūgštis, JWH-018 (5-OH-indolas), JWH-018 (6-OH-indolas), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 butano rūgštis ir JWH-073 (6-OH-indolas). Inkubuojant ant HLM nustatyti šie metabolitai: JWH-018 N-(4-OH-pentil) (21 %), JWH-018 N-(5- OH-pentil) (18 %), JWH-018 (6-OH-indolas) (36 %) ir JWH-018 (5-OH-indolas) (19 %). Be to, (3-(3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il) propano rūgštis gali būti naudojama kaip biomarkeris. Beveik visi metabolitai išsiskiria su šlapimu gliukuronidų pavidalu, kuriuos išskiria UDP-gliukuronoziltranseferazė (daugiausia kepenų UGT1A1, UGT1A9 ir UGT2B7). Dėl JWH-018 oksidacinio metabolizmo susidaro kai kurie metabolitai, kurie išsaugo biologinį aktyvumą pagal CBR, įskaitant JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) ir JWH-018 (u-1)-OH(R). Šių fermentų genetinis polimorfizmas yra susijęs su tam tikro laipsnio toksiškumu ir šalutinio poveikio rizika. Dažniausiai pasitaikantys fenotipai yra du variantai: CYP2C9*2 (cisteinas pakeičia argininą 144 liekangoje) ir CYP2C9*3 (leucinas pakeičia izoleuciną 359 liekangoje). Abi šios grupės sumažina fermentinį aktyvumą. Gali būti, kad žmonės, turintys tokius šio citochromo haplotipo variantus, yra jautresni JWH-018 toksiškumui nei kitų genotipų žmonės. Taigi genetinis oksidacinio metabolizmo, katabolizuojamo CYP2C9, kintamumas gali būti toksinio poveikio, užregistruoto JWH-018 vartotojams, priežastis.
Monohidroksiliuoti metabolitai jungiasi su CB2r, kurių Ki yra nuo 23 nM (didelis giminingumas su M1) iki 115 nM (vidutinis giminingumas su M2). Šių junginių giminingumo СВ2r eiliškumas eina tokia tvarka: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. JWH-018 monohidroksilinti metabolitai veikia kaip daliniai ir visiški CB2R agonistai per G baltymų aktyvaciją CHO-hCB2 membranose. Didžiausias JWH-018 metabolitų AC aktyvumo slopinimo efektyvumas yra skirtingas. Taigi, palyginti su visišku CB1r/CB2r agonistu CP-55,940 (67,3 ± 3,5 %), visi medžiagos metabolitai, išskyrus M1, M2 ir M5, sukelia lygiavertį AC aktyvumo slopinimo lygį. JWH-018 (u)-OH metabolito Vmax reikšmė CYP2C9*2 varianto yra du kartus didesnė nei fermento WT (atitinkamai 101,9 ± 3,24 ir 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), o CYP2C9*3 varianto Vmax reikšmė yra gerokai mažesnė - 6,02 ± 0,31. Ta pati tendencija pastebima ir metabolitams JWH-018 (u-1)-OH(S) ir (R), todėl CYP2C9*1 atveju S formos Vmax vertės yra 14,61 pmol/min/nmol, CYP2C9*2 atveju - 26,62, o CYP2C9*3 atveju - 2,75. Metabolito JWH-018 (u)-OH Km vertės CYP2C9*1 variantui yra 2 kartus didesnės nei antrajam variantui (0,90 vs 0,21 nM). Įdomu pažymėti, kad gliukorono rūgšties omegahidroksilo metabolitas išsaugo giminingumą CB1 receptoriams, tačiau veikia kaip neutralus agonistas. Šį konjugatą daugiausia galima aptikti šlapime. Tolerancija ir kryžminė tolerancija pastebima žmonėms, chroniškai vartojantiems THC. Jį gali sukelti desensibilizacija ir SВ1 receptorių redukcija. Tiriant metabolitus žmogaus seilėse, koncentracijos ir laiko kreivėms būdingas didžiausias koncentracijos intervalas 2-2036 ng/ml, aptinkamas pirmame mėginyje po inhaliacijos, po to seka labai staigus mažėjimas, pereinantis į eksponentinę eliminacijos fazę iki dviejų valandų po inhaliacijos. Eliminacijos procese, kurio vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra 1,69 valandos, kreivė per šešias valandas sumažėja iki LLOQ 0,025 ng/ml.
JWH-018 pasižymi santykinai dideliu giminingumu kanabinoidiniams receptoriams, kai IC50 reikšmės 9,0 nM - pirmojo tipo, 2,94 - antrojo tipo kanabinoidiniams receptoriams, palyginti su THC, yra 40,7 ir 36,4 nM (atitinkamai pirmojo ir antrojo tipo receptoriams). Kalbant apie biologinį poveikį, in vitro analizės metu jungiant [35S] guanozin-5'-O-(3-tio)-trifosfatą, junginys pasižymėjo agonistinėmis savybėmis. JWH-018 sukelia cAMP kaupimosi slopinimą ląstelių linijose, ekspresuojančiose CB1 receptorius, stimuliuojamus forskolinu, kai ES50 14,7, o didžiausias slopinimas - 79 %. Jo vertė ląstelėse yra EC50 5,31±0,4 nM. Remiantis šiais duomenimis ir klinikiniais stebėjimais, galima daryti prielaidą, kad JWH-018 pasižymi tipišku CB-1 agonisto poveikiu, įskaitant sedaciją, pažinimo funkcijų sutrikimą, tachikardiją, posturalinę hipotenziją, burnos džiūvimą, ataksiją, imunosupresiją ir psichotropinį poveikį. Ryškus skirtumas nuo THC yra aktyvių metabolitų susidarymas, kurie ilgą laiką išlaiko giminingumą CB1 receptoriui, kaip eina eilės tvarka: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-018 N-(5- OH-pentil) > JWH-018 N-(5- OH-pentil) > JWH-018 (5-OH-indolas) = THC = JWH-018 (6-OH-indolas) = JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-butil)>JWH-018 pentano rūgštis. Be to, šie metabolitai visiškai agonistiškai jungiasi su CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indolas), JWH-018 (6-OH-indolas), taip pat JWH-018 N-(5-OH-pentilo) - taikant [35S]GTPγS prisijungimo tyrimus, ir dalinį agonistinį aktyvumą JWH-073 (6-OH-indolas) ir JWH-073 N-(4-OH-butil). Gliukuroniduotas metabolitas JWH-018 - (5-OH-pentilas) išlaiko afinitetą prie SВ1 receptoriaus (Ki: 922 nM), tačiau iki šiol nėra objektyvių eksperimentinių duomenų, įrodančių, ar šis metabolitas gali antagonizuoti farmakologinį poveikį in vivo. Panašiai kaip ir išsaugodamas giminingumą CB1 receptoriui, metabolitas JWH-018 taip pat jungiasi prie СВ2 receptoriaus, o santykinis giminingumas -018 > JWH-073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-018 (6- OH-indolas) > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-butil) > JWH-073 (6- OH indolas) >> JWH-018 pentano rūgštis ir JWH-073 butano rūgštis.
Atlikus [35S]GTPγS prisijungimo analizę ir adenilatciklazės analizę vidiniam aktyvumui matuoti, nustatyta, kad JWH-018 pasižymi visišku agonistiniu aktyvumu SВ2 receptoriams. Vadinasi, norint pasiekti lygiavertį adenilinio aktyvumo lygį, turi dalyvauti mažesnis receptorių skaičius. Kadangi CB2 receptoriai daugiausia išreikšti įvairių tipų imuninėse ląstelėse, medžiagos vartojimas gali moduliuoti imuninę funkciją, o tai sukelia imuniteto slopinimą. JWH-018 poveikio 12-O-tetradekanoilforbol-13-acetato (TPA) sukeltam uždegimui ir kancerogenezei tyrimai įrodė priešuždegiminį JWH-018 aktyvumą, palyginti su indometacinu. Be to, JWH-018 slopina navikų vystymąsi, sukeltą TРА poveikio pelių odos kancerogenezės modelyje. Atwoodo tyrimais dėl JWH-018 įtakos glutamaterginei neurotransmisijai kultūriniuose autaptinių hipokampo neuronuose ir ERK1/2 mitogenu aktyvuotos baltymų kinazės (MAPK) aktyvacijai, taip pat CB1 receptoriaus internalizacijai nustatyta, kad JWH-018 slopina sužadinamuosius postsinapsinius potencialus priklausomai nuo koncentracijos ir CB1 receptoriaus (IC50 = 14,9 nM). Jis taip pat padidino MARK fosforilinimą ir sukėlė greitą receptorių internalizaciją, o tai rodo, kad tipiškas JWH-018 poveikis yra susijęs su CB1 receptorių aktyvinimu.
Romingerio pranešimuose aprašyti trumpalaikiai dopamino D2/3 receptorių pokyčiai (ūmaus toksinio poveikio dėl JWH-018 metu). Tai rodo, kad JWH-018 vartojimas sukelia ryškius dopaminerginės sistemos pokyčius ir, esant toksiškumui, gydymui koreguoti reikalinga papildoma farmakologinė intervencija. Atlikus tyrimus su pelėmis, įkvėpus 200 mg vaistažolių mišinio, kurio sudėtyje yra 3,6 % JWH-018, dūmų, užfiksuoti šie simptomai: hipotermija (ji buvo gerokai ryškesnė, palyginti su ta pačia THC doze), gyvūnams taip pat pasireiškė hipomotorinis aktyvumas, antinocicepcija, katalepsija, ptozė, hiperrefleksinės reakcijos ir Straubo uodega. Remiantis Joshua S. Elmore eksperimentų duomenimis, JWH-018 sukelia SВ1 receptorių tankio sumažėjimą ir desensibilizaciją, o tai rodo didelį tolerancijos potencialą. Taip pat padidėjo 5-HT1A receptorių jautrumas, o 5-HT2A receptorių jautrumas reikšmingai nepakito. Naujausiame JWH-018 poveikio intoksikacijai dėl vidutinės medžiagos dozės (apie 5,39 mg) tyrime nustatytas toks šalutinis poveikis: pilvo skausmas, pykinimas, galvos skausmas, nuovargis, paranoja, taip pat depersonalizacija, derealizacija, lengva amnezija, padidėjusi disociacija. Kiekvienas iš eksperimento dalyvių jautė vidutinį arba lengvą poveikį, panašų į THC, tačiau su ryškesniais sąmonės pakitimais ir nepageidaujamu poveikiu. Didžiausia koncentracija buvo 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) ir buvo pasiekta praėjus 5 min. po vartojimo. Nors norint padaryti patikimas išvadas dėl tiesioginio JWH-018 ir THC palyginimo reikia atlikti statistinius vertinimus, šie duomenys rodo, kad disociacinis poveikis po JWH-018 yra akivaizdesnis. Sintetiniai kanabinoidai sukelia stipresnį ir dažnesnį psichozinį poveikį, nes jie yra stiprūs ir visiški CB1 agonistai. Kita vertus, THC yra dalinis agonistas. Šiuo metu tiriamo SC, JWH-018, giminingumas CB1 receptoriui yra penkis kartus didesnis nei natūraliose kanapėse esančio THC. Todėl nenuostabu, kad jo psichotomimetinis poveikis yra stipresnis nei natūralių kanapių. Psichotomimetiniai simptomai ypač svarbūs žmonėms, kuriems gresia psichozės išsivystymo rizika. Uchiyama tyrimo duomenimis, JWH-018 beveik 4 kartus padidino EEG galią, tačiau sumažino jos parametrų aktyvumą. Vartojant 10 mg/kg dozę, žiurkės nugaišo. Kollerio tyrimuose ūmaus genotoksiškumo ir estrogeninio aktyvumo mažomis dozėmis nenustatyta. Tačiau JWH-018 antiestrogeninės savybės buvo maždaug 10 kartų stipresnės nei THC. JWH-018 pasižymi citotoksiškumu MCF-7 ir TR146 ląstelėms, esant didžiausiai koncentracijai (100 μM). Tomiyama ir Funada savo tyrimuose užfiksavo JWH-018 citotoksiškumą pirminėms priekinių smegenų nervinėms ląstelėms, kuris priklausė nuo koncentracijos. Pirmosios metabolizmo fazės N-3-hidroksipentilo metabolitas buvo toksiškas žmogaus embrioninių inkstų (HEK283T) ir žmogaus neuroblastomos (SH-SY5Y) ląstelių linijoms, priešingai nei JWH-018, kuris tokiu citotoksiškumu nepasižymėjo. Remiantis paskelbtais duomenimis, JWH-018 koncentracija pomirtiniame kraujyje buvo 5-150 ng/ml. Yigit Sezer tyrimais įrodyta, kad JWH-018 sukelia įrodytą genotoksiškumą ir neurotoksiškumą, daugiausia dėl oksidacinio streso. Ren-shi Li tyrimuose nustatytas reikšmingas AЕА ir 2-АG koncentracijos padidėjimas pelių hipokampe, kurioms buvo skiriama 1 mg/kg JWH-018, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Šį padidėjimą slopino AМ-261, СВ1 receptorių antagonisto, vartojimas. Endokanabinoidų kiekio padidėjimą lėmė hidrolazių (FAAH ir MAGL) slopinimas. Be to, kognityvinių funkcijų pablogėjimą įrodė sinapsinio perdavimo ir kitų atmintį reguliuojančių mechanizmų slopinimas. JWH-018 sutrikdė BDNF raišką, kuris yra svarbus jaudinančios ir slopinančios sinapsinės transmisijos moduliatorius, būtinas tarpininkaujamiems ląsteliniams įvykiams, įskaitant neuronų diferenciaciją ir augimą.
Klinikinis poveikis, dozės ir vartojimo būdai.
Pageidautinas teigiamas poveikis: mažomis dozėmis - stimuliuojantis poveikis, vidutinėmis ir didelėmis dozėmis - ryški sedacija ir raumenų silpnumas; nuotaikos pagerėjimas, konceptualus mąstymas - mažomis dozėmis; anestezinis poveikis pasireiškia vidutine ir didesne doze, galimi malonūs lytėjimo pojūčiai, tačiau didėjant dozei atsiranda antinocicepcija, pasireiškianti paviršiaus lytėjimo jautrumo sumažėjimu; padidėjęs apetitas yra mažiau išreikštas, palyginti su THC poveikiu; poveikis "jaučiamo svorio pokyčiai"; atsiranda įvairaus pobūdžio iliuzijų, apibūdinamų spalvų kaita, "spalvų žaismu", "statinių objektų geometrijos pokyčiais", dinaminių objektų pagreitėjimu ar sulėtėjimu, sumažėjusiu regėjimo aštrumu ir ryškumu, klausos haliucinacijomis, vaizdų iškraipymu. Nepageidaujamas neigiamas JWH-018 poveikis: motorikos, koordinacijos ir orientacijos laike ir erdvėje sutrikimas, priklausomai nuo dozės; konvulsijų slenksčio padidėjimas su konvulsinio sindromo atsiradimu, poveikis priklauso nuo dozės; padažnėjęs širdies ritmas, padidėjęs kraujospūdis vartojant mažas ar vidutines dozes, paradoksalus kraujospūdžio sumažėjimas vartojant dideles ir labai dideles dozes iki kolapso ir ortostatinės hipotenzijos su sąmonės netekimu ir širdies aritmijos; ryškios haliucinacijos vartojant labai dideles dozes su sąmonės sutrikimu iki gilaus apsvaigimo; nerimas ir paranoja linkę išsivystyti net ir vartojant mažas dozes, priklausomai nuo asmens psichotipo, atitinkamų receptorių tankio, tolerancijos buvimo ir kitų vyraujančių molekulinių veiksnių; panikos priepuoliai net ir vartojant mažas dozes, tačiau vartojant dideles dozes panikos priepuoliai nekyla dėl sąmonės sutrikimo ir kognityvinių modelių persijungimo į kitas centrinės nervų sistemos vietas; trumpalaikis depersonalizacijos ir (arba) cerealizacijos sindromas; ryškios haliucinacijos vartojant dideles dozes.
Griežtai nerekomenduojama vartoti psichikos sutrikimų turintiems žmonėms. Kalbant apie priklausomybės potencialą, psichinė priklausomybė nuo šios medžiagos atsiranda tik vartojant ją ilgą laiką kelis kartus. Yra duomenų apie abstinencijos sindromo atsiradimo riziką, kuriai daugiausia būdingas nuotaikos fono sutrikimas, galūnių drebulys, nerimas, subdepresinė būsena, savaiminis širdies ritmo padažnėjimas ir panikos priepuoliai. Minėti simptomai išnyksta per 2-3 mėnesius abstinencijos be farmakologinio gydymo. Paprastai ši medžiaga vartojama rūkomaisiais mišiniais. Atsižvelgiant į tai, kad be specialaus laboratorinio tyrimo neįmanoma nustatyti medžiagos dozės daugelyje augalinių medžiagų, rekomenduojama pradėti nuo mažiausių dozių. Pradinė dozė, kuri siejama su poveikio pradžia, yra 20-40 μg/kg, vidutinė dozė svyruoja nuo 40 iki 80 μg/kg, didelė ir labai didelė dozė - nuo 80 iki 120 μg/kg, atsižvelgiant į didelę šalutinio poveikio (įskaitant mirtiną baigtį), fizinės ir psichinės organizmo būklės kontrolės praradimo riziką, kategoriškai nerekomenduojama vartoti didelių dozių. Vartojant inhaliaciniu būdu, poveikis pasireiškia po 5-10 minučių, o jo trukmė 1-3 valandos. Priklausomai nuo dozės, po poveikio gali likti iki 10 valandų. Vartojant per burną (pvz., želatinos kapsulėmis), poveikio pasireiškimo laikas svyruoja nuo 10 iki 30 minučių, jis gali tęstis ilgai (apie 5 valandas), priklausomai nuo daugelio veiksnių ir medžiagų apykaitos. Pavojingiausi vaistų deriniai, galintys sukelti sunkų šalutinį poveikį arba negrįžtamus fizinius ir (arba) psichinius pakenkimus: Tai gali būti 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetaminai, kokainas, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalinas, grybai, 25-x-NBOMe. Naujausių tyrimų duomenimis, tolerancija neišsivysto vienkartinio JWH-018 vartojimo metu. Ilgalaikio vartojimo atveju (daugiau kaip 3 mėnesius, vartojant ne rečiau kaip 2 kartus per savaitę) išsivysto lengva tolerancija, todėl norint gauti lygiavertį klinikinį poveikį, dozę reikia padidinti ne daugiau kaip 5-10 % pradinės dozės.
Farmakokinetika ir farmakodinamika.
JWH-018 metabolizuoja CYP450 fermentai. Naudojant mikrosominius žmogaus kepenų fermentus ir rekombinantinius žmogaus baltymus, nustatyta, kad pagrindiniai medžiagos oksidacijos fermentai yra CYP2C9 ir CYP1A2. Tuo pat metu CYP2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4 indėlis į medžiagų apykaitą yra palyginti nedidelis. Pagrindiniai metabolitai yra JWH-018 N-(3-OH-pentilo), JWH-018 N-(4-OH-pentilo), JWH-018 N-(5-OH-pentilo), JWH-018 pentano rūgštis, JWH-018 (5-OH-indolas), JWH-018 (6-OH-indolas), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 butano rūgštis ir JWH-073 (6-OH-indolas). Inkubuojant ant HLM nustatyti šie metabolitai: JWH-018 N-(4-OH-pentil) (21 %), JWH-018 N-(5- OH-pentil) (18 %), JWH-018 (6-OH-indolas) (36 %) ir JWH-018 (5-OH-indolas) (19 %). Be to, (3-(3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il) propano rūgštis gali būti naudojama kaip biomarkeris. Beveik visi metabolitai išsiskiria su šlapimu gliukuronidų pavidalu, kuriuos išskiria UDP-gliukuronoziltranseferazė (daugiausia kepenų UGT1A1, UGT1A9 ir UGT2B7). Dėl JWH-018 oksidacinio metabolizmo susidaro kai kurie metabolitai, kurie išsaugo biologinį aktyvumą pagal CBR, įskaitant JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) ir JWH-018 (u-1)-OH(R). Šių fermentų genetinis polimorfizmas yra susijęs su tam tikro laipsnio toksiškumu ir šalutinio poveikio rizika. Dažniausiai pasitaikantys fenotipai yra du variantai: CYP2C9*2 (cisteinas pakeičia argininą 144 liekangoje) ir CYP2C9*3 (leucinas pakeičia izoleuciną 359 liekangoje). Abi šios grupės sumažina fermentinį aktyvumą. Gali būti, kad žmonės, turintys tokius šio citochromo haplotipo variantus, yra jautresni JWH-018 toksiškumui nei kitų genotipų žmonės. Taigi genetinis oksidacinio metabolizmo, katabolizuojamo CYP2C9, kintamumas gali būti toksinio poveikio, užregistruoto JWH-018 vartotojams, priežastis.
Monohidroksiliuoti metabolitai jungiasi su CB2r, kurių Ki yra nuo 23 nM (didelis giminingumas su M1) iki 115 nM (vidutinis giminingumas su M2). Šių junginių giminingumo СВ2r eiliškumas eina tokia tvarka: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. JWH-018 monohidroksilinti metabolitai veikia kaip daliniai ir visiški CB2R agonistai per G baltymų aktyvaciją CHO-hCB2 membranose. Didžiausias JWH-018 metabolitų AC aktyvumo slopinimo efektyvumas yra skirtingas. Taigi, palyginti su visišku CB1r/CB2r agonistu CP-55,940 (67,3 ± 3,5 %), visi medžiagos metabolitai, išskyrus M1, M2 ir M5, sukelia lygiavertį AC aktyvumo slopinimo lygį. JWH-018 (u)-OH metabolito Vmax reikšmė CYP2C9*2 varianto yra du kartus didesnė nei fermento WT (atitinkamai 101,9 ± 3,24 ir 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), o CYP2C9*3 varianto Vmax reikšmė yra gerokai mažesnė - 6,02 ± 0,31. Ta pati tendencija pastebima ir metabolitams JWH-018 (u-1)-OH(S) ir (R), todėl CYP2C9*1 atveju S formos Vmax vertės yra 14,61 pmol/min/nmol, CYP2C9*2 atveju - 26,62, o CYP2C9*3 atveju - 2,75. Metabolito JWH-018 (u)-OH Km vertės CYP2C9*1 variantui yra 2 kartus didesnės nei antrajam variantui (0,90 vs 0,21 nM). Įdomu pažymėti, kad gliukorono rūgšties omegahidroksilo metabolitas išsaugo giminingumą CB1 receptoriams, tačiau veikia kaip neutralus agonistas. Šį konjugatą daugiausia galima aptikti šlapime. Tolerancija ir kryžminė tolerancija pastebima žmonėms, chroniškai vartojantiems THC. Jį gali sukelti desensibilizacija ir SВ1 receptorių redukcija. Tiriant metabolitus žmogaus seilėse, koncentracijos ir laiko kreivėms būdingas didžiausias koncentracijos intervalas 2-2036 ng/ml, aptinkamas pirmame mėginyje po inhaliacijos, po to seka labai staigus mažėjimas, pereinantis į eksponentinę eliminacijos fazę iki dviejų valandų po inhaliacijos. Eliminacijos procese, kurio vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra 1,69 valandos, kreivė per šešias valandas sumažėja iki LLOQ 0,025 ng/ml.
JWH-018 pasižymi santykinai dideliu giminingumu kanabinoidiniams receptoriams, kai IC50 reikšmės 9,0 nM - pirmojo tipo, 2,94 - antrojo tipo kanabinoidiniams receptoriams, palyginti su THC, yra 40,7 ir 36,4 nM (atitinkamai pirmojo ir antrojo tipo receptoriams). Kalbant apie biologinį poveikį, in vitro analizės metu jungiant [35S] guanozin-5'-O-(3-tio)-trifosfatą, junginys pasižymėjo agonistinėmis savybėmis. JWH-018 sukelia cAMP kaupimosi slopinimą ląstelių linijose, ekspresuojančiose CB1 receptorius, stimuliuojamus forskolinu, kai ES50 14,7, o didžiausias slopinimas - 79 %. Jo vertė ląstelėse yra EC50 5,31±0,4 nM. Remiantis šiais duomenimis ir klinikiniais stebėjimais, galima daryti prielaidą, kad JWH-018 pasižymi tipišku CB-1 agonisto poveikiu, įskaitant sedaciją, pažinimo funkcijų sutrikimą, tachikardiją, posturalinę hipotenziją, burnos džiūvimą, ataksiją, imunosupresiją ir psichotropinį poveikį. Ryškus skirtumas nuo THC yra aktyvių metabolitų susidarymas, kurie ilgą laiką išlaiko giminingumą CB1 receptoriui, kaip eina eilės tvarka: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-018 N-(5- OH-pentil) > JWH-018 N-(5- OH-pentil) > JWH-018 (5-OH-indolas) = THC = JWH-018 (6-OH-indolas) = JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-butil)>JWH-018 pentano rūgštis. Be to, šie metabolitai visiškai agonistiškai jungiasi su CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indolas), JWH-018 (6-OH-indolas), taip pat JWH-018 N-(5-OH-pentilo) - taikant [35S]GTPγS prisijungimo tyrimus, ir dalinį agonistinį aktyvumą JWH-073 (6-OH-indolas) ir JWH-073 N-(4-OH-butil). Gliukuroniduotas metabolitas JWH-018 - (5-OH-pentilas) išlaiko afinitetą prie SВ1 receptoriaus (Ki: 922 nM), tačiau iki šiol nėra objektyvių eksperimentinių duomenų, įrodančių, ar šis metabolitas gali antagonizuoti farmakologinį poveikį in vivo. Panašiai kaip ir išsaugodamas giminingumą CB1 receptoriui, metabolitas JWH-018 taip pat jungiasi prie СВ2 receptoriaus, o santykinis giminingumas -018 > JWH-073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-018 (6- OH-indolas) > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-butil) > JWH-073 (6- OH indolas) >> JWH-018 pentano rūgštis ir JWH-073 butano rūgštis.
Atlikus [35S]GTPγS prisijungimo analizę ir adenilatciklazės analizę vidiniam aktyvumui matuoti, nustatyta, kad JWH-018 pasižymi visišku agonistiniu aktyvumu SВ2 receptoriams. Vadinasi, norint pasiekti lygiavertį adenilinio aktyvumo lygį, turi dalyvauti mažesnis receptorių skaičius. Kadangi CB2 receptoriai daugiausia išreikšti įvairių tipų imuninėse ląstelėse, medžiagos vartojimas gali moduliuoti imuninę funkciją, o tai sukelia imuniteto slopinimą. JWH-018 poveikio 12-O-tetradekanoilforbol-13-acetato (TPA) sukeltam uždegimui ir kancerogenezei tyrimai įrodė priešuždegiminį JWH-018 aktyvumą, palyginti su indometacinu. Be to, JWH-018 slopina navikų vystymąsi, sukeltą TРА poveikio pelių odos kancerogenezės modelyje. Atwoodo tyrimais dėl JWH-018 įtakos glutamaterginei neurotransmisijai kultūriniuose autaptinių hipokampo neuronuose ir ERK1/2 mitogenu aktyvuotos baltymų kinazės (MAPK) aktyvacijai, taip pat CB1 receptoriaus internalizacijai nustatyta, kad JWH-018 slopina sužadinamuosius postsinapsinius potencialus priklausomai nuo koncentracijos ir CB1 receptoriaus (IC50 = 14,9 nM). Jis taip pat padidino MARK fosforilinimą ir sukėlė greitą receptorių internalizaciją, o tai rodo, kad tipiškas JWH-018 poveikis yra susijęs su CB1 receptorių aktyvinimu.
Romingerio pranešimuose aprašyti trumpalaikiai dopamino D2/3 receptorių pokyčiai (ūmaus toksinio poveikio dėl JWH-018 metu). Tai rodo, kad JWH-018 vartojimas sukelia ryškius dopaminerginės sistemos pokyčius ir, esant toksiškumui, gydymui koreguoti reikalinga papildoma farmakologinė intervencija. Atlikus tyrimus su pelėmis, įkvėpus 200 mg vaistažolių mišinio, kurio sudėtyje yra 3,6 % JWH-018, dūmų, užfiksuoti šie simptomai: hipotermija (ji buvo gerokai ryškesnė, palyginti su ta pačia THC doze), gyvūnams taip pat pasireiškė hipomotorinis aktyvumas, antinocicepcija, katalepsija, ptozė, hiperrefleksinės reakcijos ir Straubo uodega. Remiantis Joshua S. Elmore eksperimentų duomenimis, JWH-018 sukelia SВ1 receptorių tankio sumažėjimą ir desensibilizaciją, o tai rodo didelį tolerancijos potencialą. Taip pat padidėjo 5-HT1A receptorių jautrumas, o 5-HT2A receptorių jautrumas reikšmingai nepakito. Naujausiame JWH-018 poveikio intoksikacijai dėl vidutinės medžiagos dozės (apie 5,39 mg) tyrime nustatytas toks šalutinis poveikis: pilvo skausmas, pykinimas, galvos skausmas, nuovargis, paranoja, taip pat depersonalizacija, derealizacija, lengva amnezija, padidėjusi disociacija. Kiekvienas iš eksperimento dalyvių jautė vidutinį arba lengvą poveikį, panašų į THC, tačiau su ryškesniais sąmonės pakitimais ir nepageidaujamu poveikiu. Didžiausia koncentracija buvo 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) ir buvo pasiekta praėjus 5 min. po vartojimo. Nors norint padaryti patikimas išvadas dėl tiesioginio JWH-018 ir THC palyginimo reikia atlikti statistinius vertinimus, šie duomenys rodo, kad disociacinis poveikis po JWH-018 yra akivaizdesnis. Sintetiniai kanabinoidai sukelia stipresnį ir dažnesnį psichozinį poveikį, nes jie yra stiprūs ir visiški CB1 agonistai. Kita vertus, THC yra dalinis agonistas. Šiuo metu tiriamo SC, JWH-018, giminingumas CB1 receptoriui yra penkis kartus didesnis nei natūraliose kanapėse esančio THC. Todėl nenuostabu, kad jo psichotomimetinis poveikis yra stipresnis nei natūralių kanapių. Psichotomimetiniai simptomai ypač svarbūs žmonėms, kuriems gresia psichozės išsivystymo rizika. Uchiyama tyrimo duomenimis, JWH-018 beveik 4 kartus padidino EEG galią, tačiau sumažino jos parametrų aktyvumą. Vartojant 10 mg/kg dozę, žiurkės nugaišo. Kollerio tyrimuose ūmaus genotoksiškumo ir estrogeninio aktyvumo mažomis dozėmis nenustatyta. Tačiau JWH-018 antiestrogeninės savybės buvo maždaug 10 kartų stipresnės nei THC. JWH-018 pasižymi citotoksiškumu MCF-7 ir TR146 ląstelėms, esant didžiausiai koncentracijai (100 μM). Tomiyama ir Funada savo tyrimuose užfiksavo JWH-018 citotoksiškumą pirminėms priekinių smegenų nervinėms ląstelėms, kuris priklausė nuo koncentracijos. Pirmosios metabolizmo fazės N-3-hidroksipentilo metabolitas buvo toksiškas žmogaus embrioninių inkstų (HEK283T) ir žmogaus neuroblastomos (SH-SY5Y) ląstelių linijoms, priešingai nei JWH-018, kuris tokiu citotoksiškumu nepasižymėjo. Remiantis paskelbtais duomenimis, JWH-018 koncentracija pomirtiniame kraujyje buvo 5-150 ng/ml. Yigit Sezer tyrimais įrodyta, kad JWH-018 sukelia įrodytą genotoksiškumą ir neurotoksiškumą, daugiausia dėl oksidacinio streso. Ren-shi Li tyrimuose nustatytas reikšmingas AЕА ir 2-АG koncentracijos padidėjimas pelių hipokampe, kurioms buvo skiriama 1 mg/kg JWH-018, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Šį padidėjimą slopino AМ-261, СВ1 receptorių antagonisto, vartojimas. Endokanabinoidų kiekio padidėjimą lėmė hidrolazių (FAAH ir MAGL) slopinimas. Be to, kognityvinių funkcijų pablogėjimą įrodė sinapsinio perdavimo ir kitų atmintį reguliuojančių mechanizmų slopinimas. JWH-018 sutrikdė BDNF raišką, kuris yra svarbus jaudinančios ir slopinančios sinapsinės transmisijos moduliatorius, būtinas tarpininkaujamiems ląsteliniams įvykiams, įskaitant neuronų diferenciaciją ir augimą.
Klinikinis poveikis, dozės ir vartojimo būdai.
Pageidautinas teigiamas poveikis: mažomis dozėmis - stimuliuojantis poveikis, vidutinėmis ir didelėmis dozėmis - ryški sedacija ir raumenų silpnumas; nuotaikos pagerėjimas, konceptualus mąstymas - mažomis dozėmis; anestezinis poveikis pasireiškia vidutine ir didesne doze, galimi malonūs lytėjimo pojūčiai, tačiau didėjant dozei atsiranda antinocicepcija, pasireiškianti paviršiaus lytėjimo jautrumo sumažėjimu; padidėjęs apetitas yra mažiau išreikštas, palyginti su THC poveikiu; poveikis "jaučiamo svorio pokyčiai"; atsiranda įvairaus pobūdžio iliuzijų, apibūdinamų spalvų kaita, "spalvų žaismu", "statinių objektų geometrijos pokyčiais", dinaminių objektų pagreitėjimu ar sulėtėjimu, sumažėjusiu regėjimo aštrumu ir ryškumu, klausos haliucinacijomis, vaizdų iškraipymu. Nepageidaujamas neigiamas JWH-018 poveikis: motorikos, koordinacijos ir orientacijos laike ir erdvėje sutrikimas, priklausomai nuo dozės; konvulsijų slenksčio padidėjimas su konvulsinio sindromo atsiradimu, poveikis priklauso nuo dozės; padažnėjęs širdies ritmas, padidėjęs kraujospūdis vartojant mažas ar vidutines dozes, paradoksalus kraujospūdžio sumažėjimas vartojant dideles ir labai dideles dozes iki kolapso ir ortostatinės hipotenzijos su sąmonės netekimu ir širdies aritmijos; ryškios haliucinacijos vartojant labai dideles dozes su sąmonės sutrikimu iki gilaus apsvaigimo; nerimas ir paranoja linkę išsivystyti net ir vartojant mažas dozes, priklausomai nuo asmens psichotipo, atitinkamų receptorių tankio, tolerancijos buvimo ir kitų vyraujančių molekulinių veiksnių; panikos priepuoliai net ir vartojant mažas dozes, tačiau vartojant dideles dozes panikos priepuoliai nekyla dėl sąmonės sutrikimo ir kognityvinių modelių persijungimo į kitas centrinės nervų sistemos vietas; trumpalaikis depersonalizacijos ir (arba) cerealizacijos sindromas; ryškios haliucinacijos vartojant dideles dozes.
Griežtai nerekomenduojama vartoti psichikos sutrikimų turintiems žmonėms. Kalbant apie priklausomybės potencialą, psichinė priklausomybė nuo šios medžiagos atsiranda tik vartojant ją ilgą laiką kelis kartus. Yra duomenų apie abstinencijos sindromo atsiradimo riziką, kuriai daugiausia būdingas nuotaikos fono sutrikimas, galūnių drebulys, nerimas, subdepresinė būsena, savaiminis širdies ritmo padažnėjimas ir panikos priepuoliai. Minėti simptomai išnyksta per 2-3 mėnesius abstinencijos be farmakologinio gydymo. Paprastai ši medžiaga vartojama rūkomaisiais mišiniais. Atsižvelgiant į tai, kad be specialaus laboratorinio tyrimo neįmanoma nustatyti medžiagos dozės daugelyje augalinių medžiagų, rekomenduojama pradėti nuo mažiausių dozių. Pradinė dozė, kuri siejama su poveikio pradžia, yra 20-40 μg/kg, vidutinė dozė svyruoja nuo 40 iki 80 μg/kg, didelė ir labai didelė dozė - nuo 80 iki 120 μg/kg, atsižvelgiant į didelę šalutinio poveikio (įskaitant mirtiną baigtį), fizinės ir psichinės organizmo būklės kontrolės praradimo riziką, kategoriškai nerekomenduojama vartoti didelių dozių. Vartojant inhaliaciniu būdu, poveikis pasireiškia po 5-10 minučių, o jo trukmė 1-3 valandos. Priklausomai nuo dozės, po poveikio gali likti iki 10 valandų. Vartojant per burną (pvz., želatinos kapsulėmis), poveikio pasireiškimo laikas svyruoja nuo 10 iki 30 minučių, jis gali tęstis ilgai (apie 5 valandas), priklausomai nuo daugelio veiksnių ir medžiagų apykaitos. Pavojingiausi vaistų deriniai, galintys sukelti sunkų šalutinį poveikį arba negrįžtamus fizinius ir (arba) psichinius pakenkimus: Tai gali būti 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetaminai, kokainas, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalinas, grybai, 25-x-NBOMe. Naujausių tyrimų duomenimis, tolerancija neišsivysto vienkartinio JWH-018 vartojimo metu. Ilgalaikio vartojimo atveju (daugiau kaip 3 mėnesius, vartojant ne rečiau kaip 2 kartus per savaitę) išsivysto lengva tolerancija, todėl norint gauti lygiavertį klinikinį poveikį, dozę reikia padidinti ne daugiau kaip 5-10 % pradinės dozės.
Last edited by a moderator: