Introduzione
Esistono due metodi brillanti di sintesi del fenilacetone (P2P) tramite i reagenti di Grignard, descritti di seguito.
Ottime rese di metilchetoni possono essere ottenute aggiungendo i reagenti di Grignard a una soluzione di etere di anidride acetica a circa -70 °C. I reagenti di Grignard primari, secondari, terziari alifatici e aromatici danno rese del 70-79% dei corrispondenti metilchetoni, mentre i reagenti allilici e benzilici danno rispettivamente il 42 e il 52%. Il successo di queste reazioni dipende, a bassa temperatura, dalla stabilità termica del complesso formato dall'aggiunta di una molecola di reagente di Grignard a uno dei gruppi carbonilici dell'anidride acetica e dalla sua ridotta solubilità. Questi fattori tendono entrambi a ridurre l'ulteriore reazione del complesso con altro reagente di Grignard per formare l'alcol terziario. Alla bassa temperatura non si verifica probabilmente la scissione del complesso per formare chetoni che potrebbero reagire ulteriormente.
Un altro metodo tramite acetonitrile presenta alcuni vantaggi. Il sale intermedio di magnesio fenil-2-propanone imina può essere preparato anche da ioduro di metilmagnesio e cianuro di benzile. Entrambi vengono idrolizzati a fenil-2-propanone con acido cloridrico diluito. Il sale iminico può anche essere ridotto direttamente ad anfetamina da boroidruro di sodio in metanolo in alta resa. Questo metodo potrebbe essere interessante per la produzione di P2P dall'acetonitrile, in quanto semplifica notevolmente la procedura eliminando la necessità di un'estrazione estensiva del chetone.
Ottime rese di metilchetoni possono essere ottenute aggiungendo i reagenti di Grignard a una soluzione di etere di anidride acetica a circa -70 °C. I reagenti di Grignard primari, secondari, terziari alifatici e aromatici danno rese del 70-79% dei corrispondenti metilchetoni, mentre i reagenti allilici e benzilici danno rispettivamente il 42 e il 52%. Il successo di queste reazioni dipende, a bassa temperatura, dalla stabilità termica del complesso formato dall'aggiunta di una molecola di reagente di Grignard a uno dei gruppi carbonilici dell'anidride acetica e dalla sua ridotta solubilità. Questi fattori tendono entrambi a ridurre l'ulteriore reazione del complesso con altro reagente di Grignard per formare l'alcol terziario. Alla bassa temperatura non si verifica probabilmente la scissione del complesso per formare chetoni che potrebbero reagire ulteriormente.
Un altro metodo tramite acetonitrile presenta alcuni vantaggi. Il sale intermedio di magnesio fenil-2-propanone imina può essere preparato anche da ioduro di metilmagnesio e cianuro di benzile. Entrambi vengono idrolizzati a fenil-2-propanone con acido cloridrico diluito. Il sale iminico può anche essere ridotto direttamente ad anfetamina da boroidruro di sodio in metanolo in alta resa. Questo metodo potrebbe essere interessante per la produzione di P2P dall'acetonitrile, in quanto semplifica notevolmente la procedura eliminando la necessità di un'estrazione estensiva del chetone.
Procedure con l'anidride acetica
In un pallone a tre colli da 500 ml, situato in una fanghiglia di ghiaccio secco/acetone in un pallone di Dewar, è stata aggiunta una soluzione di anidride acetica (40 g, 2,55 mol) in etere etilico da 100 ml; il pallone è stato dotato di un agitatore magnetico, di un termometro e di un imbuto di addizione (modificato in modo che il liquido aggiunto fosse raffreddato esternamente da ghiaccio secco/acetone).
A questo è stata aggiunta una soluzione eterea di cloruro di benzile e magnesio, preparata a partire da cloruro di benzile (25,5 g, 0,2 mol) e trucioli di magnesio (4,9 g, 0,2 mol) per ottenere bromuro di benzile e magnesio (reattivo di Grignard), aggiungendo un cristallo di iodio dopo la prima porzione per avviare la reazione di Grignard.
Al termine dell'aggiunta dopo un'ora, la miscela di reazione è stata lasciata agitare a temperatura di ghiaccio secco (-78 °C) per 2-3 ore, il bagno di raffreddamento è stato rimosso e la reazione è stata spenta con l'aggiunta accurata di cloruro di ammonio acquoso saturo (NH4Cl).
Lo strato acquoso è stato separato nell'imbuto separatore, la fase organica è stata lavata con una soluzione di carbonato di sodio al 10% (NaCO3 aq) fino a quando i lavaggi non erano più acidi alla carta pH universale, seguita da 50 ml di salamoia. La fase organica è stata essiccata su MgSO4, filtrata, l'etere evaporato su bagnomaria e il residuo distillato frazionatamente per ottenere fenil-2-propanone (14 g, 52 %), bp 214-215 °C/760 mm Hg (100-101 °C/13 mm Hg).
Apparecchiature e vetreria.
Pallone a fondo tondo a tre colli da 500 ml;Bagno di ghiaccio secco/acetone (-78 °C) con matraccio di Dewar;
Agitatore magnetico;
Apparecchiatura per la distillazione;
Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
Termometro da laboratorio (da -100 °C a 100 °C) con adattatore per matraccio;
Bilancia da laboratorio (è adatta una bilancia da 0.1 - 200 g);
Imbuto a goccia da 250 ml;
Imbuto separatore da 500 ml;
Carta universale per il pH;
Cilindro di misura da 100 ml;
Beute da 100 ml x2 e 200 ml x2 con tappo;
Becher da 200 ml x2; 100 ml x2.
Reagenti.
Anidride acetica (40 g, 2,55 mol);Etere dietilico (Et2O) 100 ml;
Cloruro di benzile (25,5 g, 0,2 mol);
Trucioli di magnesio (4,9 g, 0,2 mol); Coppia di scaglie di magnesio (4,9 g, 0,2 mol).2 mol);
Coppia di cristalli di iodio;
Cloruro di ammonio (NH4Cl) 50 g;
Acqua distillata 2 L;
Carbonato di sodio (NaCO3) 50 g;
Cloruro di sodio (NaCl) 50 g.
Procedure tramite acetonitrile
127 g di cloruro di benzile sono stati sciolti in 250 ml di Et2O, a cui sono stati aggiunti 27 g di Mg turnato in porzioni, aggiungendo un cristallo di iodio dopo la prima porzione per avviare la reazione di Grignard. Si è formato un denso precipitato bianco che ha ostruito una parte del Mg, ma dopo l'aggiunta di tutto, c'era un eccesso di Mg non ostruito che non reagiva. Durante l'aggiunta è stato necessario immergere il matraccio in H2O fredda per evitare un'eccessiva ebollizione dell'Et2O. Dopo che tutto il Mg è stato aggiunto e non si sono verificate ulteriori reazioni, la miscela di reazione è stata raffreddata in un bagno di ghiaccio e sale. È stata aggiunta lentamente una soluzione di 62 g di acetonitrile in 100 ml di Et2O, agitando con un termometro. La temperatura di reazione è salita a 30 °C.
Dopo il completamento dell'aggiunta, la miscela è stata fatta rifluire dolcemente, agitata a fondo, quindi lasciata raffreddare a temperatura ambiente. 500 ml di HCl al 10% sono stati aggiunti lentamente sotto agitazione. [NOTA: Questo ha fatto sì che lo strato di Et2O assumesse una colorazione rossastra. Penso che la purezza del prodotto finale sarebbe maggiore se la miscela di reazione fosse stata prima versata su ghiaccio e poi acidificata].
Una volta cessata l'effervescenza, lo strato organico è stato separato. Allo strato acquoso è stato aggiunto NaCl, che è stato poi estratto con Et2O [NOTA: credo che in questo strato acquoso siano rimasti molti prodotti; era ancora molto arancione anche dopo l'aggiunta di NaCl e l'estrazione con Et2O (che era di una tonalità arancione più chiara rispetto allo strato acquoso!)]. Gli strati combinati di Et2O sono stati lavati con H2O, essiccati su MgSO4. L'Et2O e una piccola quantità di toluene sono stati evaporati per ottenere 42 g di fenil-2-propanone grezzo come olio arancione chiaro. Ladistillazione sotto vuoto di questo olio ha permesso di ottenere fenil-2-propanone puro (bp 91-96 °C a 11 mm Hg).
Apparecchiature e vetreria.
Pallone a fondo tondo a tre colli da 1000 ml;Bagno di acqua e sale ghiacciato (-10 °C);
Agitatore magnetico;
Apparecchio di distillazione;
Stativo e morsetto per fissare l'apparecchio;
Termometro da laboratorio (da 0 °C a 100 °C) con adattatore per pallone;
Condensatore a ricaduta;
Aspiratore a getto d'acqua;
Imbuto a goccia da 500 ml;
Beute da 100 ml x2 e 200 ml x2 con tappo;
Becher da 200 ml; 500 ml; 100 ml x2;
Imbuto separatore da 1 L.
Reagenti.
Benzilcloruro 127 g;Etere dietilico (Et2O) 350 ml;
Magnesio (Mg) 27 g;
Acetonitrile (CH3CN) 62 g;
HCl 500 ml 10% aq.;
Cloruro di sodio (NaCl) 50 g;
Solfato di magnesio anidro (MgSO4) 50 g;
Coppia di cristalli di iodio.
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