La cannabis è nota all'umanità da oltre 4 mila anni e viene utilizzata per scopi medici e ricreativi. Il primo cannabinoide - il cannabidiolo - è stato scoperto alla fine del XIX secolo, mentre alla fine del XX secolo sono stati scoperti i recettori dei cannabinoidi (CB1 e CB2) e si è formato il concetto di sistema endocannabinoide. Oggi, due farmaci sintetici - il dronabinol e il nabinol - sono autorizzati per uso medico. La marijuana viene gradualmente legalizzata in diverse parti del mondo. I ricercatori hanno appreso che gli endocannabinoidi e i loro recettori sono coinvolti in quasi tutti i processi fisiologici e patologici. È stata questa ubiquità del sistema endocannabinoide a mettere quasi fine all'uso dei suoi antagonisti nei pazienti affetti da obesità. Il sistema endocannabinoide (ECS) del corpo umano, in forma semplificata, è costituito da endocannabinoidi, enzimi per la loro sintesi e decomposizione, recettori CB1 e CB2.
Gli endocannabinoidi sono derivati degli acidi grassi polinsaturi che si formano nella cellula "su richiesta" dai fosfolipidi della membrana cellulare e agiscono in modo autocrino o paracrino sui recettori endocannabinoidi. I cannabinoidi più studiati sono l'anandamide (N-etanolamide dell'acido arachidonico, AEA), l'etere glicerico dell'acido arachidonico o il 2-arachidonoglicerolo (2-AG). L'anandamide si forma dalla N-acetilfosfatidiletanolammina (NAPE) per mezzo della N-acetiltransferasi e della NAPE-PLD. Questi enzimi si trovano nel tratto gastrointestinale e nel sistema nervoso centrale. Il 2-AG viene prodotto durante l'idrolisi del diacilglicerolo da parte delle DAG-lipasi alfa e beta. Esistono altri modi per produrre anandamide e 2-AG.
I principali recettori del sistema endocannabinoide sono CB1 e CB2, che sono legati non solo agli endocannabinoidi, ma anche ai fitocannabinoidi (Δ9-tetraidrocannabiolo - il componente principale della marijuana e del cannabidiolo) e ai cannabinoidi sintetici (nabilon). Tuttavia, i cannabinoidi agiscono su altri recettori:
1.CB1R: si trovano nel cervello e sono responsabili dell'azione antinocicettiva, della funzione cognitiva e dei disturbi della memoria. Si tratta principalmente di recettori presinaptici nelle seguenti strutture del sistema nervoso centrale: bulbo olfattivo, corteccia cerebrale, ipotalamo, ippocampo, striato, cervelletto. Si trovano anche nelle membrane postsinaptiche, negli astrociti. In quantità molto minori, si trovano nel muscolo cardiaco, nei vasi sanguigni, nel tratto gastrointestinale, negli organi riproduttivi, nei muscoli, nelle ossa e nella pelle. I CB1R sono associati a Gi e, attraverso la cascata PKA, riducono il rilascio di neurotrasmettitori e l'attività della via MAPK. Alcuni CB1R sono associati ai canali del Ca2+ e ai canali Kir, oppure stimolano la NOS.
2.CB2: si trovano principalmente nelle cellule del sistema immunitario e nelle cellule ematopoietiche, oltre che nelle cellule dei tessuti periferici: fegato, parte endocrina del pancreas, ossa, neuroni e microglia. Una delle loro funzioni è la soppressione del rilascio di citochine.
3. Recettore della capsaicina TRPV1: è trasportato dalle afferenze primarie e dai neuroni perivascolari. Effetti: vasodilatazione locale, effetto pro-infiammatorio, effetto cardioprotettivo e antipertensivo. Regola il rilascio della sostanza P e del peptide gene-calcitonina (CGRP).
4. PPAR, recettore 55 accoppiato a proteine G (GPR55), recettori della nicotina, recettori 5-HT3 e adenosina A2A.
Gli endocannabinoidi agiscono allostericamente sui recettori 5-HT2, 5-HT3, α1-adrenergici, M1 e M4 muscarinici e sui recettori del glutammato AMPA GLUA1 e GLUA3. Il legame con i suddetti recettori media gli effetti degli endocannabinoidi: analgesico; antispasmodico; immunosoppressivo; antinfiammatorio; antiallergico; sedativo; normotimico; orexigenico; antiemetico; riduzione della pressione intraoculare; broncodilatazione; neuroprotettivo; antitumorale; antiossidante; tachicardia e secchezza delle fauci. La degradazione dell'anandamide e del 2-AG avviene attraverso la ricaptazione degli endocannabinoidi da parte della cellula e la loro idrolisi da parte di enzimi: anandamide - idrolasi delle ammidi degli acidi grassi, 2-AG-monoacilglicerolo-lipasi. Il 2-AG può anche essere ossidato dalla ciclossigenasi-2 per formare esteri glicerici biologicamente attivi di prostaglandine.
L'iperattivazione del sistema endocannabinoide può essere un collegamento tra l'obesità e le malattie correlate. L'iperattivazione del sistema endocannabinoide si trova sia nell'ipotalamo che nei tessuti periferici, compresi il fegato e il tessuto adiposo. Nel sistema nervoso centrale, gli endocannabinoidi svolgono la funzione di neuromodulatori retrogradi, che comporta l'inibizione del rilascio di neurotrasmettitori eccitatori e inibitori attraverso i recettori CB1 presinaptici. In questo modo, modulano l'attività neuronale, anche nelle parti del cervello responsabili della regolazione del bilancio energetico: l'ipotalamo, il tronco encefalico, il sistema cortico-limbico - il nucleo accumbens (NAc) e l'area tegmentale ventrale (VTA).
È stato dimostrato che l'effetto orexigenico o anoressizzante degli endocannabinoidi dipende dalle proprietà del neurone su cui si trovano i recettori CB1 presinaptici. Tuttavia, l'effetto orexigenico degli agonisti dei recettori CB1 sull'organismo nel suo complesso indica un'inibizione predominante delle sinapsi glutammatergiche. Gli endocannabinoidi informano sui cambiamenti istantanei del bilancio energetico, poiché sono sintetizzati "su richiesta". La loro concentrazione nelle strutture cerebrali aumenta durante il digiuno e diminuisce quando il bisogno di cibo è soddisfatto. L'iniezione diretta di AEA e 2-AG nell'ipotalamo o nella NAc dei ratti aumenta il consumo di cibo e di soluzioni di saccarosio attraverso il meccanismo CB1R-dipendente. Inoltre, il sistema cannabinoide regola l'appetito lungo la via delle lectine nell'ipotalamo. La leptina riduce l'assunzione di cibo aumentando il rilascio di neuropeptidi che riducono l'appetito e sopprimendo il rilascio di fattori che stimolano la fame. Una diminuzione dei livelli di leptina coincide con un aumento dei livelli di endocannabinoidi nell'ipotalamo. La leptina sopprime la sintesi degli endocannabinoidi, riducendo il calcio intracellulare e sopprimendo l'attivazione CB 1-dipendente dei neuroni che esprimono l'ormone concentrante la melanina nell'ipotalamo laterale. Tuttavia, l'effetto della leptina si manifesta solo quando la ECS è attivata, altrimenti (quando il gene del recettore CB1 viene eliminato) la leptina non riduce l'appetito nei topi.
Esiste un antagonismo tra leptina e glucocorticoidi per quanto riguarda la regolazione della sintesi degli endocannabinoidi nel nucleo paraventricolare (PVN). I glucocorticoidi innescano una rapida inibizione dell'eccitazione sinaptica nel PVN mediata dagli endocannabinoidi attraverso il recettore di membrana, il che consente di ridurre rapidamente la secrezione di ormoni ipotalamici. La leptina blocca la sintesi degli endocannabinoidi, che viene attivata dai glucocorticoidi. L'ECS e la grelina regolano insieme il bilancio energetico. L'azione della grelina richiede la comparsa dell'AMPK nel PVN, causata dall'attivazione dei recettori CB1. L'AEA stimola la sintesi e la secrezione di grelina nello stomaco dei ratti. Nelle persone con peso normale mangiare per piacere è associato a un aumento dei livelli di grelina e di 2-AG.
I cannabinoidi aumentano la sensazione di piacere derivante dal mangiare aumentando il rilascio di dopamina nella NAc. È probabile che l'attivazione dei neuroni dopaminergici della VTA sia mediata dall'azione degli endocannabinoidi sui recettori CB1 dei terminali glutammatergici, che inibiscono i neuroni GABAergici espressi dal NAc alla VTA, disinibendo così i neuroni dopaminergici nella VTA. Le sensazioni gustative vengono elaborate nel nucleo parabrachiale (PBN) e nel nucleo tractus solitarii (NTS), dove vengono integrate con i segnali provenienti dal tratto gastrointestinale. Le informazioni elaborate determinano la quantità di cibo consumato e gli intervalli tra i pasti. Stimolando i recettori CB1 nel PBN, gli endocannabinoidi aumentano il consumo di cibo appetibile.
L'aumento del consumo di cibo si ottiene grazie all'aumento della concentrazione di endocannabinoidi, all'attivazione dei recettori CB1 ai terminali assonici della corteccia olfattiva e all'inibizione delle cellule granulari del bulbo olfattivo, che aumentano la sensibilità agli odori gradevoli. I recettori degli endocannabinoidi si colocalizzano con i recettori del dolce sulle papille della lingua e aumentano il piacere del cibo dolce. Non ci sono prove che l'effetto degli endocannabinoidi sul gusto e sull'olfatto abbia un ruolo nella patogenesi dell'obesità. Nella patogenesi dell'obesità si osserva anche un'up-regulation dei recettori CB1. È interessante notare che i topi knockout del recettore CB1 sono resistenti all'obesità alimentare. Presentano una maggiore attività del sistema nervoso simpatico, un aumento dell'ossidazione dei lipidi e della termogenesi, nonché un aumento dei livelli di endocannabinoidi nel plasma e nella saliva. È stato dimostrato che i livelli plasmatici di endocannabinoidi sono elevati nei pazienti con obesità e diabete di tipo 2 e sono correlati al grado di insulino-resistenza, all'indice di massa corporea, alla circonferenza vita e alla massa grassa viscerale. Si propone di utilizzare questi valori come marcatori della distribuzione del grasso bianco e della resistenza all'insulina per prevedere la risposta al trattamento. Tuttavia, l'applicazione clinica è ancora lontana: i metodi per isolare e misurare la concentrazione di endocannabinoidi non sono stati standardizzati; i livelli di riferimento e la correlazione di età, sesso e malattie presenti con i loro valori non sono stati stabiliti.
L'iperattivazione del sistema dei cannabinoidi si riflette in un cambiamento del metabolismo energetico in vari organi:
1. L'attivazione dei recettori CB1 negli adipociti isolati di topo porta alla stimolazione della sintasi degli acidi grassi e della lipoproteina lipasi e all'inibizione dell'AMPK. L'espressione dei geni di differenziazione degli adipociti (PPAR) aumenta, la biogenesi mitocondriale è interrotta;
2. L'attivazione dei recettori CB1 negli epatociti porta a una diminuzione della fosforilazione dell'AMPK e della sua attività. L'espressione dell'acetil-CoA-carbossilasi-1 (ACC1) e della sintasi degli acidi grassi (FAS) aumenta, la sintesi di acidi grassi de novo aumenta e si sviluppa la steatosi epatica. Si verifica un'up-regulation della fosforilazione inibitoria del substrato del recettore dell'insulina (IRS) e una de-fosforilazione inibitoria della proteina chinasi B (PKB) attivata dall'insulina, seguita dall'innesco dello stress del reticolo endoplasmatico. È stato dimostrato che il recettore CB2 è coinvolto nella patogenesi della steatosi epatica;
3. L'attivazione dei recettori CB1 nel muscolo scheletrico sopprime l'ossidazione del glucosio e degli acidi grassi e la biogenesi mitocondriale, riduce il trasporto di glucosio basale e insulino-dipendente, riduce la sensibilità dei tessuti all'insulina attraverso le vie PI3-chinasi/PKB e Raf-MEK1/2-ERK1/2, che possono portare all'insulino-resistenza;
4. L'attivazione del CB1R sulle cellule beta del pancreas recluta le chinasi di adesione focale (FAK). La sua azione provoca la ricostruzione del citoscheletro; si verifica l'esocitosi di vescicole con insulina, che innesca l'apoptosi delle cellule beta e promuove l'infiltrazione delle isole da parte dei macrofagi e l'infiammazione, portando al diabete di tipo 2.
Trattamento dei disordini metabolici e dell'obesità attraverso la diminuzione del tono del sistema cannabinoide.
Per ridurre l'attività dell'ECS nei pazienti obesi, si propongono antagonisti dell'ECS e modifiche dello stile di vita:
1. Bloccanti non selettivi del recettore CB1;
2. Bloccanti selettivi dei recettori CB1 periferici ("composto 2p", "composto 10q");
3. Antagonisti allosterici dei recettori CB1 (emopressina, pregnenolone, ORG27569 e PSNCBAM-1).
4. Agonisti neutri (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. Agonisti del recettore CB2 (JWH-133, JWH-015);
6. Agonisti non selettivi dei recettori CB1 e CB2 (URB447);
7. Modulatori di altri recettori (TRPV1, GPR55);
8. Inibitori degli enzimi coinvolti nella sintesi degli endocannabinoidi;
9. Una dieta con un alto livello di acidi grassi omega-3 e omega-6.
Il primo bloccante CB1R approvato dagli studi clinici per il trattamento dell'obesità è stato il rimonabant (SR141716A). In Europa è stato venduto dal 2006 con il nome di Acomplia. Viene spesso definito un antagonista del CB1R, ma in realtà è un agonista inverso. I dati degli studi clinici multinazionali sul rimonabant nei pazienti obesi (Rimonabant in Obesity, RIO), ovvero RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America e RIO-Diabetes, indicano l'efficacia del rimonabant nella perdita di peso e nella riduzione dei fattori di rischio cardiovascolare. Quest'ultima è dovuta alla normalizzazione dei livelli di adiponectina, HDL, trigliceridi e HbA1c nei pazienti diabetici.
Il trattamento a lungo termine con rimonabant ha ripristinato la sensibilità delle cellule all'insulina, ha normalizzato le dimensioni delle cellule adipose e la loro distribuzione nel corpo, ha impedito la deposizione di grasso viscerale e ridotto la quantità di grasso sottocutaneo, ha ridotto il peso corporeo indipendentemente dalla diminuzione dell'assunzione di cibo. I meccanismi degli effetti osservati non sono ancora chiari. Uno di essi potrebbe essere un aumento dell'espressione genica dell'adiponectina nel grasso viscerale e della concentrazione di adiponectina nel plasma durante il trattamento con rimonabant. Nel fegato si osserva un aumento dell'attività dei recettori 1 e 2 dell'adiponectina. L'effetto epatoprotettivo del rimonabant si manifesta anche con un aumento dell'ossidazione dei grassi nel fegato e una diminuzione dell'infiammazione, che riduce l'accumulo di grasso nel fegato.
Il blocco dei recettori CB1 espressi nelle cellule beta delle isole pancreatiche stimola la loro proliferazione e aumenta le dimensioni delle cellule, riduce la risposta infiammatoria e porta alla normalizzazione dei livelli di glucosio e al ripristino della sensibilità all'insulina. Il blocco farmacologico del CB1 è efficace solo in caso di iperattività dell'ECS e di ipersecrezione di insulina. Il blocco dei recettori CB1 negli adipociti bianchi in vitro stimola la biogenesi mitocondriale attraverso l'aumento dell'espressione della NOS endoteliale, riduce la sintesi di acidi grassi e l'accumulo di trigliceridi e induce la transdifferenziazione del grasso da bianco a bruno, caratterizzata dall'aumento dell'espressione della proteina di disaccoppiamento-1 (UCP-1), dell'alfa-coattivatore PPAR-gamma (PGC-1) e dell'attività dell'AMPK.
Il blocco dei recettori CB1 negli adipociti bruni intensifica l'interruzione della respirazione tissutale. Tuttavia, in vivo è stato dimostrato che la ECS regola la lipogenesi e la lipolisi nel tessuto adiposo bianco a livello del sistema nervoso simpatico, non a livello di tessuto. L'effetto ipofagico del rimonabant, ottenuto entro un'ora, dipende dall'attività del sistema nervoso simpatico e scompare con la somministrazione di beta-bloccanti. Allo stesso tempo, scompaiono anche gli effetti collaterali neurologici e psichiatrici - paura, ansia. Acomplia è stato ritirato dai mercati europei nel 2008 perché associato a comportamenti suicidi, depressione, convulsioni e ha causato cinque decessi nel Regno Unito. Gli studi clinici di altri antagonisti dei recettori CB1 (taranabant, surinabant, ibipinabant) sono stati interrotti nella fase 2-3 nel 2008-2012.
L'attenzione della ricerca si è spostata verso bloccanti periferici del CB1R, inibitori allosterici, agonisti neutri, inibitori della sintesi degli endocannabinoidi, stimolatori della loro degradazione, modulatori di altri recettori e restrizioni dietetiche. Nessuno dei possibili farmaci è stato ancora testato sull'uomo, anche se tutti hanno dimostrato una certa efficacia in modelli animali di obesità. Una dieta ricca di grassi aumenta il contenuto di anandamide nel fegato dei topi, mentre una dieta simile con un alto contenuto di acidi grassi omega-3 (contenuti nell'olio di pesce) riduce il contenuto di 2-AG nel cervello dei maialini. Nei ratti che consumano grandi quantità di acido linoleico (la "dieta occidentale"), il contenuto di 2-AG e anandamide nell'intestino tenue è aumentato. Tuttavia, negli studi clinici, la stessa quantità calorica di diete a basso e alto contenuto di grassi non ha portato a una variazione delle concentrazioni plasmatiche di endocannabinoidi. Una dieta arricchita con acidi grassi polinsaturi non ha portato alla perdita di peso nei pazienti obesi, ma ha migliorato il profilo lipidico nei pazienti con ipercolesterolemia.
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