Introduzione
L'anileridina (nome commerciale: leritina) è un farmaco analgesico di sintesi e fa parte della classe degli agenti analgesici piperidinici. Si differenzia dalla petidina (meperidina) perché il gruppo N-metilico della meperidina è sostituito da un gruppo N-aminofenilico, che ne aumenta l'attività analgesica.L'anileridina non è più prodotta negli Stati Uniti o in Canada. L'anileridina è inserita nell'elenco II del Controlled Substances Act 1970 degli Stati Uniti come ACSCN 9020 con una quota di produzione aggregata pari a zero a partire dal 2014. Il rapporto di conversione in base libera per i sali comprende 0,83 per il dicloruro e 0,73 per il fosfato. È anche sotto controllo internazionale secondo i trattati delle Nazioni Unite.
Contenendo due ammino nella molecola delle materie prime utilizzate la p-aminofenil etammina (6) della presente invenzione, il tutto con il solfonato (5), avviene la reazione di chiusura ad anello, da mostrare di seguito, il prodotto di reazione comprende: il prodotto target (7) che l'alchilammina sulla p-aminofenil etammina (6) e il solfonato (5) reagiscono; il sottoprodotto (8) che l'ammina aromatica sulla p-aminofenil etammina (6) e il solfonato (5) reagiscono; il sottoprodotto (8) che l'alchilammina sulla p-aminofenil etammina (6) e l'ammina aromatica reagiscono tutte con il solfonato (5).
La presente invenzione è stata studiata la temperatura di reazione della suddetta reazione di chiusura ad anello, i tempi di reazione, il consumo di p-aminofeniletamina (6) e il consumo di alcali mediante esperimento di filtrazione condizionale, evitando la generazione di sottoprodotti. Trovata tramite esperimento di filtrazione condizionale: la temperatura di reazione della suddetta reazione di chiusura ad anello dovrebbe essere compresa tra 120-140 °C, quando la temperatura di reazione è di 100 °C, non esclusivamente, il tasso di produzione del composto target (4) è più basso nella reazione, (supera i 140 °C) e causa l'aumento del sottoprodotto (8) quando la temperatura di reazione è più alta; Il consumo di p-aminofeniletamina (6) dovrebbe essere compreso tra 3-5 volte il consumo di solfonato (5), e il consumo di p-aminofeniletamina (6) diminuisce ovviamente in misura inferiore alla resa di reazione del composto target durante 3eq (4), e il consumo di p-aminofeniletamina (6) non può migliorare significativamente il tasso produttivo oltre 5eq.
Gli alcali sono ammina terziaria, piridina, DMAP, 1,8-diazabiciclo-11-carbonio-7-alchene, carbonato di sodio, bicarbonato di sodio, sale di assenzio o salerato.
Il solvente è etere, etere propilico, etere isopropilico, etere butilico, ossido isoamilico, etere esilico, etere etil vinilico, etere butil vinilico, fenilfenossido, etere etilico fenilico, fenilato butilico, etere fenilico del gruppo amilico, etere etil benzilico, etere dibenzilico, dibenzilico, etere etilico, dibenzil etere, diossano, triossano, tetraidrofurano (THF), glicole dimetil etere, etilenglicole dietil etere, etilenglicole dibutil etere, N, dinetilformammide, N, N-dietilformammide, dimetilsolfossido (DMSO), acetonitrile, metilformiato, formiato di etile, formiato di propile, formiato di butile, formiato di tetrile, formiato di pentile, acetato di metile, acetato di etile, acetato di propile, butilacetato, acetato di isobutile, acetato di pentile, propionato di metile, propionato di etile, propionato di propile, propionato di butile, propionato di isobutile, propionato di amile, dicloruro di metilene, cloroformio, fenixina tetracol, monocloroetano o dicloruro di 1,2 etilene.
Contenendo due ammino nella molecola delle materie prime utilizzate la p-aminofenil etammina (6) della presente invenzione, il tutto con il solfonato (5), avviene la reazione di chiusura ad anello, da mostrare di seguito, il prodotto di reazione comprende: il prodotto target (7) che l'alchilammina sulla p-aminofenil etammina (6) e il solfonato (5) reagiscono; il sottoprodotto (8) che l'ammina aromatica sulla p-aminofenil etammina (6) e il solfonato (5) reagiscono; il sottoprodotto (8) che l'alchilammina sulla p-aminofenil etammina (6) e l'ammina aromatica reagiscono tutte con il solfonato (5).
La presente invenzione è stata studiata la temperatura di reazione della suddetta reazione di chiusura ad anello, i tempi di reazione, il consumo di p-aminofeniletamina (6) e il consumo di alcali mediante esperimento di filtrazione condizionale, evitando la generazione di sottoprodotti. Trovata tramite esperimento di filtrazione condizionale: la temperatura di reazione della suddetta reazione di chiusura ad anello dovrebbe essere compresa tra 120-140 °C, quando la temperatura di reazione è di 100 °C, non esclusivamente, il tasso di produzione del composto target (4) è più basso nella reazione, (supera i 140 °C) e causa l'aumento del sottoprodotto (8) quando la temperatura di reazione è più alta; Il consumo di p-aminofeniletamina (6) dovrebbe essere compreso tra 3-5 volte il consumo di solfonato (5), e il consumo di p-aminofeniletamina (6) diminuisce ovviamente in misura inferiore alla resa di reazione del composto target durante 3eq (4), e il consumo di p-aminofeniletamina (6) non può migliorare significativamente il tasso produttivo oltre 5eq.
Gli alcali sono ammina terziaria, piridina, DMAP, 1,8-diazabiciclo-11-carbonio-7-alchene, carbonato di sodio, bicarbonato di sodio, sale di assenzio o salerato.
Il solvente è etere, etere propilico, etere isopropilico, etere butilico, ossido isoamilico, etere esilico, etere etil vinilico, etere butil vinilico, fenilfenossido, etere etilico fenilico, fenilato butilico, etere fenilico del gruppo amilico, etere etil benzilico, etere dibenzilico, dibenzilico, etere etilico, dibenzil etere, diossano, triossano, tetraidrofurano (THF), glicole dimetil etere, etilenglicole dietil etere, etilenglicole dibutil etere, N, dinetilformammide, N, N-dietilformammide, dimetilsolfossido (DMSO), acetonitrile, metilformiato, formiato di etile, formiato di propile, formiato di butile, formiato di tetrile, formiato di pentile, acetato di metile, acetato di etile, acetato di propile, butilacetato, acetato di isobutile, acetato di pentile, propionato di metile, propionato di etile, propionato di propile, propionato di butile, propionato di isobutile, propionato di amile, dicloruro di metilene, cloroformio, fenixina tetracol, monocloroetano o dicloruro di 1,2 etilene.
Apparecchiature e vetreria.
- Pallone da 150 mL e 100 mL a forma di pera;
- Reattore in acciaio chiuso da 500 mL [si può usare una bottiglia da champagne con pareti in vetro spesso];
- Agitatore magnetico con riscaldatore;
- Pallone da ~10 L di azoto (N2) o argon (Ar) (1 atm);
- Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
- Kit percromatografiaflash;
- Macchina Rotovap;
- Pallone Buchner e imbuto [per piccole quantità si può usare il filtro Schott];
- Condensatore a ricaduta;
- Asta di vetro e spatola;
- Fonte di vuoto;
- Becher da 100 mL x3; Becher da 50 mL x2;
- Bagno di Dewar;
- CO2 solida (ghiaccio secco);
- Bagno di mandata;
- Beute da 250 mL x2;
- Asta di vetro e spatola;
- Termometro da laboratorio (da -50 °C a 200 °C) con adattatore per matraccio;
- Imbuto separatore da 500 mL;
- Imbuto separatore da 100 mL.
Reagenti.
- Diisopropilammina 3,30 mL, 24 mmol (2);
- Tetraidrofurano (THF) 120 mL anidro;
- n-butil litio 10 mL 2,4 mol/L, 24 mmol;
- Benzilcianuro 1,17 g, 10 mmol (1);
- Etanale 1,06 g, 24 mmol (3);
- Metilsolfonilcloruro 2,74 g, 24 mmol (4);
- Acqua distillata, 121 mL;
- Dicloruro di etilene (CH2Cl2) 400 mL;
- Soluzione acquosa di cloruro di sodio (NaCl) ~200 mL;
- Solfato di sodio (Na2SO4) o solfato di magnesio (MgSO4);
- Tetraidrofurano (THF) 100 mL;
- Trietilammina (Et3N) 17,6 mL, 145 mmol;
- p-aminofenil etammina (6) 12,0 g, 88,2 mmol;
- Etanolo (EtOH) 10 mL;
- Acido solforico 3 mL (H2SO4) conc,
- Carbonato di potassio (K2CO3) soluzione acquosa;
- Acetato di etile (AcOEt) 50 mL.
Punto di ebollizione: 491,5±45,0 a 760 mm Hg;
Punto di fusione: 83 °C;
Peso molecolare: 352,47 g/mole;
Densità: 1,1±0,1 g/mL;
Numero CAS: 144-14-9.
Procedura
Acido metilsolfonico-3-ciano gruppo-3-fenil penta diestere (5)La diisopropilammina (3,30 mL, 24 mmol) (2) è stata sciolta in 20 mL di tetraidrofurano anidro (THF) in un matraccio a forma di pera da 150 ml, raffreddato in atmosfera inerte (Ar o N2) a -30 °C, è stato aggiunto a goccia 2,4 mol/L di n-butil-litio (10 mL, 24 mmol), reagisce 0,5 h; aggiungere il benzil-cianone (5).5 h; aggiungere cianuro di benzile (1,17 g, 10 mmol) (1), continuare ad agitare la reazione 0,5 h; aggiungere etanale (1,06 g, 24 mmol) (3) in modo discontinuo, tempo di reazione 0,5 h; aggiungere cloruro di metilsolfonile (2,74 g, 24 mmol) (4) in modo discontinuo, continuare ad agitare la reazione 0,5 h.5 h; aumentare lentamente a 0 °C di reazione per 1 h, aggiungere 1 mL di acqua per terminare la reazione; in un tetraidrofurano (THF) sono stati aggiunti 50 mL di dicloruro di metilene e 20 mL di acqua ed estrarre, la fase acquosa è stata estratta nuovamente da 50 mL di dicloruro di metilene; unire le fasi organiche, lavare con salamoia, asciugare con solfato di sodio anidro, filtrare e separare il solido bianco, con una resa del 65% dopo la concentrazione attraverso la cromatografia su colonna di gel di silice.
Lapiperidina intermedia (7) e le piperidine sottoprodotto (8)
Solfonato (5) (10,6 g, 29,4 mmol) viene disciolto in 100 mL di THF, si aggiunge Et3N (17,6 mL, 145 mmol) e p-aminofenil etammina (6) (12,0 g, 88.2 mmol), riscaldare fino a 120 °C di reazione 20 h in reattore chiuso; arrestata la reazione, raffreddare a temperatura ambiente, evaporare il solvente, aggiungere 200 mL di dicloruro di metilene (CH2Cl2) e 100 mL di acqua, estrarre la miscela, estrarre nuovamente la fase acquosa con 100 mL di dicloruro di metilene; unire le fasi organiche, lavare con salamoia, asciugare con solfato di sodio anidro, filtrare e separare per ottenere la piperidina (7) 38,20 g, resa 91,5% dopo l'analisi della reazione.20 g, resa 91,5% dopo concentrazione su colonna di gel di silice; altro prodotto (8) 80,42 g.
Estere etilico dell'acido 1-(p-aminofenetil)-4-fenilpiperidina-4-carbossilico (Anileridina) (9)
La piperidina (7) (1,98 g, 6,5 mmol) viene sciolta in 10 mL di etanolo, viene raffreddata a 0 °C, vengono aggiunti 3 mL di H2SO4 conc. a goccia, agitando la reazione per 0,5 h in 100 ml di etanolo.5 h in un pallone a forma di pera da 100 ml; reazione a caldo con condensatore a riflusso, reazione 10 h; abbassare a temperatura ambiente, soluzione di reazione versata in soluzione acquosa fredda di K2CO3, fino a pH 10, estrarre con 100 mL di acetato di etile e 50 mL un'altra volta; unire le fasi organiche, lavare con salamoia, asciugare con solfato di sodio anidro, filtrare e separare per ottenere l'anileridina 41,85 g (9), resa 80,6% dopo averla concentrata attraverso cromatografia su colonna di gel di silice.
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