AM-2201 (1-(5-Fluoropentil)-[1H-indol-3-il]-(naftalen-1-il)-metanone è un cannabinoide sintetico, creato inizialmente nel 2000 come strumento farmacologico per lo studio del sistema endocannabinoide. È un potente agonista completo dei recettori dei cannabinoidi (CB1R), che provoca effetti psicoattivi simili a quelli del fitocannabinoide Δ9-tetraidrocannabinolo (THC), ma la sua affinità di legame è 40 volte superiore a quella del THC. Analogamente, l'affinità di legame di АМ-2201 ai recettori dei cannabinoidi di tipo 2 (CB2R), responsabili degli effetti periferici mediati dai cannabinoidi, è 14 volte superiore a quella del THC. Il fumo è la modalità di somministrazione più comune e le dosi tipiche di AM-2201 vanno da 250 ug a 2 mg. Di norma, l'AM-2201 fa parte delle seguenti sostanze: "Spice", "K2", "erba legale", "cannabis sintetica", "incenso alle erbe". Inoltre, in Germania è stato trovato come additivo in più di 90 diverse marche di "miscele di erbe", tra cui: Agent Orange", "Atomic Bomb", "Green", "Jamaican Gold Extreme", "Manga Xtreme", "New Bonzai" e "XoXo". Il Drug Abuse Warning Network (DAWN) riporta circa 15 mila visite al pronto soccorso associate all'abuso di cannabinoidi sintetici. I metaboliti dell'AM-2201 sono stati identificati in circa il 60% dei campioni di sangue. Durante il riscaldamento (ad esempio durante il fumo) l'AM-2201 può essere trasformato in JWH-018 in misura minore. Il JWH-018 è stato uno dei primi cannabinoidi sintetici, incluso in varie legislazioni nazionali sul controllo delle droghe. Tuttavia, l'AM-2201 non è considerato un precursore diretto di alcuna sostanza controllata a livello internazionale. L'AM-2201 è un naftoilindolo, alchilato all'azoto indolico e dotato di un atomo di fluoro in posizione 5 della catena laterale pentilica. Dal punto di vista della chimica di base, può essere considerato relativamente inerte, poiché è sostituito da un motivo naftoindolico in posizione C-3. A causa dell'aromaticità del sistema indolico, l'azoto non comporta un aumento della "basicità". A differenza dei suoi analoghi non fluorurati, può trasformarsi in JWH-018 e JWH-022 a temperature più elevate in misura minore. Il profilo analitico di questa sostanza è descritto in molti documenti diversi e i metodi utilizzati includono LC-MS/MS, GC-EI-MS, LC-Q-ToF-MS, AccuTOF-DART, NMR, FTIR ATR e rilevamento UV-VIS. Può essere rilevato nel siero, nel sangue intero, nei capelli, nel fluido orale; nei campioni di urina il principale obiettivo analitico sono i suoi principali metaboliti.
La sostanza ha l'aspetto di un solido cristallino bianco (in forma pura), solubile in etanolo (5 mg/ml). La formula molecolare è C24H22FNO, il peso molecolare 359,43 g/mol, il punto di fusione 93,7 °C. Il punto di ebollizione della sostanza è C24H22FNO. Il punto di ebollizione della sostanza è indeterminato. La sintesi di АМ-2201 è stata descritta per la prima volta nel 2001 da Alexandros Makriyannis e Hongfeng Deng. Si parte da una soluzione di indolo 1-H in etere etilico di acido acetico, si aggiunge una soluzione di bromuro di metile e magnesio in etere etilico di acido acetico. Successivamente si aggiunge il cloruro di naftalene-1-carbonile (preparato dall'acido naftalen-1-carbossilico e dal cloruro di tionile) e, infine, una soluzione acquosa di cloruro di ammonio. Successivamente, il filtrato risultante di 1H-indol-3- yl(naftalen-1-il)metanone viene lavato e ricristallizzato. Questo prodotto viene aggiunto alla sospensione di idruro di sodio in dimetilformammide (DMF), quindi viene aggiunto 5-bromopentilacetato per l'N-alchilazione. Dopo la scissione dell'acetato con una soluzione di idrossido di potassio e metanolo, la fluorizzazione della catena laterale pentilica viene effettuata con trifluoruro di dietilaminosolfuro (DAST) e diclorometano.
Farmacocinetica e farmacodinamica di АМ-2201.
L'АМ-2201 viene metabolizzato da vari enzimi della famiglia CYP450. In studi su microsomi epatici umani (HLM) e su proteine umane ricombinanti è stato identificato che CYP2C9 e CYP1A2 sono gli enzimi principali, impegnati nell'ossidazione di АМ-2201, mentre CYP2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 hanno un ruolo insignificante in questa fase del metabolismo. Oltre alle reazioni metaboliche, l'AM-2201 subisce una defluorurazione enzimatica, che si presume avvenga in presenza del citocromo Р450 2Е1. È stato inoltre rivelato che i CYP1A2, 2C9 e 2C19 mediano la defluorurazione ossidativa. Negli studi in vitro e in vivo è stata rivelata la differenza tra JWH-018 e А-2201. Quindi, l'N-(4OH-pentile) di JWH-018 si forma esclusivamente dopo l'assorbimento di JWH-018, motivo per cui può essere utilizzato come marcatore diagnostico per differenziare l'assorbimento di JWH-018 e AM-2201. I principali metaboliti includono: AM-2201 N-(4-OH-pentile), AM-2201 6-OH-indolo, JWH-018 N-(5-OH-pentile), JWH-018 acido pentanoico, JWH-073 N-(4- OH-butile) e JWH-073 acido butanoico. La coniugazione con l'acido glucuronico è effettuata da varie UDP-glucuronosiltranseferasi per lo più epatiche (UGT1A1, UGT1A9 e UGT2B7) ed enzimi tra cui: JWH-018 N-(5-OH- pentile), JWH-018 acido pentanoico, JWH-073 N-(4-OH-butile) e JWH-073 acido butanoico.
Per quanto riguarda le costanti farmacologiche, dopo la somministrazione di 5 mg di АМ-2201 il picco di concentrazione nel siero con un indicatore di 0,56 n/ml viene rilevato dopo 1 ora e 35 minuti, e continua a essere rilevabile nel siero nei cinque giorni successivi (con un limite di rilevazione di 0,8 pg/ml). Questo fatto indica un'emivita di diversi giorni. Negli studi di Carlier sul metabolismo dell'AM-2201 nei ratti sono stati determinati profili di concentrazione temporale nel plasma, che dipendevano significativamente dalla dose e dal tempo, mentre la concentrazione aumentava linearmente all'aumentare della dose. Così, dopo la somministrazione di AM-2201 alla dose di 0,3 mg/kg, la concentrazione era significativamente più alta rispetto alla somministrazione di 0,1 mg/kg, mentre era rilevabile nel plasma anche dopo 4 ore con un indicatore di 3,22 μg/L. Il tempo massimo alla concentrazione massima è stato di 1,3 ore e non è dipeso dalla dose somministrata. Tuttavia, l'emivita di eliminazione dipendeva dalla dose somministrata. Il tempo alla concentrazione massima del metabolita WH-018 N-(5-idrossipentile) era di 2 ore e il metabolita poteva essere rilevato anche dopo 24 ore. Nel 2013 Hutter ha riportato il primo studio farmacocinetico di AM-2201 sull'uomo, basato sull'assunzione singola della sostanza a una dose di 0,07 mg/kg. Nel loro studio, la concentrazione di AM-2201 nel plasma è scesa da 0,6 a <0,02 μg/L (LOQ) in 1,5-125 ore dopo la somministrazione. Nel siero sono stati identificati solo 4 metaboliti: JWH-018 acido N-pentanoico, JWH-018 N-(5-idrossipentile), AM-2201 6'-idrossiindolo e AM-2201 N-(4-idrossipentile). È importante notare che le concentrazioni sieriche di acido N-pentanoico di JWH-018 hanno superato quelle di АМ-2201 in tutti i campioni. Le concentrazioni massime di JWH-018 N-(5-idrossipentile) e di JWH-018 acido N-pentanoico sono state registrate rispettivamente dopo 1,5 e 4,1 ore dalla somministrazione della sostanza. L'acido N-pentanoico di JWH-018 era rilevabile fino a 57 ore dopo l'assunzione. Indicatori diversi nei ratti e nell'uomo, presumibilmente, sono il risultato di differenze interspecifiche e di modi di somministrazione diversi. Quindi, dopo la somministrazione orale di AM-2201 il metabolismo gastrointestinale è stato più significativo rispetto alla via sc, che è una via di aggiramento di questa via metabolica. La concentrazione di AM-2201 nel sangue nell'uomo non ha superato i 5 μg/L.
I dati sulla farmacodinamica della sostanza in vivo non sono ancora stati rivelati. Tuttavia, è noto che ha un'elevata affinità di legame con i recettori cannabinoidi di primo tipo, espressa come IC50 (occupazione del 50% dei recettori) - 1,0 nM e con i recettori cannabinoidi di secondo tipo - 2,6 nM, rispetto all'affinità del delta-9 tetraidrocannabinolo (THC) - 40,7 nM per i recettori CB1- e 36,4 nM per i CB2. Inoltre, in studi in vitro con analisi del legame della [35S] guanosina-5'-O-(3-thio)-trifosfato ([35S]GTPγS) è stata determinata una concentrazione efficace al 50% (EC50) di 0,24 nM con proprietà agonistiche complete della sostanza in termini di recettori. Sulla base di questi dati e delle osservazioni cliniche, si può ipotizzare che AM-2201 mostri gli effetti tipici degli agonisti CB1. Questi effetti possono includere sedazione, disfunzione cognitiva, tachicardia, ipotensione posturale, secchezza delle fauci, atassia, immunosoppressione ed effetti psicotropi. Una differenza marcata rispetto al THC è la formazione di metaboliti potenzialmente farmacologicamente attivi da parte dell'AM-2201. Mentre nel caso del THC, solo uno dei metaboliti principali è noto per avere proprietà psicoattive, e conserva l'affinità di legame con i recettori cannabinoidi (11-OH-THC: Ki al recettore CB1: 38,4 ± 0,8 nM). Un paio di metaboliti dell'AM-2201 conservano un'elevata affinità di legame con il recettore CB1 con un punteggio relativo di legame AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentile) = JWH-018 N-(5-OH-pentile) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butile). Il metabolita glucoronidato JWH-018 N-(5-OH-pentile) conserva l'affinità per il recettore CB1 e l'attività di antagonista neutro (Ki: 922 nM). Non ci sono dati che indichino se questo metabolita sia in grado di antagonizzare gli effetti farmacologici di JWH-018 in vivo, o se si formino concentrazioni sufficienti nel sito d'azione.
Effetti clinici, dosi e tossicità di АМ-2201.
L'uso della sostanza da parte di persone con malattie mentali è fortemente vietato. Per quanto riguarda la potenziale dipendenza, la dipendenza mentale dalla sostanza si verifica esclusivamente con l'uso ripetuto a lungo termine. Esistono dati sulla possibilità che si verifichi una sindrome da astinenza, caratterizzata da umore distorto, tremore alle estremità, aumento dell'ansia, stato subdepressivo, aumento spontaneo della frequenza cardiaca e attacchi di panico; i suddetti sintomi si attenuano entro 2-3 mesi di astinenza senza terapia farmacologica.La sostanza ha l'aspetto di un solido cristallino bianco (in forma pura), solubile in etanolo (5 mg/ml). La formula molecolare è C24H22FNO, il peso molecolare 359,43 g/mol, il punto di fusione 93,7 °C. Il punto di ebollizione della sostanza è C24H22FNO. Il punto di ebollizione della sostanza è indeterminato. La sintesi di АМ-2201 è stata descritta per la prima volta nel 2001 da Alexandros Makriyannis e Hongfeng Deng. Si parte da una soluzione di indolo 1-H in etere etilico di acido acetico, si aggiunge una soluzione di bromuro di metile e magnesio in etere etilico di acido acetico. Successivamente si aggiunge il cloruro di naftalene-1-carbonile (preparato dall'acido naftalen-1-carbossilico e dal cloruro di tionile) e, infine, una soluzione acquosa di cloruro di ammonio. Successivamente, il filtrato risultante di 1H-indol-3- yl(naftalen-1-il)metanone viene lavato e ricristallizzato. Questo prodotto viene aggiunto alla sospensione di idruro di sodio in dimetilformammide (DMF), quindi viene aggiunto 5-bromopentilacetato per l'N-alchilazione. Dopo la scissione dell'acetato con una soluzione di idrossido di potassio e metanolo, la fluorizzazione della catena laterale pentilica viene effettuata con trifluoruro di dietilaminosolfuro (DAST) e diclorometano.
Farmacocinetica e farmacodinamica di АМ-2201.
L'АМ-2201 viene metabolizzato da vari enzimi della famiglia CYP450. In studi su microsomi epatici umani (HLM) e su proteine umane ricombinanti è stato identificato che CYP2C9 e CYP1A2 sono gli enzimi principali, impegnati nell'ossidazione di АМ-2201, mentre CYP2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 hanno un ruolo insignificante in questa fase del metabolismo. Oltre alle reazioni metaboliche, l'AM-2201 subisce una defluorurazione enzimatica, che si presume avvenga in presenza del citocromo Р450 2Е1. È stato inoltre rivelato che i CYP1A2, 2C9 e 2C19 mediano la defluorurazione ossidativa. Negli studi in vitro e in vivo è stata rivelata la differenza tra JWH-018 e А-2201. Quindi, l'N-(4OH-pentile) di JWH-018 si forma esclusivamente dopo l'assorbimento di JWH-018, motivo per cui può essere utilizzato come marcatore diagnostico per differenziare l'assorbimento di JWH-018 e AM-2201. I principali metaboliti includono: AM-2201 N-(4-OH-pentile), AM-2201 6-OH-indolo, JWH-018 N-(5-OH-pentile), JWH-018 acido pentanoico, JWH-073 N-(4- OH-butile) e JWH-073 acido butanoico. La coniugazione con l'acido glucuronico è effettuata da varie UDP-glucuronosiltranseferasi per lo più epatiche (UGT1A1, UGT1A9 e UGT2B7) ed enzimi tra cui: JWH-018 N-(5-OH- pentile), JWH-018 acido pentanoico, JWH-073 N-(4-OH-butile) e JWH-073 acido butanoico.
Per quanto riguarda le costanti farmacologiche, dopo la somministrazione di 5 mg di АМ-2201 il picco di concentrazione nel siero con un indicatore di 0,56 n/ml viene rilevato dopo 1 ora e 35 minuti, e continua a essere rilevabile nel siero nei cinque giorni successivi (con un limite di rilevazione di 0,8 pg/ml). Questo fatto indica un'emivita di diversi giorni. Negli studi di Carlier sul metabolismo dell'AM-2201 nei ratti sono stati determinati profili di concentrazione temporale nel plasma, che dipendevano significativamente dalla dose e dal tempo, mentre la concentrazione aumentava linearmente all'aumentare della dose. Così, dopo la somministrazione di AM-2201 alla dose di 0,3 mg/kg, la concentrazione era significativamente più alta rispetto alla somministrazione di 0,1 mg/kg, mentre era rilevabile nel plasma anche dopo 4 ore con un indicatore di 3,22 μg/L. Il tempo massimo alla concentrazione massima è stato di 1,3 ore e non è dipeso dalla dose somministrata. Tuttavia, l'emivita di eliminazione dipendeva dalla dose somministrata. Il tempo alla concentrazione massima del metabolita WH-018 N-(5-idrossipentile) era di 2 ore e il metabolita poteva essere rilevato anche dopo 24 ore. Nel 2013 Hutter ha riportato il primo studio farmacocinetico di AM-2201 sull'uomo, basato sull'assunzione singola della sostanza a una dose di 0,07 mg/kg. Nel loro studio, la concentrazione di AM-2201 nel plasma è scesa da 0,6 a <0,02 μg/L (LOQ) in 1,5-125 ore dopo la somministrazione. Nel siero sono stati identificati solo 4 metaboliti: JWH-018 acido N-pentanoico, JWH-018 N-(5-idrossipentile), AM-2201 6'-idrossiindolo e AM-2201 N-(4-idrossipentile). È importante notare che le concentrazioni sieriche di acido N-pentanoico di JWH-018 hanno superato quelle di АМ-2201 in tutti i campioni. Le concentrazioni massime di JWH-018 N-(5-idrossipentile) e di JWH-018 acido N-pentanoico sono state registrate rispettivamente dopo 1,5 e 4,1 ore dalla somministrazione della sostanza. L'acido N-pentanoico di JWH-018 era rilevabile fino a 57 ore dopo l'assunzione. Indicatori diversi nei ratti e nell'uomo, presumibilmente, sono il risultato di differenze interspecifiche e di modi di somministrazione diversi. Quindi, dopo la somministrazione orale di AM-2201 il metabolismo gastrointestinale è stato più significativo rispetto alla via sc, che è una via di aggiramento di questa via metabolica. La concentrazione di AM-2201 nel sangue nell'uomo non ha superato i 5 μg/L.
I dati sulla farmacodinamica della sostanza in vivo non sono ancora stati rivelati. Tuttavia, è noto che ha un'elevata affinità di legame con i recettori cannabinoidi di primo tipo, espressa come IC50 (occupazione del 50% dei recettori) - 1,0 nM e con i recettori cannabinoidi di secondo tipo - 2,6 nM, rispetto all'affinità del delta-9 tetraidrocannabinolo (THC) - 40,7 nM per i recettori CB1- e 36,4 nM per i CB2. Inoltre, in studi in vitro con analisi del legame della [35S] guanosina-5'-O-(3-thio)-trifosfato ([35S]GTPγS) è stata determinata una concentrazione efficace al 50% (EC50) di 0,24 nM con proprietà agonistiche complete della sostanza in termini di recettori. Sulla base di questi dati e delle osservazioni cliniche, si può ipotizzare che AM-2201 mostri gli effetti tipici degli agonisti CB1. Questi effetti possono includere sedazione, disfunzione cognitiva, tachicardia, ipotensione posturale, secchezza delle fauci, atassia, immunosoppressione ed effetti psicotropi. Una differenza marcata rispetto al THC è la formazione di metaboliti potenzialmente farmacologicamente attivi da parte dell'AM-2201. Mentre nel caso del THC, solo uno dei metaboliti principali è noto per avere proprietà psicoattive, e conserva l'affinità di legame con i recettori cannabinoidi (11-OH-THC: Ki al recettore CB1: 38,4 ± 0,8 nM). Un paio di metaboliti dell'AM-2201 conservano un'elevata affinità di legame con il recettore CB1 con un punteggio relativo di legame AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentile) = JWH-018 N-(5-OH-pentile) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butile). Il metabolita glucoronidato JWH-018 N-(5-OH-pentile) conserva l'affinità per il recettore CB1 e l'attività di antagonista neutro (Ki: 922 nM). Non ci sono dati che indichino se questo metabolita sia in grado di antagonizzare gli effetti farmacologici di JWH-018 in vivo, o se si formino concentrazioni sufficienti nel sito d'azione.
Effetti clinici, dosi e tossicità di АМ-2201.
Le percentuali di АМ-2201 in varie "miscele di erbe" sono eterogenee e possono variare (secondo le diverse fonti) da 1 a 300 mg/g. L'indicatore medio è compreso tra 30 mg/g. Considerando che il metodo più comune di somministrazione dell'AM-2201 è il fumo, l'identificazione delle dosi esatte in una miscela è impossibile. Tuttavia, analizzando i dati della ricerca, è possibile effettuare una gradazione della dose della sostanza pura in termini di percentuale di THC e CBD nella sostanza. Quindi, la dose minima iniziale (compresi i dati dell'OEDT) di АМ-2201, che è associata a effetti clinici significativi e percepibili, è di 3-4 μg/kg. Le dosi medie vanno da 8 a 17 μg/kg. Qualsiasi dose superiore a 20 μg/kg è alta e si ritiene che comporti il rischio più elevato di sviluppare effetti collaterali pronunciati. Considerando il rischio potenzialmente elevato di sviluppare effetti collaterali, si sconsiglia l'uso di AM-2201 a dosi elevate a causa della perdita di controllo sullo stato fisico e mentale. Quando viene somministrato per inalazione, l'insorgenza degli effetti è entro 5 minuti e il picco degli effetti è a 30-50 minuti. Gli effetti possono durare 60-180 minuti, mentre il periodo post-effettivo dura fino a 5 ore a seconda della dose.
Gli effetti positivi desiderabili della sostanza includono gli stessi effetti che si verificano con l'uso di THC: euforia, moderato rilassamento, comportamento allegro, alcune illusioni e così via. Tuttavia, considerando il fatto che l'AM-2201 è un cannabinoide sintetico (e a causa della sua specificità farmacodinamica), presenta effetti collaterali più marcati, che includono ondeggiamento (andatura traballante), coordinazione ridotta, aumento della pressione sanguigna (o diminuzione pronunciata) e del polso, afasia, convulsioni, comportamento aggressivo, movimenti lenti, arrossamento delle congiuntive, allucinazioni, sonnolenza, sopore o coma, tremore delle palpebre, sanguinamento dalle gengive, midriasi, disorientamento, ansia e paranoia, depressione (nel post-effetto), sindrome di depersonalizzazione/derealizzazione si verifica raramente. Inoltre, gli effetti negativi includono tachicardia, agitazione, allucinazioni, ipertensione, un leggero aumento del glucosio nel sangue, ipokaliemia, vomito, dolore toracico, convulsioni, mioclonia, ansia grave che porta ad attacchi di panico e psicosi acuta.
La tossicità dell'AM-2201 è stata studiata solo su cellule neurali primarie del prosencefalo e ha mostrato un'induzione di citotossicità dipendente dalla concentrazione. Durante la pre-incubazione con un antagonista selettivo del CB1, la citotossicità di АМ-2201 (30 μM) è stata depressa, il che indica un ruolo importante dei recettori CB1 nell'induzione della citotossicità di questa linea di cellule, non in altri meccanismi. Inoltre, la citotossicità di АМ-2201 avviene attraverso l'apoptosi ed è mediata dalle caspasi, il che indica un forte effetto neurotossico. A causa della natura lipofila di questa sostanza, non si può escludere che si verifichino concentrazioni maggiori nelle sezioni profonde (attraverso l'effetto di accumulo) o nelle cellule epiteliali del tratto digestivo (che sono direttamente esposte al fumo o alla sostanza pura). La neurotossicità dell'AM-2201 è dimostrata dal fatto che il sistema endocannabinoide è già formato nel sistema nervoso centrale in via di sviluppo fin dal momento del concepimento e anche dal fatto che il cannabimetico -55,212-2, interferendo con il sistema endocannabinoide, causa anencefalia e disturbi neurocomportamentali nella prole. Si può anche ipotizzare che, considerate le proprietà fisico-chimiche della sostanza, essa possa passare ai tessuti fetali attraverso la placenta. I sintomi clinici di astinenza più comuni sono: ansia, umore instabile, scoppi di pianto, sensazione di vuoto interiore, respiro corto, iperacusia, dolore somatico, iperventilazione, sudorazione intensa, ansia motoria e interiore, insonnia, tosse, diminuzione della concentrazione.
Gli effetti positivi desiderabili della sostanza includono gli stessi effetti che si verificano con l'uso di THC: euforia, moderato rilassamento, comportamento allegro, alcune illusioni e così via. Tuttavia, considerando il fatto che l'AM-2201 è un cannabinoide sintetico (e a causa della sua specificità farmacodinamica), presenta effetti collaterali più marcati, che includono ondeggiamento (andatura traballante), coordinazione ridotta, aumento della pressione sanguigna (o diminuzione pronunciata) e del polso, afasia, convulsioni, comportamento aggressivo, movimenti lenti, arrossamento delle congiuntive, allucinazioni, sonnolenza, sopore o coma, tremore delle palpebre, sanguinamento dalle gengive, midriasi, disorientamento, ansia e paranoia, depressione (nel post-effetto), sindrome di depersonalizzazione/derealizzazione si verifica raramente. Inoltre, gli effetti negativi includono tachicardia, agitazione, allucinazioni, ipertensione, un leggero aumento del glucosio nel sangue, ipokaliemia, vomito, dolore toracico, convulsioni, mioclonia, ansia grave che porta ad attacchi di panico e psicosi acuta.
La tossicità dell'AM-2201 è stata studiata solo su cellule neurali primarie del prosencefalo e ha mostrato un'induzione di citotossicità dipendente dalla concentrazione. Durante la pre-incubazione con un antagonista selettivo del CB1, la citotossicità di АМ-2201 (30 μM) è stata depressa, il che indica un ruolo importante dei recettori CB1 nell'induzione della citotossicità di questa linea di cellule, non in altri meccanismi. Inoltre, la citotossicità di АМ-2201 avviene attraverso l'apoptosi ed è mediata dalle caspasi, il che indica un forte effetto neurotossico. A causa della natura lipofila di questa sostanza, non si può escludere che si verifichino concentrazioni maggiori nelle sezioni profonde (attraverso l'effetto di accumulo) o nelle cellule epiteliali del tratto digestivo (che sono direttamente esposte al fumo o alla sostanza pura). La neurotossicità dell'AM-2201 è dimostrata dal fatto che il sistema endocannabinoide è già formato nel sistema nervoso centrale in via di sviluppo fin dal momento del concepimento e anche dal fatto che il cannabimetico -55,212-2, interferendo con il sistema endocannabinoide, causa anencefalia e disturbi neurocomportamentali nella prole. Si può anche ipotizzare che, considerate le proprietà fisico-chimiche della sostanza, essa possa passare ai tessuti fetali attraverso la placenta. I sintomi clinici di astinenza più comuni sono: ansia, umore instabile, scoppi di pianto, sensazione di vuoto interiore, respiro corto, iperacusia, dolore somatico, iperventilazione, sudorazione intensa, ansia motoria e interiore, insonnia, tosse, diminuzione della concentrazione.
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