Reagenti:
Metile 1-pentil-1H-indazolo-3-carbossilato
Acido 1-pentil-1H-indazolo-3-carbossilico
AB-PINACA ((S)-N-(1-ammino-3-metil-1-ossobutan-2-il)-1-pentil-1H-indazolo-3-carbossamide)
- Acido indazolico-3-carbossilico (cas 4498-67-3) 100 g;
- Metanolo (MeOH) 2500 ml;
- Acido solforico conc. (H2SO4) 100 ml 98%;
- Acetato di etile (EtOAc) 7500 ml;
- Soluzione acquosa di bicarbonato di sodio (NaHCO3) 1000 ml;
- Acqua distillata (H2O) ~8000 ml;
- Cloruro di sodio (NaCl) ~300 g;
- Solfato di magnesio (MgSO4);
- Tetraidrofurano (THF) 1000 ml;
- Potassio tert-butossido (t-BuOK) 70 g
- 1-Bromopentano 80 ml;
- Idrossido di sodio 1M soluzione acquosa (NaOH) 600 ml;
- Acido cloridrico 1M soluzione acquosa (HCl);
- Dimetilformammide (DMF) 1000 ml;
- EDC (cas 1892-57-5) 82 g;
- BuOH (cas 71-36-3) 58 g;
- DIPEA (cas 7087-68-5) 180 g;
- L-valinamide (cas 4540-60-7) 100 g;
- Matracci a fondo tondo da 1 L e 5 L;
- Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
- Agitatore superiore;
- Imbuto a goccia da 500 mL;
- Bagno ad acqua;
- Imbuto separatore;
- Asta di vetro e spatola;
- Termometro da laboratorio;
- Bilancia da laboratorio (adatta a 0,1-200 g);
- Cilindri graduati da 100 mL e 1 L;
- Imbuto;
- Carta da filtro;
- carta indicatrice di pH;
- Macchina Rotovap;
- Fonte di vuoto;
- Pallone Buchner (grande) e imbuto;
- Becher 1000 ml x2; 500 ml x2; 250 ml x2;
1. La soluzione di acido indazolico-3-carbossilico 100 g in MeOH 1500 ml e il matraccio a fondo tondo da 5 l vengono trattati con H2SO4 concentrato 100 ml (98%).
2. La miscela viene fatta rifluire per 4 ore. La miscela viene fatta rifluire per 4 h.
3. Successivamente, la miscela viene concentrata sotto vuoto e disciolta in acetato di etile (EtOAc) 2500 ml.
4. La fase organica viene lavata con acetato di etile saturo (98%). La fase organica viene lavata con soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio (NaHCO3) 1000 ml, H2O 1000 ml e salamoia 1000 ml. Quindi, la miscela viene essiccata su solfato di magnesio (MgSO4).
5. Il solvente etilacetato (EtOAc) viene evaporato a pressione ridotta. Il metil 1H-Indazolo-3-carbossilato 83 g è ottenuto come solido bianco.
2. La miscela viene fatta rifluire per 4 ore. La miscela viene fatta rifluire per 4 h.
3. Successivamente, la miscela viene concentrata sotto vuoto e disciolta in acetato di etile (EtOAc) 2500 ml.
4. La fase organica viene lavata con acetato di etile saturo (98%). La fase organica viene lavata con soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio (NaHCO3) 1000 ml, H2O 1000 ml e salamoia 1000 ml. Quindi, la miscela viene essiccata su solfato di magnesio (MgSO4).
5. Il solvente etilacetato (EtOAc) viene evaporato a pressione ridotta. Il metil 1H-Indazolo-3-carbossilato 83 g è ottenuto come solido bianco.
1. A una soluzione raffreddata di metil 1H-indazolo-3-carbossilato 100 g, a 0 °C, in THF 1000 ml, si aggiungono 70 g di t-BuOK.
2. La miscela viene riscaldata a temperatura ambiente. La miscela viene riscaldata a temperatura ambiente, agitata per 1 h e raffreddata a 0 °C. Si aggiungono 80 ml di 1-bromopentano in modo discontinuo e con agitazione costante.
3. Si riscalda la miscela a temperatura ambiente, si agita per 1 h e si raffredda a 0 °C. La miscela viene riscaldata a temperatura ambiente, agitata per 48 h e viene aggiunta acqua distillata per 1000 ml.
4. Gli strati vengono separati. Uno strato acquoso viene estratto con EtOAc 2x500 ml. La fase organica combinata viene lavata con acqua distillata 3x500 ml e salamoia 1000 ml. Quindi, la soluzione organica viene essiccata su MgSO4.
5. Il solvente viene evaporato a pressione ridotta. Si ottiene ilmetil 1-pentil-1H-indazolo-3-carbossilato, solido chiaro simile al vetro, 67 g, 77%.
2. La miscela viene riscaldata a temperatura ambiente. La miscela viene riscaldata a temperatura ambiente, agitata per 1 h e raffreddata a 0 °C. Si aggiungono 80 ml di 1-bromopentano in modo discontinuo e con agitazione costante.
3. Si riscalda la miscela a temperatura ambiente, si agita per 1 h e si raffredda a 0 °C. La miscela viene riscaldata a temperatura ambiente, agitata per 48 h e viene aggiunta acqua distillata per 1000 ml.
4. Gli strati vengono separati. Uno strato acquoso viene estratto con EtOAc 2x500 ml. La fase organica combinata viene lavata con acqua distillata 3x500 ml e salamoia 1000 ml. Quindi, la soluzione organica viene essiccata su MgSO4.
5. Il solvente viene evaporato a pressione ridotta. Si ottiene ilmetil 1-pentil-1H-indazolo-3-carbossilato, solido chiaro simile al vetro, 67 g, 77%.
1. La soluzione di 1-pentil-1H-indazolo-3-carbossilato di metile 100 g in MeOH 1000 ml viene trattata con una soluzione acquosa di idrossido di sodio 1M (NaOH) 600 ml e agitata per 24 h.
2. Il solvente organico viene fatto evaporare. Il solvente organico viene evaporato sotto vuoto. Il residuo viene disciolto in acqua distillata, acidificato con acido cloridrico 1M soluzione acquosa (HCl) a pH 2-3 ed estratto con EtOAc 2x500 ml.
3. La fase organica viene essiccata su Mgg. La fase organica viene essiccata su MgSO4 e il solvente viene evaporato a pressione ridotta. L' acido 1-pentil-1H-indazolo-3-carbossilico 68 g, 72%, è ottenuto come sostanza solida bianca e utilizzato in una successiva fase di sintesi senza purificazione.
2. Il solvente organico viene fatto evaporare. Il solvente organico viene evaporato sotto vuoto. Il residuo viene disciolto in acqua distillata, acidificato con acido cloridrico 1M soluzione acquosa (HCl) a pH 2-3 ed estratto con EtOAc 2x500 ml.
3. La fase organica viene essiccata su Mgg. La fase organica viene essiccata su MgSO4 e il solvente viene evaporato a pressione ridotta. L' acido 1-pentil-1H-indazolo-3-carbossilico 68 g, 72%, è ottenuto come sostanza solida bianca e utilizzato in una successiva fase di sintesi senza purificazione.
1. Una soluzione di acido 1-pentil-1H-indazolo-3-carbossilico di 100 g in DMF 1000 ml viene trattata con EDC 82 g, BuOH 58 g, DIPEA 180 g, L-valinammide 100 g e agitata per 24 h.
2. La miscela viene partizionata tra e e il 2. La miscela viene suddivisa tra H2O 2000 ml ed EtOAc 1000 ml. Gli strati vengono separati e lo strato acquoso viene estratto con EtOAc 2x1000 ml.
3. La fase organica combinata viene essiccata su M1. La fase organica combinata viene essiccata su MgSO4 e il solvente viene evaporato a pressione ridotta.
4. Il grezzo AB-PINACA viene estratto con EtOAc 2x1000 ml. L'AB-PINACA grezzo viene purificato per ricristallizzazione. AB-PINACA 88 g è ottenuto come solido bianco. La resa è del 62%.
2. La miscela viene partizionata tra e e il 2. La miscela viene suddivisa tra H2O 2000 ml ed EtOAc 1000 ml. Gli strati vengono separati e lo strato acquoso viene estratto con EtOAc 2x1000 ml.
3. La fase organica combinata viene essiccata su M1. La fase organica combinata viene essiccata su MgSO4 e il solvente viene evaporato a pressione ridotta.
4. Il grezzo AB-PINACA viene estratto con EtOAc 2x1000 ml. L'AB-PINACA grezzo viene purificato per ricristallizzazione. AB-PINACA 88 g è ottenuto come solido bianco. La resa è del 62%.
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