Bevezetés
Ebben a témakörben a Tramadol (Ultram) szintézisét ismerheti meg. Ez a szintetikus út kétlépéses útként mutatkozik be, a 3-lítium-anizol prekurzor további szintézisével a második egytégelyes szintézis szakaszban. Ez a módszer elemi, és nem vesz sok drága üvegárut vagy reagenseket. A ciklohexanon (1) szintézisét ciklohexanolból a következő téma mutatja be.
A tramadol [2-(dimetil-aminometil)-1-(3-etoxifenil)ciklohexanol] két sztereogén centrummal rendelkezik a ciklohexángyűrűn. Így a 2-(dimetil-aminometil)-1-(3-metoxifenil)ciklohexanol négy különböző konfigurációs formában létezhet: A szintetikus útvonal az (1R,2R)-izomer és az (1S,2S)-izomer racemátjához (1:1 keverék) vezet, mint fő termékek. Kisebb mennyiségben keletkezik az (1R,2S)-izomer és az (1S,2R)-izomer racém keveréke is. Az (1R,2R)-izomer és az (1S,2S)-izomer izolálása a diasztereomer minor racemátból [(1R,2S)-izomer és (1S,2R)-izomer] a hidrokloridok átkristályosításával történik. A tramadol hatóanyag az (1R,2R)-(+)- és az (1S,2S)-(-)-enantiomerek hidrokloridjainak racemátja. A racemát [(1R,2R)-(+)-izomer / (1S,2S)-(-)-izomer] felbontását (R)-(-)- vagy (S)-(+)-mandelinsav alkalmazásával írták le. Ez az eljárás nem talál ipari alkalmazásra, mivel a tramadolt racemátként használják, annak ellenére, hogy az (1R,2R)- és (1S,2S)-izomerek ismert eltérő élettani hatásai ismertek, mivel a racemát nagyobb fájdalomcsillapító hatást mutatott, mint bármelyik enantiomer állatokban és emberekben.
A tramadol [2-(dimetil-aminometil)-1-(3-etoxifenil)ciklohexanol] két sztereogén centrummal rendelkezik a ciklohexángyűrűn. Így a 2-(dimetil-aminometil)-1-(3-metoxifenil)ciklohexanol négy különböző konfigurációs formában létezhet: A szintetikus útvonal az (1R,2R)-izomer és az (1S,2S)-izomer racemátjához (1:1 keverék) vezet, mint fő termékek. Kisebb mennyiségben keletkezik az (1R,2S)-izomer és az (1S,2R)-izomer racém keveréke is. Az (1R,2R)-izomer és az (1S,2S)-izomer izolálása a diasztereomer minor racemátból [(1R,2S)-izomer és (1S,2R)-izomer] a hidrokloridok átkristályosításával történik. A tramadol hatóanyag az (1R,2R)-(+)- és az (1S,2S)-(-)-enantiomerek hidrokloridjainak racemátja. A racemát [(1R,2R)-(+)-izomer / (1S,2S)-(-)-izomer] felbontását (R)-(-)- vagy (S)-(+)-mandelinsav alkalmazásával írták le. Ez az eljárás nem talál ipari alkalmazásra, mivel a tramadolt racemátként használják, annak ellenére, hogy az (1R,2R)- és (1S,2S)-izomerek ismert eltérő élettani hatásai ismertek, mivel a racemát nagyobb fájdalomcsillapító hatást mutatott, mint bármelyik enantiomer állatokban és emberekben.
Berendezések és üvegeszközök.
- 100 ml-es és 50 ml-es kerekfenekű lombikok;
- Refluxkondenzátor;
- Rotációs elpárologtató;
- Vákuumforrás;
- Dewar-fürdő;
- 100 mL x2; 50 mL x2 főzőpoharak;
- 1 L-es Buchner-lombik és tölcsér (vagy Schott-szűrő);
- Laboratóriumi mérleg (0,1-500 g alkalmas);
- 10 ml-es csepegtető tölcsér;
- 100 ml-es elválasztó tölcsér;
- Retortaállvány és bilincs a készülék rögzítéséhez;
- Nitrogén- vagy argonballon 10-20 L (1 atm) elegendő;
- Mágneseskeverő;
- Üvegrúd.
Reagensek.
- Jeges ecetsav, 20 ml;
- Dimetilamin-hidroklorid 0,652 g, 8 mmol;
- Ciklohexanon (1) 1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol;
- Paraformaldehid 0,24 g, 8 mmol;
- Aceton ~100 mL;
- 3-Bromanizol (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Tetrahidrofurán (THF) 10 mL;
- n-Butillitium (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol;
- Száraz jég (szilárd CO2);
- Desztillált víz, 30 mL;
- Dietil-éter (Et2O) 95 mL;
- Nátrium-szulfát (NaSO4) vagy magnézium-szulfát (MgSO4) 100 g vízmentes;
- Sósav (HCl) dietil-éteres oldata.
Tramadol-hidroklorid [(±)-trans-2-[(dimetilamino)metil]-1-(m-metoxifenil)ciklohexanol-hidroklorid]
Forrpont: 388.1 °C 760 mm Hg nyomáson;
Olvadáspont: 180-181 °C;
Molekulatömeg: 299,836 g/mol;
Sűrűség: 1,047 g/ml (20 °C);
CAS-szám: 36282-47-0.
2-Dimetil-amino-metil-ciklohexanon-hidroklorid (2).
Jégecetsav (20 ml), dimetil-amin-hidroklorid (0,652 g, 8 mmol), ciklohexanon (1) (1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol) és paraformaldehid (0,24 g, 8 mmol) elegyét 100 ml-es kerekfenekű lombikban 3 órán át refluxáltuk, reflux kondenzátorral. Az ecetsavat és a felesleges ciklohexanont vákuumban eltávolítottuk, majd a maradékot acetonból történő kristályosítással tisztítottuk, és fehér kristályokként (2) kaptuk ( 1,16 g, 76 %), mp 154-155 °C-on.
Tramadol-hidroklorid (5)
A 3-bromanizol (3) (0,823 g, 4,4 mmol) száraz THF-ben (10 mL) lévő oldatához 1,75 M n-BuLi-t (2,5 mL, 4,4 mmol) cseppenként -78 °C-on (szárazjéggel Dewar-fürdőben), inert (argon vagy nitrogén) atmoszférában, 50 ml-es körte alakú lombikban adtunk.
A 3-bromanizol (3) (0,823 g, 4,4 mmol) száraz THF-ben (10 mL) lévő oldatához 1,75 M n-BuLi-t (2,5 mL, 4,4 mmol) cseppenként -78 °C-on (szárazjéggel Dewar-fürdőben), inert (argon vagy nitrogén) atmoszférában, 50 ml-es körte alakú lombikban adtunk.
Az elegyet 45 percig ugyanezen a hőmérsékleten kevertettük, majd cseppenként hozzáadtuk a 2-dimetil-amino-metil-ciklohexanon (2) ( 0,62 g, 4 mmol szabad bázis) oldatát száraz THF-ben. Az így kapott elegyet -78 °C-on 2 órán át kevertettük, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk.
Vizet (30 mL) adtunk hozzá, majd a terméket etil-éterrel (3 x 30 mL) extraháltuk. A kivonatokat nátrium-szulfáton szárítottuk, Buchner-lombikon szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot 5 mL hidrogén-kloriddal telített etil-éterrel kezeltük; az etil-étert vákuumban bepároltuk, és a kapott szilárd anyagot acetonból történő kristályosítással tisztítottuk. A tramadol-hidrokloridot (1) fehér kristályokként kaptuk (0,94 g, 78,6 %), mp 168-175 °C-on.
Last edited:
