A rekreációs, gyógyászati vagy rituális célokra használt pszichedelikus szerek az emberi történelem során mindenütt jelen voltak. A "pszichedelikus" szó görög gyökerei a psyche (elme vagy lélek) és a delos (feltárni). Sajnos a vietnami korszakban a pszichedelikus szerek a "hippi" és ellenkultúra mozgalmába kerültek, és elvesztették politikai támogatásukat az Egyesült Államokban.
Ez az ideológiai ellenállás vezethetett az 1970-es Controlled Substances Act (CSA) törvényben körvonalazott finanszírozási korlátozásokhoz, amelyek a pszichedelikus vegyületekkel kapcsolatos kutatások egyik fő szabályozási akadályává váltak.
Azóta a pszichedelikus neurobiológia és farmakológia területe küzd azért, hogy megszabaduljon ezektől az elnyomott és kriminalizált kulturális elemektől. Az 1990-es évekig vezetőik gyakran eltántorították a fiatal tudósokat és orvosokat attól, hogy pszichedelikus vegyületekkel kapcsolatos kutatásokat folytassanak. Az elmúlt három évtizedben azonban a szigorú tudósok és orvosok növekvő közössége ismét felgyorsította a pszichedelikus kutatásokat, ahogyan az alábbiakban látható.
Ez az ideológiai ellenállás vezethetett az 1970-es Controlled Substances Act (CSA) törvényben körvonalazott finanszírozási korlátozásokhoz, amelyek a pszichedelikus vegyületekkel kapcsolatos kutatások egyik fő szabályozási akadályává váltak.
Azóta a pszichedelikus neurobiológia és farmakológia területe küzd azért, hogy megszabaduljon ezektől az elnyomott és kriminalizált kulturális elemektől. Az 1990-es évekig vezetőik gyakran eltántorították a fiatal tudósokat és orvosokat attól, hogy pszichedelikus vegyületekkel kapcsolatos kutatásokat folytassanak. Az elmúlt három évtizedben azonban a szigorú tudósok és orvosok növekvő közössége ismét felgyorsította a pszichedelikus kutatásokat, ahogyan az alábbiakban látható.
Mire 1986-ban megalakult a Multidiszciplináris Pszichedelikus Tanulmányok Szövetsége (MAPS ), a pszichedelikus szerek terápiás potenciáljának kutatása újraindult. A kutatók jelentős előrelépést értek el mind a pszichedelikus vegyületek célpontjainak azonosításában, mind pedig a számos klasszikus hallucinogénhez kapcsolódó sejtfelszíni receptorokat expresszáló neuronok lokalizálásában az agyban.
Az 1990-es és 2000-es években az fMRI és a PET technológiák megjelenése lehetővé tette az akut pszichedelikus élmények agyi aktivitásra gyakorolt hatásainak kritikus megértését. Az elmúlt évtizedben a kutatók a pszichedelikus szerekhez kapcsolódó drogreceptorokat olyan technikákkal tanulmányozták, mint a röntgenkrisztallográfia és a krio-EM, kitéve őket a modern in silico gyógyszerkutatásoknak és a ligandok előrejelzésének. Az alábbi idővonal apszichedelikus anyagok kutatásának és szabályozásánakszámos fontos fejleményét mutatja beaz 1950-es évek óta.
2018-ban néhány államban megkezdődött a pszichedelikus szerek dekriminalizálása, miután az FDA a pszilocibint és az MDMA-t áttörést jelentő gyógymódnak nevezte, a Right to Try Act pedig lehetővé tette, hogy az orvosok pszichedelikus szereket írjanak fel halálos betegeknek. Ma számos állami és magáncég próbálja meggyőzni az FDA-t, hogy engedélyezze a különböző pszichedelikus szereket vagy pszichedelikus származékokat. Az alábbi táblázat mutatja, hogy milyen indikációkat céloznak meg leggyakrabban.
Mivel a 3. fázisban csak egy klinikai vizsgálat van, a pszichedelikus gyógyszerek a klinikai vizsgálatok korai szakaszában vannak. Az alábbi diagram a pszichedelikus vegyületek egyes fázisokban lévő vizsgálatainak számát mutatja 2022 második negyedévétől. Óvatos becslésünk szerint ezek együttes forgalma 2030-raelérheti az évi 5,5 milliárd dollárt.
Az 1990-es és 2000-es években az fMRI és a PET technológiák megjelenése lehetővé tette az akut pszichedelikus élmények agyi aktivitásra gyakorolt hatásainak kritikus megértését. Az elmúlt évtizedben a kutatók a pszichedelikus szerekhez kapcsolódó drogreceptorokat olyan technikákkal tanulmányozták, mint a röntgenkrisztallográfia és a krio-EM, kitéve őket a modern in silico gyógyszerkutatásoknak és a ligandok előrejelzésének. Az alábbi idővonal apszichedelikus anyagok kutatásának és szabályozásánakszámos fontos fejleményét mutatja beaz 1950-es évek óta.
2018-ban néhány államban megkezdődött a pszichedelikus szerek dekriminalizálása, miután az FDA a pszilocibint és az MDMA-t áttörést jelentő gyógymódnak nevezte, a Right to Try Act pedig lehetővé tette, hogy az orvosok pszichedelikus szereket írjanak fel halálos betegeknek. Ma számos állami és magáncég próbálja meggyőzni az FDA-t, hogy engedélyezze a különböző pszichedelikus szereket vagy pszichedelikus származékokat. Az alábbi táblázat mutatja, hogy milyen indikációkat céloznak meg leggyakrabban.
Mivel a 3. fázisban csak egy klinikai vizsgálat van, a pszichedelikus gyógyszerek a klinikai vizsgálatok korai szakaszában vannak. Az alábbi diagram a pszichedelikus vegyületek egyes fázisokban lévő vizsgálatainak számát mutatja 2022 második negyedévétől. Óvatos becslésünk szerint ezek együttes forgalma 2030-raelérheti az évi 5,5 milliárd dollárt.
Ebben a cikkben áttekintjük a pszichedelikus neurokémiát, és megvizsgáljuk a pszichedelikus szerekkel kapcsolatos jelenlegi klinikai munkát. Ezután értékeljük az e gyógyszeripari alágazathoz kapcsolódó befektetési kockázatokat és lehetőségeket. Célunk, hogy leírjuk, milyen típusú innovációk játszanak majd döntő szerepet abban, hogy e vegyületeknek az emberi egészség javításában rejlő potenciálját kiaknázzuk.
.
Neuropszichedelikus kémia
Az 5-hidroxi-triptamin (5-HT) neurotranszmitter, ismertebb nevén a szerotonin, molekuláris funkciók széles skálájával rendelkezik gerinctelenekben, gerincesekben, növényekben, gombákban és még az egysejtű szervezetekben is. Az emberben több mint tizennégy különböző szerotoninreceptor fejeződik ki a különböző szövetekben. Az e receptorokhoz kapcsolódó downstream jelátvitel összefügg a függőséggel, az agresszióval, az étvággyal, a szorongással, a vérnyomással, a szívveréssel, a szexualitással, a hőszabályozással, a memóriával, az érzékeléssel, a gyomor-bélrendszeri motilitással, az alvással és még sok mással.
.
Az egyik ilyen receptornak, az 5-HT2-nek három altípusa van - 5-HT2a, 5-HT2b és 5-HT2c -, és számos funkcionális szerepet tölt be, amint az alábbiakban látható. A tudósok az 5-HT2a-ttartják a legfontosabb szerotoninreceptornak a "klasszikus" pszichedelikus élmények kiváltásában.
.
Neuropszichedelikus kémia
Az 5-hidroxi-triptamin (5-HT) neurotranszmitter, ismertebb nevén a szerotonin, molekuláris funkciók széles skálájával rendelkezik gerinctelenekben, gerincesekben, növényekben, gombákban és még az egysejtű szervezetekben is. Az emberben több mint tizennégy különböző szerotoninreceptor fejeződik ki a különböző szövetekben. Az e receptorokhoz kapcsolódó downstream jelátvitel összefügg a függőséggel, az agresszióval, az étvággyal, a szorongással, a vérnyomással, a szívveréssel, a szexualitással, a hőszabályozással, a memóriával, az érzékeléssel, a gyomor-bélrendszeri motilitással, az alvással és még sok mással.
.
Az egyik ilyen receptornak, az 5-HT2-nek három altípusa van - 5-HT2a, 5-HT2b és 5-HT2c -, és számos funkcionális szerepet tölt be, amint az alábbiakban látható. A tudósok az 5-HT2a-ttartják a legfontosabb szerotoninreceptornak a "klasszikus" pszichedelikus élmények kiváltásában.
Bár más útvonalak, például a kappa-opioid receptor (KOR) útvonal és az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor útvonal is részt vesz a különböző pszichedelikus vagy pszichedelikus jellegű élményekben, ebben a cikkben a "klasszikus pszichedelikus élmény" fogalmát határozzuk meg. A pszichedelikus szerek mint a vegyületek egy alcsoportja, amelyek az 5-HT2a receptor agonistái (azaz olyan vegyületek, amelyek egy receptorhoz kötődnek és aktiválják annak downstream jelátvitelét).
A pszichedelikus szerek lenyeléskor kölcsönhatásba lépnek az 5-NT2a és más receptorokkal, ami az agyműködésben kiterjedt és erőteljes változásokat eredményez. A fizikai hatások közé tartozik a remegés, a pupillatágulás, valamint a vérnyomás, a szívfrekvencia és a motoros funkciók változásai. Az 5-HT2a agonisták alkalmazásának fő indikációi a kezelésre rezisztens depresszió (TRD), a major depressziós zavar (MDD), a poszttraumás stressz zavar (PTSD) és a migrén.
Amint fentebb említettük, a KOR és NMDA agonisták különböző hallucinogén vagy pszichedelikus érzéseket okoznak. A KOR jelátvitel például fontos szerepet játszik az érzékelésben, a fájdalomban, a motoros funkciókban és a függőségben. A KOR-agonistákat, például a szalvinorin A-t és az ibogain-t vizsgáló vállalatok jellemzően a függőség, az alkoholizmus és az opioidhasználati zavar (OUD) ellen irányulnak.
Az alábbi táblázatok az ágazat széleskörűségét hangsúlyozzák a jelenleg klinikai vagy preklinikai vizsgálatokban lévő pszichedelikus szerek körének összefoglalásával. Ez a cikk a pszilocibinre összpontosít, mivel az a klinikai fejlesztés viszonylag érett szakaszában van.
Az előrejelzések eleve korlátozottak, és nem szabad rájuk támaszkodni. Nem ajánlott semmilyen konkrét értékpapír megvásárlása, eladása vagy tartása. Megjegyzés. Ez a táblázat a szerotonin- és kappa-opioid receptorok kötőerejének hatékonysággal normált összehasonlítását tartalmazza számos pszichotróp anyag esetében, és tartalmazza a pszichedelikus vagy pszichedelikus eredetű terápiákat klinikai vizsgálatokban vizsgáló vállalatok által megcélzott javallatok listáját.
Akut pszichedelikus élmény
Az akut pszichedelikus élmények objektív mérésével kapcsolatos problémák miatt a tudósok a pszichedelikus vegyületek neurokémiájának megértésére összpontosítottak, remélve, hogy egyértelmű magyarázatot találnak ezekre a hatásokra. Bár a pszichedelikus vegyületek pszichiátriai gyógyszerként való hasznossága elválaszthatatlanul összefügghet vagy sem ezen élmények természetével, úgy gondoljuk, hogy nem szabad figyelmen kívül hagyni őket a pszichedelikus szerek terápiás potenciáljának becsületes értékelésére tett kísérlet során.
.
"Az agyad hallucinálja a tudatos valóságodat" című TED-előadásában - Anil Seth, a Sussexi Egyetem kognitív és számítógépes neurobiológia professzora megfigyelte, hogy az érzékelés nemcsak "a külvilágból az agyadba beérkező jelektől függ", hanem: "...ha nem még inkább, az ellenkező irányú érzékelési előrejelzésektől".
Mi van akkor, ha ezek az "érzékelési előrejelzések" a szokásosnál sokkal erősebbek vagy gyengébbek lesznek? Az egyes ingerek zavarosnak vagy nehezen megkülönböztethetőnek tűnnének? Minden ugyanúgy nézne ki?
A Google "Deep Dream VR, egy mesterséges intelligencia által vezérelt hallucinációs gép" létrehozott egy olyan virtuális élményt, amely megpróbálja utánozni a túl szigorú tárgyosztályozási előrejelzések érzékelésre gyakorolt hatását, ami, bár nem tökéletes szimulációja a pszichedelikus élménynek, meggyőző modellt nyújt a hallucinogén hatások emberi vizuális feldolgozásra gyakorolt hatásának megértéséhez, ahogyan az itt látható.
Az akut pszichedelikus élmények objektív mérésével kapcsolatos problémák miatt a tudósok a pszichedelikus vegyületek neurokémiájának megértésére összpontosítottak, remélve, hogy egyértelmű magyarázatot találnak ezekre a hatásokra. Bár a pszichedelikus vegyületek pszichiátriai gyógyszerként való hasznossága elválaszthatatlanul összefügghet vagy sem ezen élmények természetével, úgy gondoljuk, hogy nem szabad figyelmen kívül hagyni őket a pszichedelikus szerek terápiás potenciáljának becsületes értékelésére tett kísérlet során.
.
"Az agyad hallucinálja a tudatos valóságodat" című TED-előadásában - Anil Seth, a Sussexi Egyetem kognitív és számítógépes neurobiológia professzora megfigyelte, hogy az érzékelés nemcsak "a külvilágból az agyadba beérkező jelektől függ", hanem: "...ha nem még inkább, az ellenkező irányú érzékelési előrejelzésektől".
Mi van akkor, ha ezek az "érzékelési előrejelzések" a szokásosnál sokkal erősebbek vagy gyengébbek lesznek? Az egyes ingerek zavarosnak vagy nehezen megkülönböztethetőnek tűnnének? Minden ugyanúgy nézne ki?
A Google "Deep Dream VR, egy mesterséges intelligencia által vezérelt hallucinációs gép" létrehozott egy olyan virtuális élményt, amely megpróbálja utánozni a túl szigorú tárgyosztályozási előrejelzések érzékelésre gyakorolt hatását, ami, bár nem tökéletes szimulációja a pszichedelikus élménynek, meggyőző modellt nyújt a hallucinogén hatások emberi vizuális feldolgozásra gyakorolt hatásának megértéséhez, ahogyan az itt látható.
Az érzékelés kétirányú mozgásának megértéséhez, és ahhoz, hogy az elme hogyan képes kitölteni az információs hiányosságokat, hogy az elme számára a valóság működő modelljét nyújtsa, tekintsünk olyan képekre, mint Akiyoshi Kitaoka "Pörgő kígyók" című, alább látható alkotása. Ez a statikus kép az úgynevezett "perifériás sodródás illúzióját" idézi elő, olyan jelet hozva létre, amely megtéveszti az agynak a mozgás érzékeléséért felelős részét.
Bár néhány tudós, például Robin Carhart-Harris és Roland Griffiths feltárta a pszichedelikus élmény természetét, az érzékelési torzulások és a misztikus élmények közötti kapcsolat továbbra is tisztázatlan. Ennek ellenére egyes tanulmányok azt bizonyítják, hogy a klasszikus hallucinogének, például a pszilocibin használata tartós pszichoterápiás hatásokat eredményezhet.
.
Neuropszichedelikus tudományos tippek
Egyes tanulmányok a pszichedelikus szereket az agyi hálózatok közötti funkcionális kapcsolatok növekedésével hozták összefüggésbe. Ez az eredmény összhangban van a szinaptikus sűrűség növekedésével sertésekben a pszilocibin beadása után. Ez alátámasztja a Proceedings of the National Academy következtetését is, miszerint a pszilocibin fokozza a dendritikus sarkantyúk kialakulását egér agykérgi neuronokban, javítva a szinaptikus plaszticitást.
A korai bizonyítékok arra utalnak, hogy a pszichedelikus szerek úgynevezett "pszichoplasztogén" hatásai magához a pszichedelikus élményhez kapcsolódhatnak. Pszichedelikus élmény nélkül például a Tabernatalog, a nem klasszikus pszichedelikus ibogain analógja, egerekben pszichoplasztogén hatásokat váltott ki. Figyelemre méltó, hogy a pszilocibin beadása a félelmet és szorongást irányító amygdaloid test véráramlásának csökkenésével korrelált. Úgy tűnik, hogy a pszichedelikus szerek csökkentik az alfa-hullámokat vagy az elektromos ritmusokat az agy bizonyos területein. Az alfa ritmusok az észlelési feldolgozáshoz kapcsolódnak a "hátsó cinguláris gyrusban", amelynek csökkenése akut pszichedelikus élmények során az ego elvesztését látszik eredményezni.
Kapcsolódó kutatások szerint a pszilocibin kikapcsolja az "alapértelmezett üzemmód hálózatot" (DMN), az önéletrajzi információk tárolásáért és az interperszonális kapcsolatok, valamint a múltra és a jövőre vonatkozó nézetek megértéséért felelős agyi hálózatot. Ezenkívül úgy tűnik, hogy a DMN "visszaállításának" mértéke előre jelzi a kezelésre adott választ. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a pszilocibin pszichoterápiás hatásai a DMN "resetelésének" kiváltásához elég magas küszöbdózisoktól függenek. Bár nem elég erősek ahhoz, hogy ezt elvetjük, ezek az adatok arra utalnak, hogy a pszilocibin "mikrodózisa" nem hatékony a depresszió kezelésében.
.
Neuropszichedelikus tudományos tippek
Egyes tanulmányok a pszichedelikus szereket az agyi hálózatok közötti funkcionális kapcsolatok növekedésével hozták összefüggésbe. Ez az eredmény összhangban van a szinaptikus sűrűség növekedésével sertésekben a pszilocibin beadása után. Ez alátámasztja a Proceedings of the National Academy következtetését is, miszerint a pszilocibin fokozza a dendritikus sarkantyúk kialakulását egér agykérgi neuronokban, javítva a szinaptikus plaszticitást.
A korai bizonyítékok arra utalnak, hogy a pszichedelikus szerek úgynevezett "pszichoplasztogén" hatásai magához a pszichedelikus élményhez kapcsolódhatnak. Pszichedelikus élmény nélkül például a Tabernatalog, a nem klasszikus pszichedelikus ibogain analógja, egerekben pszichoplasztogén hatásokat váltott ki. Figyelemre méltó, hogy a pszilocibin beadása a félelmet és szorongást irányító amygdaloid test véráramlásának csökkenésével korrelált. Úgy tűnik, hogy a pszichedelikus szerek csökkentik az alfa-hullámokat vagy az elektromos ritmusokat az agy bizonyos területein. Az alfa ritmusok az észlelési feldolgozáshoz kapcsolódnak a "hátsó cinguláris gyrusban", amelynek csökkenése akut pszichedelikus élmények során az ego elvesztését látszik eredményezni.
Kapcsolódó kutatások szerint a pszilocibin kikapcsolja az "alapértelmezett üzemmód hálózatot" (DMN), az önéletrajzi információk tárolásáért és az interperszonális kapcsolatok, valamint a múltra és a jövőre vonatkozó nézetek megértéséért felelős agyi hálózatot. Ezenkívül úgy tűnik, hogy a DMN "visszaállításának" mértéke előre jelzi a kezelésre adott választ. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a pszilocibin pszichoterápiás hatásai a DMN "resetelésének" kiváltásához elég magas küszöbdózisoktól függenek. Bár nem elég erősek ahhoz, hogy ezt elvetjük, ezek az adatok arra utalnak, hogy a pszilocibin "mikrodózisa" nem hatékony a depresszió kezelésében.
Azonban, ahogy Robin Carhart-Harris rámutat, a DMN narratíva túlságosan leegyszerűsíti a mögöttes összetett mechanizmust. Ő és más tudósok kapcsolatot találtak a pszichedelikus élmény és az "unimodális" és "transzmodális" agyi hálózatok közötti összekapcsolhatóság mértéke között. Az unimodális hálózatok egyetlen érzékszervi modalitásból, például a vizuális vagy auditív modalitásból származó információkat dolgoznak fel, míg a transzmodális hálózatok az aktivitás növekedését mutatják, amely nem függ az érzékszervi bemenet egyetlen forrásától sem. Úgy tűnik, hogy a transzmodális régiók közvetítőként szolgálnak, amelyek összekötik és integrálják az érzékszervi és a kognitív információkat.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Más tanulmányok arra utalnak, hogy a pszichedelikus szerek fokozhatják az egy- és transzmodális keresztbeszélgetést vagy az agykérgi hierarchia "tömörítését". Ilyen kompresszió megfigyelhető skizofréniában szenvedő betegeknél, ami a konkrét és absztrakt megismerés összekeveredésének neurológiai alapjára utal mind a skizofrén, mind a pszichedelikus agyi állapotokban. Nem meglepő, hogy a skizofrénia kezelésére szolgáló egyik legelterjedtebb gyógyszer, a Thorazin, egy 5-HT2a antagonista vagy blokkoló.
.
Az agynak a konkrét és absztrakt közötti különbségtétel képességének károsodása hangsúlyozza a környezet fontosságát a pszichedelikus élményben. Bár a vizsgálatok gyakran használnak útmutatókat, zenét és más nyugtató ingereket, az egyes tényezők klinikai eredményekben betöltött jelentőségének meghatározása módszertani kihívást jelent.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Más tanulmányok arra utalnak, hogy a pszichedelikus szerek fokozhatják az egy- és transzmodális keresztbeszélgetést vagy az agykérgi hierarchia "tömörítését". Ilyen kompresszió megfigyelhető skizofréniában szenvedő betegeknél, ami a konkrét és absztrakt megismerés összekeveredésének neurológiai alapjára utal mind a skizofrén, mind a pszichedelikus agyi állapotokban. Nem meglepő, hogy a skizofrénia kezelésére szolgáló egyik legelterjedtebb gyógyszer, a Thorazin, egy 5-HT2a antagonista vagy blokkoló.
.
Az agynak a konkrét és absztrakt közötti különbségtétel képességének károsodása hangsúlyozza a környezet fontosságát a pszichedelikus élményben. Bár a vizsgálatok gyakran használnak útmutatókat, zenét és más nyugtató ingereket, az egyes tényezők klinikai eredményekben betöltött jelentőségének meghatározása módszertani kihívást jelent.
A pszichedelikus szerek jóváhagyásának kockázatai és kilátásai
Az Egyesült Államokban amajor depressziós zavarral (MDD), az opioidhasználati zavarral (OUD) és a poszttraumás stressz zavarral (PTSD ) kapcsolatos becsült együttes gazdasági teher 2022-ben ~1,4 billió dollár évente. A közvetlen egészségügyi költségek ~270 milliárd dollárra rúgnak. Szakértők becslése szerint 2022-ben az e javallatokkal kapcsolatos éves amerikai gyógyszerforgalom 44 milliárd dollárt tesz ki, ami a teljes gazdasági teher ~3,1%-a.
Az MDD kezelésében a szelektív szerotonin visszavétel gátlókkal (SSRI) vagy triciklikus antidepresszánsokkal (TCA) végzett hagyományos farmakoterápia hónapokig tartó dóziskalibrációt igényelhet, a hatékonyság pedig betegenként jelentősen eltérhet. Ez a megközelítés költséghatékony a közepesen súlyos és súlyos depresszió között. Ahogy a depresszió egyre súlyosabbá válik, a hagyományos kezelések, például az SSRI-k sokkal kevésbé költséghatékonyak. A probléma kiemelésére az amerikai Medicare és Medicaid Services központ becslése szerint az MDD miatt kezelt betegek mindössze 20%-a reagál részben remisszió nélkül, 50%-a pedig egyáltalán nem reagál. Egy tanulmány szerint az MDD-s betegek 55%-a öt hónap után abbahagyta a kezelést. Mivel az egészségbiztosítók nagyobb valószínűséggel fizetnek a nagyobb hatékonyságú gyógyszerekért (és a betegek nagyobb valószínűséggel tartják magukat a gyógyszerekhez), a szakértők arra számítanak, hogy a pszichedelikus terápia jelentős értéket fog képviselni.
.
Véleményünk szerint a pszichedelikus szerek értékesítését korlátozó egyik legfontosabb tényező az, hogy orvosi felügyeletet igényelnek. A pszilocibin árainak és költségeinek a jelenlegi szabályozás szerinti becsléséhez tekintsük át az eszketamin gazdaságosságát. Az eszketamin (más néven S-ketamin) a ketamin nevű gyógyszer S-enantiomerje. A ketamint az 1960-as évek óta használják, illetve visszaélnek vele, mint altató- és nyugtatószerrel.
A ketamin euforikus, disszociatív és amneszipatív hatásokat vált ki, amelyek népszerű utcai droggá tették. Az eszketamin a Johnson & Johnson kísérlete a ketamin újrafelhasználására az MDD és a TRD kezelésére. Bár a ketamin nem pszichedelikus szer, általában speciális kezelőközpontokban írják fel, és beadása után kétórás megfigyelést igényel. Körülbelül kéthetes tartóssága miatt az egyéves eszketamin-kezelés húsz vagy annál is több beadási alkalomból állhat.
Az Egyesült Államokban amajor depressziós zavarral (MDD), az opioidhasználati zavarral (OUD) és a poszttraumás stressz zavarral (PTSD ) kapcsolatos becsült együttes gazdasági teher 2022-ben ~1,4 billió dollár évente. A közvetlen egészségügyi költségek ~270 milliárd dollárra rúgnak. Szakértők becslése szerint 2022-ben az e javallatokkal kapcsolatos éves amerikai gyógyszerforgalom 44 milliárd dollárt tesz ki, ami a teljes gazdasági teher ~3,1%-a.
Az MDD kezelésében a szelektív szerotonin visszavétel gátlókkal (SSRI) vagy triciklikus antidepresszánsokkal (TCA) végzett hagyományos farmakoterápia hónapokig tartó dóziskalibrációt igényelhet, a hatékonyság pedig betegenként jelentősen eltérhet. Ez a megközelítés költséghatékony a közepesen súlyos és súlyos depresszió között. Ahogy a depresszió egyre súlyosabbá válik, a hagyományos kezelések, például az SSRI-k sokkal kevésbé költséghatékonyak. A probléma kiemelésére az amerikai Medicare és Medicaid Services központ becslése szerint az MDD miatt kezelt betegek mindössze 20%-a reagál részben remisszió nélkül, 50%-a pedig egyáltalán nem reagál. Egy tanulmány szerint az MDD-s betegek 55%-a öt hónap után abbahagyta a kezelést. Mivel az egészségbiztosítók nagyobb valószínűséggel fizetnek a nagyobb hatékonyságú gyógyszerekért (és a betegek nagyobb valószínűséggel tartják magukat a gyógyszerekhez), a szakértők arra számítanak, hogy a pszichedelikus terápia jelentős értéket fog képviselni.
.
Véleményünk szerint a pszichedelikus szerek értékesítését korlátozó egyik legfontosabb tényező az, hogy orvosi felügyeletet igényelnek. A pszilocibin árainak és költségeinek a jelenlegi szabályozás szerinti becsléséhez tekintsük át az eszketamin gazdaságosságát. Az eszketamin (más néven S-ketamin) a ketamin nevű gyógyszer S-enantiomerje. A ketamint az 1960-as évek óta használják, illetve visszaélnek vele, mint altató- és nyugtatószerrel.
A ketamin euforikus, disszociatív és amneszipatív hatásokat vált ki, amelyek népszerű utcai droggá tették. Az eszketamin a Johnson & Johnson kísérlete a ketamin újrafelhasználására az MDD és a TRD kezelésére. Bár a ketamin nem pszichedelikus szer, általában speciális kezelőközpontokban írják fel, és beadása után kétórás megfigyelést igényel. Körülbelül kéthetes tartóssága miatt az egyéves eszketamin-kezelés húsz vagy annál is több beadási alkalomból állhat.
A korai klinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a pszilocibin hatékonyabb és eredményesebb a közepes vagy súlyos depresszió kezelésében, mivel évente egyszer vagy kétszer adható, és alacsonyabb a visszaesési arány. Az alábbi táblázat a pszilocibin egyértelmű hosszú távú előnyét szemlélteti. A pszilocibin használatával járó depresszió egyéves kiújulási aránya körülbelül 2,5-szer alacsonyabb, mint az eszketaminé.
A klinikai vizsgálatokban a pszilocibinre adott válaszok aránya 5-10 százalékponttal magasabb volt, mint az eszketaminra adott válaszoké. A "depresszió nélküli napi költség" (DFD) alapján, ha a felvétel költsége, beleértve az orvosi felügyeletet, a támogató személyzetet és a vizsgálatokat, viszonylag állandó marad, úgy gondoljuk, hogy a biztosítóknak hajlandónak kellene lenniük 16 900 dollárt fizetni a pszilocibin egy adagjáért, hogy ugyanazt az eredményt érjék el, mint az eszketamin, amint azt az alábbi szórásdiagram mutatja.
A kutatók a különböző antidepresszáns terápiákra adott választ úgy értékelték, hogy a kezelt csoportban javulást mutató betegek számát elosztották a kontrollcsoportban javulást mutató betegek számával. E költség-haszon elemzés alapján a pszilocibin jobban teljesített, mint a hagyományos antidepresszánsok és az eszketamin.
A pszichedelikus drogok kutatására vonatkozó 1970 és 1990 közötti moratórium késleltette az 5-HT2a agonisták , például a pszilocibin és az N,N-dimetiltriptamin (DMT )farmakológiai jellemzőinek javítására irányuló erőfeszítéseket. Számos gyógyszer, köztük a migrénre ható zolmitriptán és bromokriptin közös kémiai alapokon nyugszik azonban a klasszikus pszichedelikus szerekkel.
.
A CSA-korlátozások nem akadályozták meg a farmakológusokat abban, hogy a pszichedelikus szerekkel azonos családba tartozó molekulákat találjanak. Ehelyett úgy tűnik, hogy akadályozták az 5-HT2a receptor agonistájaként ható molekulák terápiás potenciáljának megértésére irányuló erőfeszítéseket. Az FDA által jóváhagyott antagonista (blokkoló) gyógyszerek száma meghaladja az 5-HT2 receptor agonista (aktiváló) gyógyszerek számát, amint az alábbiakban látható.
A klinikai vizsgálatokban a pszilocibinre adott válaszok aránya 5-10 százalékponttal magasabb volt, mint az eszketaminra adott válaszoké. A "depresszió nélküli napi költség" (DFD) alapján, ha a felvétel költsége, beleértve az orvosi felügyeletet, a támogató személyzetet és a vizsgálatokat, viszonylag állandó marad, úgy gondoljuk, hogy a biztosítóknak hajlandónak kellene lenniük 16 900 dollárt fizetni a pszilocibin egy adagjáért, hogy ugyanazt az eredményt érjék el, mint az eszketamin, amint azt az alábbi szórásdiagram mutatja.
A kutatók a különböző antidepresszáns terápiákra adott választ úgy értékelték, hogy a kezelt csoportban javulást mutató betegek számát elosztották a kontrollcsoportban javulást mutató betegek számával. E költség-haszon elemzés alapján a pszilocibin jobban teljesített, mint a hagyományos antidepresszánsok és az eszketamin.
A pszichedelikus drogok kutatására vonatkozó 1970 és 1990 közötti moratórium késleltette az 5-HT2a agonisták , például a pszilocibin és az N,N-dimetiltriptamin (DMT )farmakológiai jellemzőinek javítására irányuló erőfeszítéseket. Számos gyógyszer, köztük a migrénre ható zolmitriptán és bromokriptin közös kémiai alapokon nyugszik azonban a klasszikus pszichedelikus szerekkel.
.
A CSA-korlátozások nem akadályozták meg a farmakológusokat abban, hogy a pszichedelikus szerekkel azonos családba tartozó molekulákat találjanak. Ehelyett úgy tűnik, hogy akadályozták az 5-HT2a receptor agonistájaként ható molekulák terápiás potenciáljának megértésére irányuló erőfeszítéseket. Az FDA által jóváhagyott antagonista (blokkoló) gyógyszerek száma meghaladja az 5-HT2 receptor agonista (aktiváló) gyógyszerek számát, amint az alábbiakban látható.
Érdekes módon az 5-HT2a agonistákkal szembeni elfogultság nem csak az elavult szabályozás vagy a kulturális megbélyegzés miatt lehet. Míg tanulmányok kimutatták, hogy a legtöbb klasszikus pszichedelikus szer ritkán okoz káros neurotoxikus, szív- vagy pszichiátriai eseményeket, az 5-HT2a agonistaként ható - és az FDA által engedélyezett - gyógyszerek néha igen.
Három részleges 5-HT2a agonista - efavirenz (HIV-ellenes gyógyszer), mefloquin (malária elleni gyógyszer) és metiszergid (migrén profilaxis, engedélyt visszavonták) - szívbillentyű-működési zavarokkal hozható kapcsolatba. Bár ez nem jelenti azt, hogy az 5-HT2a agonizmus önmagában szívritmuszavarokat okoz, azt sugallja, hogy átfedés lehet az 5-HT2a agonistaként ható vegyületek és a szív akciós potenciáljait moduláló vegyületek között.
Tekintsük az ibogain, a Tabernate iboga fa gyökerének kérgéből nyert pszichedelikus drogot. A tudósok az 1990-es évek óta tanulmányozzák az ibogain-t, mint a függőség kezelésének potenciális gyógyszerét.
Annak ellenére, hogy bizonyíték van arra, hogy hatékonyabb, mint az opioidhasználati zavar (OUD) számos jelenlegi kezelési lehetősége, az FDA nem engedélyezte az ibogain használatát. Bár az FDA elfogultnak tűnhet a pszichedelikus élményeket kiváltó gyógyszerekkel szemben, egy másik magyarázat az, hogy az ibogain 27 szív- és érrendszeri halálesettel hozható összefüggésbe, sok esetben olyan betegeknél, akiknek korábban nem volt szív- és érrendszeri betegségük.
Három részleges 5-HT2a agonista - efavirenz (HIV-ellenes gyógyszer), mefloquin (malária elleni gyógyszer) és metiszergid (migrén profilaxis, engedélyt visszavonták) - szívbillentyű-működési zavarokkal hozható kapcsolatba. Bár ez nem jelenti azt, hogy az 5-HT2a agonizmus önmagában szívritmuszavarokat okoz, azt sugallja, hogy átfedés lehet az 5-HT2a agonistaként ható vegyületek és a szív akciós potenciáljait moduláló vegyületek között.
Tekintsük az ibogain, a Tabernate iboga fa gyökerének kérgéből nyert pszichedelikus drogot. A tudósok az 1990-es évek óta tanulmányozzák az ibogain-t, mint a függőség kezelésének potenciális gyógyszerét.
Annak ellenére, hogy bizonyíték van arra, hogy hatékonyabb, mint az opioidhasználati zavar (OUD) számos jelenlegi kezelési lehetősége, az FDA nem engedélyezte az ibogain használatát. Bár az FDA elfogultnak tűnhet a pszichedelikus élményeket kiváltó gyógyszerekkel szemben, egy másik magyarázat az, hogy az ibogain 27 szív- és érrendszeri halálesettel hozható összefüggésbe, sok esetben olyan betegeknél, akiknek korábban nem volt szív- és érrendszeri betegségük.
A pszichedelikus vegyületek klinikai vizsgálatainak elvégzésével kapcsolatos kihívások tovább bonyolítják a helyzetet. Szigorú validálási eljárásokat igényelnek, amelyek korlátozzák a mintanagyságot és a statisztikai erőt. Ezenkívül az önszelekció torzíthatja az eredményeket, különösen akkor, ha a végpontok a szubjektív élmény mérésén alapulnak. Végül pedig a klinikusok és a vizsgálatban résztvevők vakká tétele is nehézkes, mivel a placebo és a kísérleti vegyület közötti különbség nyilvánvaló.
A helyzet kezd megváltozni, bár a politikai dinamika még mindig akadálya lehet számos ilyen anyag engedélyezésének. A kormány jelenleg öt különböző listába sorolja az ellenőrzött anyagokat, az alábbiakban látható módon.
A helyzet kezd megváltozni, bár a politikai dinamika még mindig akadálya lehet számos ilyen anyag engedélyezésének. A kormány jelenleg öt különböző listába sorolja az ellenőrzött anyagokat, az alábbiakban látható módon.
A kábítószer-birtoklás bűncselekményi vagy szabálysértési szintje ezeken a listákon államonként eltérő lehet. Az FDA jóváhagyása a pszilocibint, a mai klasszikus I. listás hallucinogént alacsonyabb listára sorolhatja, ami potenciálisan csökkentheti a DEA azon képességét, hogy büntetőeljárást indítson azok ellen, akik birtokolják vagy terjesztik. Ha azonban az FDA jóváhagyja a pszilocibin egy adott gyógyszerformáját, akkor az adott gyógyszerformától eltérő adagolási formák továbbra is az I. listás státuszba kerülhetnek.
A szabályozó ügynökségek a közelmúltban lehetővé tették a kutatók számára, hogy hatékonyabban végezhessék el az ellenőrzött anyagokkal kapcsolatos klinikai vizsgálatokat.
Nora Volkow, a Nemzeti Drogfogyasztási Intézet igazgatója azonban a U.S. House of Representatives Subcommittee on Health 2021 decemberében, hogy az I. jegyzékben szereplő anyagokkal kapcsolatos kutatás hosszabb időt vesz igénybe, sokkal drágább, és még a tapasztalt kutatók is arról számoltak be , hogy egy új I. jegyzékbe való bejegyzés megszerzése, új anyagok hozzáadása egy meglévő bejegyzéshez, vagy a vizsgálati protokoll módosításának jóváhagyása időigényes.
A klinikai fejlesztési idő nagymértékben korrelál a program költségeivel, amint az alábbiakban látható. Történelmileg a klinikai vizsgálatok 22%-a a finanszírozás hiánya miatt bukott meg. A hosszabb klinikai fejlesztési ciklusok erősen korrelálnak a résztvevők lemorzsolódásával és a nem megfelelő adagolással, ami tovább csökkenti a jóváhagyás valószínűségét.
Véleményünk szerint a pszilocibin inkrementális javulást hozhat a major depressziós zavar (MDD) és a kezelésre rezisztens depresszió (TRD) kezelésében, különösen a hagyományos antidepresszánsokkal és kognitív-viselkedésterápiával (CBT) kombinálva .
A szerotoninerg toxicitás és más káros kölcsönhatások megelőzése érdekében azonban a szelektív szerotonin visszavétel gátlókat (SSRI) vagy más antidepresszánsokat szedő betegeknek két-négy hétig kell abbahagyniuk más gyógyszereket.
Következtetés
Feltártuk a pszichedelikus szerekkel, különösen a pszilocibinnel kapcsolatos terápiás előnyöket és befektetési kilátásokat. Bár a pszichedelikumokkal kapcsolatos jelenlegi munkák összefoglalása korántsem teljes körű, reméljük, hogy hasznos kiindulópontot nyújt a terület értékelése iránt érdeklődő befektetők számára.
Miközben a pszichedelikumok potenciálisan javíthatják a mentális betegségek, például az MDD, TRD, PTSD és OUD kezelését, gazdasági, szabályozási és egészségügyi kockázatokat is hordoznak, amelyeket a befektetőknek, a gyógyszerfejlesztőknek és a betegeknek gondosan mérlegelniük kell.
Számos tényező korlátozhatja a pszilocibin potenciális árát olyan mértékben, amellyel ez a cikk nem foglalkozik teljes mértékben, többek között: a pszilocibin elvonulási központok versenye olyan helyeken, mint Jamasia;a hasonló hatásmechanizmusú, de rövidebb farmakokinetikájú vegyületek, például az N,N-dimetiltriptamin (DMT) versenye; a kezelési infrastruktúra hiánya; és a tartós kulturális stigma miatti elfogadás akadályai.
Bár a pszichedelikumokra vonatkozó szabadalmi törvények továbbra is kissé homályosak, az elemzőknek szem előtt kell tartaniuk, hogy az enantiopure alternatívák, a deuterált formák és más kémiai módosítások megkerülhetik a verseny akadályait és magasan tarthatják a gyógyszerárakat. A befektetőknek azt is figyelembe kell venniük, hogy a pszichedelikus pszichoterápia dinamikája milyen mértékben összpontosíthatja a gazdasági lehetőségeket a kezelés gyógyszeres oldalára, nem pedig a gyógyszerértékesítésre.
Az elkövetkező években a tudósok továbbra is találnak majd olyan új vegyületeket, amelyek jótékony pszichoplasztogén hatásokat váltanak ki, javítva azt a részletességet, amellyel a neurobiológusok megértik az agy többszörös hálózatait és a kapcsolódó keresztkapcsolatokat.
A közeljövő felfedezései várhatóan több információt tárnak fel a pszichedelikus élmény természetéről, és lehetővé teszik a klinikusok számára, hogy hatékonyabban diagnosztizálják a hangulatzavarokat, miközben hatékonyabb és biztonságosabb terápiás szereket fejlesztenek ki.
.
Ebből a szempontból a pszichedelikus mozgalom a neurofarmakológia forradalmának bizonyulhat, nem pedig a kulturális megbélyegzés elleni küzdelem diadalának. Úgy véljük, hogy a pszichedelikus szerek a neurobiológia új korszakát vezethetik be, amelyben a funkcionális neuroképalkotás elmúlt húsz évének felfedezéseit felhasználják majd a mentális betegségekkel kapcsolatos, régóta fennálló közegészségügyi problémák némelyikének kezelésére.
Feltártuk a pszichedelikus szerekkel, különösen a pszilocibinnel kapcsolatos terápiás előnyöket és befektetési kilátásokat. Bár a pszichedelikumokkal kapcsolatos jelenlegi munkák összefoglalása korántsem teljes körű, reméljük, hogy hasznos kiindulópontot nyújt a terület értékelése iránt érdeklődő befektetők számára.
Miközben a pszichedelikumok potenciálisan javíthatják a mentális betegségek, például az MDD, TRD, PTSD és OUD kezelését, gazdasági, szabályozási és egészségügyi kockázatokat is hordoznak, amelyeket a befektetőknek, a gyógyszerfejlesztőknek és a betegeknek gondosan mérlegelniük kell.
Számos tényező korlátozhatja a pszilocibin potenciális árát olyan mértékben, amellyel ez a cikk nem foglalkozik teljes mértékben, többek között: a pszilocibin elvonulási központok versenye olyan helyeken, mint Jamasia;a hasonló hatásmechanizmusú, de rövidebb farmakokinetikájú vegyületek, például az N,N-dimetiltriptamin (DMT) versenye; a kezelési infrastruktúra hiánya; és a tartós kulturális stigma miatti elfogadás akadályai.
Bár a pszichedelikumokra vonatkozó szabadalmi törvények továbbra is kissé homályosak, az elemzőknek szem előtt kell tartaniuk, hogy az enantiopure alternatívák, a deuterált formák és más kémiai módosítások megkerülhetik a verseny akadályait és magasan tarthatják a gyógyszerárakat. A befektetőknek azt is figyelembe kell venniük, hogy a pszichedelikus pszichoterápia dinamikája milyen mértékben összpontosíthatja a gazdasági lehetőségeket a kezelés gyógyszeres oldalára, nem pedig a gyógyszerértékesítésre.
Az elkövetkező években a tudósok továbbra is találnak majd olyan új vegyületeket, amelyek jótékony pszichoplasztogén hatásokat váltanak ki, javítva azt a részletességet, amellyel a neurobiológusok megértik az agy többszörös hálózatait és a kapcsolódó keresztkapcsolatokat.
A közeljövő felfedezései várhatóan több információt tárnak fel a pszichedelikus élmény természetéről, és lehetővé teszik a klinikusok számára, hogy hatékonyabban diagnosztizálják a hangulatzavarokat, miközben hatékonyabb és biztonságosabb terápiás szereket fejlesztenek ki.
.
Ebből a szempontból a pszichedelikus mozgalom a neurofarmakológia forradalmának bizonyulhat, nem pedig a kulturális megbélyegzés elleni küzdelem diadalának. Úgy véljük, hogy a pszichedelikus szerek a neurobiológia új korszakát vezethetik be, amelyben a funkcionális neuroképalkotás elmúlt húsz évének felfedezéseit felhasználják majd a mentális betegségekkel kapcsolatos, régóta fennálló közegészségügyi problémák némelyikének kezelésére.