A kannabiszt több mint 4 ezer éve ismeri az emberiség, és orvosi és rekreációs célokra használják. Az első kannabinoidot - a kannabidiolt - a XIX. század végén fedezték fel, a XX. század végén pedig felfedezték a kannabinoid receptorokat (CB1 és CB2) és kialakult az endokannabinoid rendszer fogalma. Ma két szintetikus gyógyszer - a dronabinol és a nabinol - engedélyezett orvosi használatra. A marihuánát fokozatosan legalizálják a világ különböző részein. A kutatók megtudták, hogy az endokannabinoidok és receptoraik szinte minden fiziológiai és patológiai folyamatban részt vesznek. Ez az endokannabinoid rendszer, a rendszer mindenütt jelenléte volt az, ami majdnem véget vetett antagonistáinak használatának az elhízásos betegeknél. Az emberi szervezet endokannabinoid rendszere (ECS) egyszerűsített formában endokannabinoidokból, szintézisüket és lebontásukat végző enzimekből, CB1 és CB2 receptorokból áll.
Az endokannabinoidok többszörösen telítetlen zsírsavak származékai, amelyek a sejtben "igény szerint" képződnek a sejtmembrán foszfolipidjeiből, és autokrin vagy parakrin módon hatnak az endokannabinoid receptorokra. A leginkább kutatott kannabinoidok az anandamid (arachidonsav N-etanolamid, AEA), az arachidonsav-glicerinéter vagy a 2-arachidonoglicerin (2-AG). Az anandamid az N-acil-foszfatidil-etanolaminból (NAPE) N-acetiltranszferáz és NAPE-PLD segítségével képződik. Ezek az enzimek a gyomor-bélrendszerben és a központi idegrendszerben találhatók. A 2-AG a diacilglicerin hidrolízise során keletkezik a DAG-lipázok alfa és béta által. Az anandamid és a 2-AG előállításának más módjai is vannak.
Az endokannabinoid rendszer fő receptorai a CB1 és CB2, amelyeket nemcsak az endokannabinoidok, hanem a fitokannabinoidok (Δ9-tetrahidrokannabiol - a marihuána és a kannabidiol fő összetevője) és a szintetikus kannabinoidok (nabilon) is kötnek. A kannabinoidok azonban más receptorokra is hatnak:
1. CB1R: az agyban találhatók, felelősek az antinociceptív hatásért, a kognitív funkciókért és a memóriazavarokért. Ezek főként preszinaptikus receptorok a központi idegrendszer következő struktúráiban: szaglógumó, agykéreg, hipotalamusz, hippokampusz, striatum, kisagy. A posztszinaptikus membránokban, asztrocitákban is megtalálhatók. Sokkal kisebb mennyiségben megtalálhatók a szívizomban, az erekben, a gyomor-bélrendszerben, a reproduktív szervekben, az izmokban, a csontokban és a bőrben. A CB1R-ek a Gihez kapcsolódnak, és a PKA kaszkádon keresztül csökkentik a neurotranszmitterek felszabadulását és a MAPK útvonal aktivitását. Egyes CB1R-ek Ca2+-csatornákhoz és Kir-csatornákhoz kapcsolódnak, vagy stimulálják a NOS-t.
2. CB2: főként az immunrendszer sejtjeiben és a vérképző sejtekben, valamint a perifériás szövetek sejtjeiben találhatók: máj, hasnyálmirigy endokrin része, csontok, neuronok és mikroglia. Egyik funkciójuk a citokinek felszabadulásának elnyomása.
3. Kapszaicinreceptor TRPV1: primer afferensek és perivaszkuláris neuronok hordozzák. Hatásai: helyi vazodilatáció, gyulladáscsökkentő hatás, kardioprotektív és vérnyomáscsökkentő hatás. Szabályozza a substance P és a gén-kalcitonin peptid (CGRP) felszabadulását.
4. PPAR-ok, G-fehérje kapcsolt receptor 55 (GPR55), nikotinreceptorok, 5-HT3 és A2A adenozinreceptorok.
Az endokannabinoidok alloszterikusan hatnak az 5-HT2 receptorokra, az 5-HT3 receptorokra, az α1-adrenerg receptorokra, az M1 és M4 muszkarin receptorokra és az AMPA GLUA1 és GLUA3 glutamát receptorokra. A fenti receptorokhoz való kötődés közvetíti az endokannabinoidok hatásait: fájdalomcsillapító; görcsoldó; immunszuppresszív; gyulladáscsökkentő; antiallergiás; szedatív; normotimikus; orexigenikus; antiemetikus; szemnyomáscsökkentő; hörgőtágító; neuroprotektív; tumorellenes; antioxidáns; tachycardia és szájszárazság. Az anandamid és a 2-AG lebomlása az endokannabinoidok sejt általi visszavételével és enzimek általi hidrolízisével történik: anandamid - zsírsavamidok hidroláza, 2-AG-monoacilglicerin-lipáz. A 2-AG-t a ciklooxigenáz-2 is oxidálhatja, hogy biológiailag aktív prosztaglandin glicerinésztereket képezzen.
Az endokannabinoid-rendszer hiperaktiválása lehet a kapcsolat az elhízás és a kapcsolódó betegségek között. Az ECS hiperaktivációja mind a hipotalamuszban, mind a perifériás szövetekben, beleértve a májat és a zsírszövetet, megtalálható. A központi idegrendszerben az endokannabinoidok retrográd neuromodulátorok funkcióját látják el, ami a gerjesztő és gátló neurotranszmitterek felszabadulásának gátlásával jár a preszinaptikus CB1 receptorokon keresztül. Így modulálják a neuronális aktivitást, többek között az agynak az energiaegyensúly szabályozásáért felelős részeiben: a hipotalamuszban, az agytörzsben, a kortiko-limbikus rendszerben - a nucleus accumbens (NAc) és a ventrális tegmentális területen (VTA).
Kimutatták, hogy az endokannabinoidok orexigenikus vagy anorexigenikus hatása azon neuron tulajdonságaitól függ, amelyen a preszinaptikus CB1-receptorok találhatók. A CB1-receptor-agonisták orexigén hatása azonban a szervezet egészére nézve a glutamaterg szinapszisok túlnyomó gátlására utal. Az endokannabinoidok az energiaegyensúly pillanatnyi változásairól tájékoztatnak, mivel "igény szerint" szintetizálódnak. Koncentrációjuk az agyi struktúrákban megnő koplalás alatt, és csökken, amikor a táplálékszükséglet kielégül. Az AEA és a 2-AG közvetlen injekciózása patkányok hipotalamuszába vagy NAc-jébe a CB1R-függő mechanizmuson keresztül növeli a táplálék- és szacharózoldat fogyasztását. Emellett a kannabinoid rendszer a hipotalamuszban lévő lektin útvonal mentén szabályozza az étvágyat. A leptin az étvágycsökkentő neuropeptidek felszabadulásának fokozásával és az éhségérzetet serkentő faktorok felszabadulásának elfojtásával csökkenti az élelmiszerfelvételt. A leptinszint csökkenése egybeesik a hipotalamusz endokannabinoidszintjének emelkedésével. A leptin elnyomja az endokannabinoidok szintézisét, csökkenti az intracelluláris kalciumot, és elnyomja a melanin-koncentráló hormont expresszáló neuronok CB 1-függő aktivációját a laterális hipotalamuszban. A leptin hatása azonban csak akkor jelentkezik, ha az ECS aktiválódik, egyébként (ha a CB1 receptor génjét kiütik) a leptin nem csökkenti az étvágyat egerekben.
A leptin és a glükokortikoidok között antagonizmus van a paraventricularis magban (PVN) az endokannabinoid-szintézis szabályozását illetően. A glükokortikoidok a membránreceptoron keresztül a PVN-ben a szinaptikus gerjesztés endokannabinoidok által közvetített gyors gátlását váltják ki, ami lehetővé teszi a hipotalamikus hormonok szekréciójának gyors csökkenését. A leptin blokkolja az endokannabinoidok szintézisét, amelyet a glükokortikoidok váltanak ki. Az ECS és a ghrelin együttesen szabályozzák az energiaegyensúlyt. A ghrelin hatásához az AMPK megjelenése szükséges a PVN-ben, amelyet a CB1 receptorok aktiválása okoz. Az AEA stimulálja a ghrelin szintézisét és szekrécióját patkány gyomrában. Normál testsúlyú embereknél az élvezetből történő evés a ghrelin és a 2-AG megnövekedett szintjével jár.
A kannabinoidok fokozzák az evésből származó örömérzetet azáltal, hogy növelik a dopamin felszabadulását a NAc-ben. Valószínű, hogy a VTA dopaminerg neuronjainak aktiválódását az endokannabinoidok a CB1 receptorokra gyakorolt hatása közvetíti a glutamaterg terminálokon, amelyek gátolják a NAc-ból a VTA-ba kifejezett GABAerg neuronokat, és ezáltal gátolják a VTA dopaminerg neuronjait. Az ízérzeteket a parabrachialis magban (PBN) és a nucleus tractus solitarii (NTS) dolgozzák fel, ahol integrálódnak a gasztrointesztinális traktusból érkező jelekkel. A feldolgozott információ határozza meg az elfogyasztott táplálék mennyiségét és az étkezések közötti időközöket. A PBN CB1-receptorainak stimulálásával az endokannabinoidok növelik az ízletes ételek fogyasztását.
Az ételfogyasztás növekedése az endokannabinoidok koncentrációjának növekedésével, a CB1 receptorok aktiválásával a szaglótér axonvégződésein és a szaglógumó szemcsés sejtjeinek gátlásával érhető el, ami növeli a kellemes illatok iránti érzékenységet. Az endokannabinoid receptorok kolokalizálódnak a nyelvpapillákon lévő édes receptorokkal, és fokozzák az édes ételek élvezetét. Nincs bizonyíték arra, hogy az endokannabinoidoknak az ízlelésre és a szaglásra gyakorolt hatása szerepet játszik az elhízás patogenezisében. A CB1-receptorok felfelé szabályozása is megfigyelhető az elhízás patogenezisében. Érdekes módon a CB1 receptor knockout egerek rezisztensek az alimentáris elhízással szemben. Náluk a szimpatikus idegrendszer fokozott aktivitása, fokozott lipidoxidáció és termogenezis; a plazma és a nyál endokannabinoid szintjének emelkedése figyelhető meg. Az endokannabinoidok plazmaszintje emelkedettnek bizonyult elhízott és 2-es típusú cukorbetegeknél, és korrelál az inzulinrezisztencia mértékével, a testtömegindexszel, a derékkörfogattal és a zsigeri zsírtömeggel. Javasoljuk, hogy ezeket az értékeket a zsírfehér eloszlás és az inzulinrezisztencia markereiként használják a kezelésre adott válasz előrejelzésére. A klinikai alkalmazás azonban még messze van: az endokannabinoidok koncentrációjának izolálására és mérésére szolgáló módszerek nem szabványosítottak; a referenciaszintek és az életkor, a nem és a fennálló betegségek korrelációja az értékeikkel nem került megállapításra.
A kannabinoid-rendszer hiperaktiválódása a különböző szervek energiaanyagcseréjének megváltozásában tükröződik:
1. A CB1 receptorok aktiválása izolált egér adipocitákban a zsírsavszintáz és a lipoproteinlipáz stimulációjához és az AMPK gátlásához vezet. Az adipocita differenciálódás (PPAR) génjeinek expressziója megnő, a mitokondriális biogenezis megszakad;
2. A CB1 receptorok aktiválása a hepatocitákban az AMPK foszforilációjának és aktivitásának csökkenéséhez vezet. Az acetil-CoA-karboxiláz-1 (ACC1) és a zsírsavszintáz (FAS) expressziója megnő, a de novo zsírsavszintézis fokozódik és májszteatózis alakul ki. Az inzulinreceptor-szubsztrát (IRS) gátló foszforilációjának és az inzulin-aktivált protein-kináz B (PKB) gátló defoszforilációjának felszabályozása következik be, amit az endoplazmatikus retikulum stressz kiváltása követ. Kimutatták, hogy a CB2-receptor részt vesz a máj steatosis patogenezisében;
3. A CB1 receptorok aktiválása a vázizomzatban elnyomja a glükóz- és zsírsav-oxidációt és a mitokondriális biogenezist, csökkenti az alap- és inzulinfüggő glükóztranszportot, csökkenti a szövetek inzulinérzékenységét a PI3-kináz/PKB és Raf-MEK1/2-ERK1/2 útvonalakon keresztül, ami inzulinrezisztenciához vezethet;
4. A CB1R aktiválása a hasnyálmirigy béta-sejtjein rekrutálja a fókuszos adhéziós kinázokat (FAK). Hatása a citoszkeleton átépülését okozza; az inzulint tartalmazó vezikulák exocitózisa következik be, kiváltja a béta-sejtek apoptózisát, és elősegíti a szigetek makrofágok általi beszivárgását és a gyulladást, ami 2-es típusú cukorbetegséghez vezet.
Az anyagcserezavar és az elhízás kezelése a kannabinoid rendszer tónusának csökkentésével.
Az ECS aktivitásának csökkentésére elhízott betegeknél az ECS antagonistáit és az életmódbeli módosításokat javasolják:
1. Nem szelektív CB1 receptor blokkolók;
2. A perifériás CB1 receptorok szelektív blokkolói ("Compound 2p", "Compound 10q");
3. A CB1 receptorok alloszterikus antagonistái (hemopresszin, pregnenolon, ORG27569 és PSNCBAM-1).
4. Semleges agonisták (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. CB2 receptor agonisták (JWH-133, JWH-015);
6. A CB1 és CB2 receptorok nem szelektív agonistái (URB447);
7. Egyéb receptorok modulátorai (TRPV1, GPR55);
8. Az endokannabinoidok szintézisében részt vevő enzimek gátlói;
9. Magas omega-3 és omega-6 zsírsavakat tartalmazó étrend.
Az elhízás kezelésére használt első klinikai vizsgálatok által jóváhagyott CB1R-blokkoló a rimonabant (SR141716A) volt. Európában 2006 óta Acomplia néven árulták. Gyakran nevezik CB1R-antagonistának, de valójában inverz agonista. A rimonabant elhízott betegeken végzett multinacionális klinikai vizsgálatok (Rimonabant in Obesity, RIO), nevezetesen a RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America és RIO-Diabetes adatai a rimonabant hatékonyságát jelzik a testsúlycsökkenés és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők csökkentése terén. Ez utóbbi az adiponektin, a HDL, a trigliceridek és a HbA1c-szintek normalizálódásának köszönhető a cukorbetegeknél.
A hosszú távú rimonabant-kezelés helyreállította a sejtek inzulinérzékenységét, normalizálta a zsírsejtek méretét és eloszlását a szervezetben, megakadályozta a zsigeri zsír lerakódását és csökkentette a bőr alatti zsír mennyiségét, csökkentette a testsúlyt a táplálékbevitel csökkenésétől függetlenül. A megfigyelt hatások mechanizmusai még nem tisztázottak. Az egyik lehet az adiponektin génexpressziójának növekedése a zsigeri zsírban és az adiponektin plazmakoncentrációjának növekedése a rimonabant kezelés során. A májban az adiponektin 1- és 2-receptorok aktivitásának növekedése figyelhető meg. A rimonabant hepatoprotektív hatása a májban a zsír oxidációjának növekedésében és a gyulladás csökkenésében is megnyilvánul, ami csökkenti a zsír felhalmozódását a májban.
A hasnyálmirigy-szigetsejtek béta-sejtjeiben expresszálódó CB1-receptorok blokkolása serkentette azok proliferációját és növelte a sejtek méretét, csökkentette a gyulladásos választ, és a glükózszint normalizálódásához és az inzulinérzékenység helyreállásához vezetett. A CB1 farmakológiai blokkolása csak az ECS hiperaktivitása és az inzulin hiperszekréciója esetén hatékony. A CB1-receptorok blokkolása fehér adipocitákban in vitro stimulálja a mitokondriális biogenezist az endothelialis NOS fokozott expresszióján keresztül, csökkenti a zsírsavszintézist és a triglicerid-felhalmozódást, és fehér-barna zsír transzdifferenciálódást indukál, amelyet az uncoupling protein-1 (UCP-1), az alfa-koaktivator PPAR-gamma (PGC-1) és az AMPK aktivitás fokozott expressziója jellemez.
A CB1-receptorok blokkolása a barna zsírsejtekben fokozza a szöveti légzés zavarát. In vivo azonban kimutatták, hogy az ECS a fehér zsírszövetben a szimpatikus idegrendszer szintjén szabályozza a lipogenezist és a lipolízist, nem pedig szöveti szinten. A rimonabant egy órán belül elért hipofágikus hatása a szimpatikus idegrendszer aktivitásától függ, és béta-blokkolók beadásával megszűnik. Ugyanakkor a neurológiai és pszichiátriai mellékhatások is eltűnnek -félelem, szorongás. Az Acompliát 2008-ban kivonták az európai piacokról, mert öngyilkos viselkedéssel, depresszióval, görcsrohamokkal hozták összefüggésbe, és öt halálesetet okozott az Egyesült Királyságban. Más CB1-receptor-antagonisták (taranabant, surinabant, ibipinabant) klinikai vizsgálatai 2008-2012 között a 2-3. fázisban leálltak.
A kutatás fókusza a perifériás CB1R-blokkolók, alloszterikus gátlók, semleges agonisták, az endokannabinoid-szintézis gátlói, a lebontásuk serkentői, más receptorok modulátorai és a diétás korlátozások felé tolódott el. A lehetséges gyógyszerek egyikét sem tesztelték még embereken, bár az elhízás állatmodelljeiben mindegyikük mutatott némi hatékonyságot. A magas zsírtartalmú étrend növeli az egerek májának anandamidtartalmát, míg a hasonló, magas omega-3 zsírsavtartalmú (halolajban található) étrend csökkenti a malacok agyának 2-AG-tartalmát. A nagy mennyiségű linolsavat ("nyugati étrend") fogyasztó patkányoknál a vékonybél 2-AG és anandamid tartalma megnő. Klinikai vizsgálatokban azonban az azonos kalóriamennyiségű, alacsony és magas zsírtartalmú étrend nem vezetett az endokannabinoidok plazmakoncentrációjának változásához. A többszörösen telítetlen zsírsavakkal dúsított étrend nem vezetett súlycsökkenéshez az elhízott betegeknél, de javította a lipidprofilt a hiperkoleszterinémiás betegeknél.
Last edited by a moderator: