Guide de l'éphédrine

Introduction

L'éphédrine, un alcaloïde naturel, a une histoire riche, profondément liée à la médecine traditionnelle et à la pharmacologie moderne. L'éphédrine a été isolée pour la première fois en 1885 et son utilisation commerciale a débuté en 1926. Elle figure sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé. Elle est disponible sous forme de médicament générique. Dérivé de plantes comme l'Ephedra sinica, ce composé a trouvé des applications allant des décongestionnants aux aides à la perte de poids. Ce guide exhaustif vise à faire la lumière sur l'éphédrine, en explorant ses propriétés physiques et chimiques, ses méthodes de synthèse, ses applications, son statut juridique, son stockage, son élimination, sa toxicité et les règles régissant sa manipulation.

Cristaux de chlorhydrate d'éphédrine

Propriétés chimiques de l'éphédrine

L'éphédrine, classée parmi les amines sympathomimétiques et les amphétamines substituées, partage une structure moléculaire similaire à celle de la phénylpropanolamine, de la méthamphétamine et de l'épinéphrine (adrénaline). Dans sa composition chimique, cet alcaloïde avec un squelette de phénéthylamine est communément trouvé dans diverses plantes du genre Ephedra de la famille Ephedraceae. Son principal mode d'action consiste à augmenter l'activité de la norépinéphrine (noradrénaline) sur les récepteurs adrénergiques. Elle est généralement commercialisée sous forme de sel de chlorhydrate ou de sulfate.

Structure de l'éphédrine

Présentant une isomérie optique et possédant deux centres chiraux, l'éphédrine donne lieu à quatre stéréo-isomères. La convention désigne la paire d'énantiomères avec stéréochimie (1R,2S) et (1S,2R) sous le nom d'éphédrine, tandis que la paire d'énantiomères avec stéréochimie (1R,2R) et (1S,2S) est appelée pseudoéphédrine. Sur le plan fonctionnel, l'éphédrine est une amphétamine substituée et structurellement analogue à la méthamphétamine, dont elle ne se distingue que par la présence d'un groupe hydroxyle (-OH).

L'isomère disponible dans le commerce est spécifiquement (-)-(1R,2S)-éphédrine. Dans le système obsolète D/L, l'éphédrine (+) est identifiée comme D-éphédrine, et l'éphédrine (-) est appelée L-éphédrine, le cycle phényle étant placé en bas dans la projection de Fisher.

Il est important de noter qu'il y a souvent confusion entre le système D/L (avec les petites capitales) et le système d/l (avec les minuscules), ce qui conduit à des erreurs d'appellation. Dans ce scénario, la l-éphédrine lévogyre est appelée par erreur L-éphédrine, et la d-pseudoéphédrine dextrogyre (son diastéréo-isomère) est appelée par erreur D-pseudoéphédrine. Les noms IUPAC des deux énantiomères sont (1R,2S)-2-méthylamino-1-phénylpropan-1-ol et (1S,2R)-2-méthylamino-1-phénylpropan-1-ol, le synonyme étant érythro-éphédrine.

Isomères de l'éphédrine

Propriétés physiques de l'éphédrine

L'éphédrine est une poudre cristalline d'un blanc immaculé, inodore ou légèrement aromatique. Elle a un goût amer caractéristique. En termes de forme, l'éphédrine présente une structure cristalline avec des motifs géométriques bien définis. L'éphédrine présente notamment une solubilité appréciable dans l'eau, une caractéristique qui influence sa formulation dans les produits pharmaceutiques et les préparations médicinales.

Par temps chaud, elle se volatilise lentement. La substance anhydre fond à 36°C et l'hémihydrate à 42°C. C'est une base faible, avec un pKa = 9,6. L'éphédrine se décompose à la lumière. Les solutions dans l'huile peuvent avoir une odeur d'ail. Elle est soluble dans l'eau (1 sur 20) et dans l'alcool, le chloroforme, l'éther, le glycérol, l'huile d'olive et la paraffine liquide (Windholz, 1983). Elle est presque insoluble dans l'éther de pétrole après refroidissement.

L'éphédrine étant une base forte, elle déplace l'ammoniac de ses sels. Les solutions de sels dans l'eau variant de 1 à 10 pour cent se sont révélées extrêmement stables. Aucune modification de la force n'est apparue après 6 mois de stockage à température ambiante. Les solutions sont tout à fait stables à la température d'ébullition.

• Base libre d'éphédrine (voir Fig. 2)
  Formule moléculaire : C10H15NO
  Masse moléculaire : 165,2 g/mol
  Nom de structure : (1R,2S)-2-méthylamino-1-phénylpropane-1-ol
• Chlorhydrate d'éphédrine
  Formule moléculaire : C10H15ON-HCl
  Aiguilles prismatiques, mp 216°C. Facilement soluble dans l'alcool et l'eau. Sa solation aqueuse est stable à la température d'ébullition (voir Fig. 1).
• Sulfate d'éphédrine
  Formule moléculaire : C10H15ON-H2SO4
  Plaques hexagonales ; mp 257°C. Difficilement soluble dans l'alcool, facilement soluble dans l'eau, neutre au tournesol.
• Oxalate d'éphédrine
  Formule moléculaire : 2C10H15ON-C2H2O4.
  Aiguilles prismatiques dans l'eau ; mp 245°C. avec décomposition ; neutre au tournesol ; très peu soluble dans l'eau froide (voir Fig. 3).
• Phosphate d'éphédrine
  Formule moléculaire : C10H15ON-H3PO4.
  Cristallisé à partir de l'alcool en longues aiguilles soyeuses ; mp 178°C ; acide au tournesol.
• Pseudoéphédrine
  La pseudoéphédrine pure se cristallise à partir de l'alcool en prismes rhombiques, mp 118°C (voir Fig. 4). Contrairement à l'éphédrine, elle n'est que légèrement soluble dans l'eau. Ses sels ont été préparés et ont donné les constantes physiques suivantes.
• Chlorhydrate de pseudoéphédrine
  Formule moléculaire : C10H15ON-HCl.
  Cristallisé à partir de l'alcool en aiguilles solides ; mp 179-181°C ; très soluble dans l'eau et dans l'alcool (voir Fig. 5).
• Sulfate de pseudoéphédrine
  Formule moléculaire : C10H15ON-H2SO4 .
  Aiguilles prismatiques ; pas de mp tranchant ; facilement soluble dans l'eau et dans l'alcool.
• Oxalate de pseudoéphédrine
  Formule moléculaire : 2C10H15ON-C2H2O4
  Aiguilles ; mp 218°C avec décomposition ; difficilement soluble dans l'alcool ; très soluble dans H2O froid ; neutre au tournesol (voir Fig. 6).

Cristaux d'éphédrine

Méthodes de synthèse de l'éphédrine

L'une des principales voies d'obtention de l'éphédrine est la méthode traditionnelle d'extraction de la plante Ephedra, en particulier Ephedra sinica. Cette approche naturelle exploite le contenu riche en alcaloïdes de ces plantes, ce qui nécessite des processus d'extraction et de purification méticuleux pour isoler l'éphédrine de la matrice complexe.

Il existe également une méthode de synthèse de l'éphédrine par le L-PAC. Le L-Phénylacétylcarbinol (L-PAC ; (1)), qui est un précurseur de l'éphédrine (3), est produit par biotransformation du benzaldéhyde à l'aide de cultures de levures. La conversion chimique du L-PAC en éphédrine s'est avérée plus avantageuse que la voie d'extraction. La L-PAC a pu être convertie par amination chimique réductrice avec la méthylamine en L-éphédrine optiquement pure. L'utilisation de l'irradiation par micro-ondes pour la synthèse chimique est de plus en plus importante, car elle offre une alternative simple aux voies chimiques classiques avec des réactions rapides donnant une conversion et une sélectivité élevées.

D'autre part, les méthodes de synthèse chimique offrent un moyen plus contrôlé et plus évolutif de produire de l'éphédrine. L'une de ces méthodes consiste à synthétiser de la d,l-éphédrine à partir de 1-phényl-1,2-propandion par réduction catalytique avec de l'hydrogène gazeux et le catalyseur d'Adams. Le phényl-1,2-propandion peut être acheté sur le marché international des produits chimiques, les autres réactifs ne sont pas si difficiles à se procurer. Il s'agit d'une réaction en un seul point qui utilise une exposition douce à l'hydrogène gazeux.

Une autre méthode de synthèse chimique notable utilise le matériau de départ benzène, qui est condensé avec l'acide chlorhydrique monochloropropionique en présence de chlorure d'aluminium. La chloroéthylphénylcétone qui en résulte se condense avec la méthylamine, ce qui permet d'obtenir une amine secondaire qui est réduite en éphédrine.

La synthèse de l'éphédrine à partir du propiophénone implique un processus en plusieurs étapes qui transforme le composé précurseur en l'alcaloïde désiré. Une voie de synthèse courante est l'amination du propiophénone, un intermédiaire clé de la synthèse. Dans un premier temps, la propiophénone subit une bromination, introduisant un groupe bromé sur l'atome de carbone 2 du groupe propanone. Les étapes suivantes impliquent la substitution de la bromocétone nouvellement formée, généralement par l'utilisation de méthylamine. Ensuite, l'aminocétone est réduite à l'aide d'un agent comme le borohydrure de sodium (NaBH4) directement en éphédrine. Bien qu'il existe différentes méthodes, la synthèse à partir de la propiophénone constitue une voie bien établie pour produire de l'éphédrine à une échelle adaptée aux applications pharmaceutiques.

Le choix entre l'extraction naturelle et la synthèse chimique dépend de facteurs tels que le coût, l'évolutivité et la stéréochimie souhaitée du produit final. Chaque méthode présente son propre ensemble de défis et nécessite une connaissance nuancée des principes de la chimie organique.

Applications de l'éphédrine

L'éphédrine, un stimulant du système nerveux central (SNC), est couramment utilisée pour prévenir l'hypotension pendant l'anesthésie. Bien qu'elle ait des applications historiques pour des affections telles que l'asthme, la narcolepsie et l'obésité, elle n'est pas le traitement privilégié pour ces affections. Son efficacité dans le soulagement de la congestion nasale reste incertaine. Les méthodes d'administration comprennent l'ingestion orale ou l'injection dans un muscle, une veine ou par voie sous-cutanée. L'utilisation intraveineuse entraîne un effet rapide, tandis que l'injection dans un muscle peut prendre environ 20 minutes et que la consommation orale peut prendre jusqu'à une heure pour produire des effets notables. La durée d'action est d'environ une heure pour les injections et jusqu'à quatre heures pour la prise orale. L'éphédrine exerce ses effets en augmentant l'activité des récepteurs adrénergiques α et β.

Comprimés d'éphédrine

Isolée à l'origine en 1885, l'éphédrine a commencé à être utilisée commercialement en 1926 et figure sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé. Elle est disponible sous forme de médicament générique et est naturellement présente dans les plantes du genre Ephedra. Aux États-Unis, les compléments alimentaires contenant de l'éphédrine sont généralement interdits, sauf dans la médecine traditionnelle chinoise, où elle est reconnue comme má huáng.

Plante má huáng

Dans le domaine médical, les effets cardiovasculaires de l'éphédrine reflètent ceux de l'épinéphrine, provoquant une augmentation de la pression artérielle, du rythme cardiaque et de la contractilité. Elle agit comme un bronchodilatateur semblable à la pseudoéphédrine, mais avec une puissance moindre. L'éphédrine a été étudiée pour atténuer le mal des transports et contrer les effets sédatifs induits par d'autres médicaments contre le mal des transports. En outre, son efficacité rapide et soutenue a été observée dans le syndrome myasthénique congénital, à la fois dans la petite enfance et chez les adultes présentant une nouvelle mutation COLQ.

En ce qui concerne la perte de poids, l'éphédrine facilite une modeste perte de poids à court terme, en particulier au niveau des graisses, mais son impact à long terme reste incertain. Le composé stimule la thermogenèse dans le tissu adipeux brun, que l'on trouve principalement chez les souris, et réduit la vidange gastrique. Combinée à des méthylxanthines comme la caféine et la théophylline, l'éphédrine forme des produits composés, tels que la pile ECA, populaire parmi les culturistes qui cherchent à réduire la graisse corporelle. Une revue systématique de 2021 a noté une perte de poids de 2 kg avec l'éphédrine par rapport à un placebo, accompagnée d'une augmentation de la fréquence cardiaque, d'une réduction du LDL, d'une augmentation du HDL et d'aucune différence statistiquement significative de la pression artérielle.

Brûleur de graisse ECA

En raison de sa similarité structurelle avec les amphétamines, l'éphédrine est susceptible d'être utilisée à mauvais escient pour la synthèse de la méthamphétamine. La réduction chimique de l'éphédrine, en éliminant son groupe hydroxyle, est une méthode connue de production de méthamphétamine. L'éphédrine est donc classée comme un précurseur du tableau I dans la Convention des Nations unies contre le trafic de stupéfiants et de substances psychotropes.

Forme de synthèse de la méthamphétamine Éphédrine

Statut juridique de l'éphédrine

Le statut juridique de l'éphédrine est une tapisserie complexe façonnée par diverses juridictions et par les préoccupations concernant son potentiel d'utilisation abusive. Sa classification varie à l'échelle mondiale, ce qui reflète les multiples facettes de ce composé.

Dans le domaine pharmaceutique, l'éphédrine est reconnue pour ses applications thérapeutiques et est souvent disponible pour un usage médical dans des conditions contrôlées. Les organismes de réglementation peuvent imposer des directives strictes concernant sa prescription et son administration, garantissant ainsi son utilisation responsable dans un cadre clinique. Cependant, le paysage juridique devient plus complexe lorsque l'on considère l'inclusion de l'éphédrine dans des produits en vente libre, en particulier les compléments alimentaires.

De nombreuses régions, dont les États-Unis, ont mis en place des réglementations strictes concernant les compléments alimentaires contenant de l'éphédrine. En raison des problèmes de sécurité liés à l'utilisation abusive de l'éphédrine pour la perte de poids et l'amélioration des performances athlétiques, plusieurs pays ont interdit ou restreint l'inclusion de l'éphédrine dans ces compléments. Il existe toutefois des exceptions, notamment dans la médecine traditionnelle chinoise, où les préparations contenant de l'éphédrine, comme le má huáng, sont reconnues et autorisées.

Canada : L'éphédrine peut être vendue en vente libre à des fins respiratoires en doses de 8 milligrammes.
Suède : L'éphédrine est un médicament délivré uniquement sur ordonnance.

Conservation

Conservez ce médicament à température ambiante, entre 15 et 25 °C. Conserver à l'abri de la chaleur, de l'humidité et de la lumière. Ne pas conserver dans la salle de bain. Gardez l'éphédrine hors de la portée des enfants et des animaux domestiques.

Pharmacologie et toxicologie de l'éphédrine

Toxicodynamie
L'éphédrine peut provoquer une stimulation des récepteurs adrénergiques et une libération neuronale de norépinéphrine (Kelley 1998).

Pharmacodynamie
L'éphédrine a des activités alpha et bêta-adrénergiques et des effets directs et indirects sur les récepteurs. Elle augmente la pression artérielle à la fois en augmentant le débit cardiaque et en induisant une vasoconstriction périphérique (Shufman et al., 1994 ; Parfitt, 1999). Il peut produire une bronchodilatation. En application locale, il provoque une dilatation des pupilles. Les principaux effets métaboliques en cas de surdosage sont l'hyperglycémie et l'hypokaliémie. L'éphédrine est un stimulant respiratoire à action centrale et peut augmenter l'activité motrice.

Toxicité
Les concentrations d'éphédrine dans trois décès étaient de 3,49, 7,85 et 20,5 mg/l (Kelley 1998). Cependant, des cas de survie à des niveaux de 23 mg/L ont été rapportés (Basalt et Cravey 1995).

Conclusion

En conclusion, cette exploration a porté sur les facettes complexes de l'éphédrine, de ses racines historiques à sa signification contemporaine. La nature cristalline de l'éphédrine, ses méthodes de synthèse, ses diverses applications et ses aspects juridiques ont été passés au crible.