J'aimerais attirer votre attention sur une curieuse analyse de la synthèse des amphétamines, qui n'a malheureusement pas beaucoup d'applications pratiques, alors que tous les avantages sont exprimés en termes d'intérêt pour la recherche. Les chimistes débutants peuvent clairement voir la diversité des variations pour la synthèse des amphétamines. Dans le même temps, les chimistes plus expérimentés peuvent adopter des synthèses sélectives de la chiralité ou des synthèses enzymatiques modernes, en s'appuyant sur un très grand nombre de références de brevets.
La molécule d'amphétamine est assez simple et il existe de nombreuses façons de la produire. De nombreux spécialistes de la chimie ont inventé différentes approches de la synthèse depuis 1900 jusqu'à nos jours. Autrefois, les synthèses simples d'amphétamine étaient courantes dans les laboratoires clandestins et domestiques, et c'est encore le cas aujourd'hui. Les précurseurs de ces méthodes sont principalement le 1-phényl-2-nitropropène (P2NP) et la phénylacétone (P2P). Avec le développement de la chimie, les techniques sont devenues plus élaborées, tout d'abord pour produire la dextroamphétamine, une molécule plus essentielle dont l'activité pharmacologique est plus puissante. En résumé, les biotransformations enzymatiques modernes des précurseurs présentent un intérêt plus scientifique que pragmatique.
La molécule d'amphétamine est assez simple et il existe de nombreuses façons de la produire. De nombreux spécialistes de la chimie ont inventé différentes approches de la synthèse depuis 1900 jusqu'à nos jours. Autrefois, les synthèses simples d'amphétamine étaient courantes dans les laboratoires clandestins et domestiques, et c'est encore le cas aujourd'hui. Les précurseurs de ces méthodes sont principalement le 1-phényl-2-nitropropène (P2NP) et la phénylacétone (P2P). Avec le développement de la chimie, les techniques sont devenues plus élaborées, tout d'abord pour produire la dextroamphétamine, une molécule plus essentielle dont l'activité pharmacologique est plus puissante. En résumé, les biotransformations enzymatiques modernes des précurseurs présentent un intérêt plus scientifique que pragmatique.
Transformation organique typique au début des années 1900-1950.
Les premières synthèses d'amphétamine concernant la littérature des années 1900 étaient dominées par des transformations organiques classiques (schéma 5). Les réactions suivantes, telles que la réaction de Friedel-Crafts [105,], la réaction de Ritter [102], la réaction d'amination réductrice de Leuckart [106, 97, 76, 71], la réaction de déshydratation du nitro-aldol, également appelée réaction de Henry [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] et les réactions de réarrangement connues sous le nom de réarrangement de Hofmann [105, 116], réarrangement de Curtius [118, 110, 80], réarrangement de Schmidt [80], réarrangement de Lossen [118], réarrangement de Beckmann [111] et réarrangement de Wolff [109], ont été des voies efficaces pour la synthèse de l'amphétamine. Le composé sans amine, l'acide a-méthylbenzylacétique, a été construit avec la formation de liaisons С-С par l'intermédiaire d'un énolate de carbanion condensé avec un halogénure d'alkyle approprié. Ces condensations, traditionnellement appelées synthèse des esters acétoacétiques [105, 118] et synthèse des esters maloniques [91], ont ensuite été considérées comme des cas de condensation de Claisen. Dans le cas du phénylacétonitrile (benzylnitrile) [107], l'acidité des hydrogènes méthyléniques centraux entre le nitrile et l'anneau aromatique est utilisée pour l'élimination et la production de carbo-anions avant la réaction avec les halogénures d'alkyle.
Transformation organique au début des années 1950-1985.
En remontant plus loin dans le temps, de la période dominée par les transformations organiques traditionnelles (1900-1950), nous entrons dans une période de synthèse des amphétamines qui a vu un intérêt accru pour les réductions de métaux dissous et les premières formations chirales. Cet intervalle de temps (1950-1985) a été marqué par des réductions catalytiques, des réductions de métaux dissous et des réductions d'hydrures métalliques menant à l'amphétamine. C'est au cours de cette période que le complément chiral de la réaction de Friedel-Crafts a été utilisé pour la synthèse de l'amphétamine [55]. L'amination des doubles liaisons a été améliorée par l'utilisation du phosphoramidate de diéthyle [58] et la mercuration de l'acétonitrile [69], qui ont conduit à l'amphétamine. La synthèse chirale de l'amphétamine a été obtenue par amination réductrice avec la (R)-1-phényléthanamine sur la base de Schiff du phényl-2-propanone, suivie d'une séparation des diastéréoisomères [64]. Par la suite, deux synthèses chirales de l'amphétamine ont été publiées à partir de la D-phénylalanine [84a, 84b] (1977, 1978).
Résumé.
Les auteurs ont résumé aussi bien que possible les transformations synthétiques publiées au cours de la période 1900-2009, en soulignant les années 1985-2009. Le schéma 6 illustre l'ensemble des précurseurs/références à l'amphétamine et constitue, pour le médecin légiste, une carte complète des méthodes et de la littérature relatives à l'amphétamine. Ces réactions individuelles sont décomposées, étendues et illustrées avec une nomenclature supplémentaire dans le matériel complémentaire.
Examen des synthèses non chirales d'amphétamine 1985-2009.
Des synthèses d'amphétamines non chirales (schéma 3, voies 3A-N) sont apparues dans la littérature entre 1985 et 2009. Ces types sont présentés dans le schéma 3 et représentent 25 citations individuelles. Comme pour les voies chirales décrites ci-dessus, la chimie de type réaction de Mitsunobu a été exploitée de trois manières non chirales différentes, chacune d'entre elles partant d'un phénylpropan-2-ol racémique [13, 17, 28 ; voies 3A et 3D]. Les réductions achirales du nitrostyrène en amphétamine étaient les méthodes les plus recherchées à cette époque [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56 ; voie 3B]. Ces citations sont la première étape de la création d'analogues pharmaceutiques / de la recherche. Les réactions organo-métalliques (alkylation de Grignard ou de lithium) ont été utilisées dans diverses réactions d'alkylation de l'amphétamine [15, 31, 52 ; voies 3C, 3G et 3N]. Ces méthodes comprennent l'ouverture du cycle de Grignard d'une aziridine phosphorylée (ouverture nucléophile des aziridines N-phosphorylées) [31 ; voie 3G], la réaction avec un oxime déficient en électrons (amination électrophile du réactif de Grignard) [15 ; voie 3C], et l'alkylation au lithium d'une réaction équivalente à un carbanion a-aminé [52 ; voie 3N]. Une réaction d'hydroamination catalysée par une base aboutit à l'amination de l'allylbenzène [27 ; voie 3E]. Cette réaction est similaire au niveau du précurseur et du produit, mais son mécanisme est différent de celui de la phosphoramidomercuration-démercuration de l'allylbenzène en amphétamine (1982) [58 ; voie 6U]. Une amination de l'a-aminodiphénylméthane disponible dans le commerce, qui fonctionne comme un équivalent de l'ammoniac, a été utilisée pour l'hydroamination du 1-phényl-1-propyne en amphétamine [26 ; voie 3F]. Plusieurs citations sont apparues dans la littérature pour l'amination réductrice du P2P en amphétamine [32, 22, 40 ; voie 3H]. La synthèse typique de l'ester malonique a été utilisée pour produire de l'acide 2-méthyl-3-phénylpropanoïque [37, voie 3I], qui a ensuite été transformé en amphétamine par un réarrangement/hydrolyse de Curtius [37]. Une réaction correspondante, la condensation de Claisen/Dieckmann, utilisant un analogue du benzylnitrile a été utilisée pour créer un complément P2P [45 ; voie 3K]. Cet analogue a été transformé en oxime, suivi d'une réduction et d'une désulfuration avec du sodium/éthanol pour obtenir de l'amphétamine [45 ; route 3K]. En outre, le O-méthoxy-oxime du P2P a été réduit avec du Red-Al® pour donner de l'amphétamine avec un rendement mineur [48 ; route 3M].
Discussion de Manipulation enzymatique, photo-induite et chimique des isomères de l'amphétamine : 1985-2009.
L'intérêt pour les biotransformations s'est accru, la preuve de concept et les demandes de brevet ont été déposées de 1985 à 2009. Le schéma 4 illustre les citations relatives aux isomères de l'amphétamine. Le phényl-2-propanone [14, 43 ; voie 4A] et le nitrostyrène, (E)-1-(2-nitroprop-1-ényl)benzène [39,48 ; voie 4C] ont été utilisés comme lignes de départ pour la synthèse enzymatique de l'amphétamine. Par ailleurs, des biotransformations d'amphétamines racémiques conduisant à l'exclusion ou à l'amélioration d'un isomère (ee améliorée) ont été annoncées ou brevetées [3, 10, 22, 24, 29, 43 ; voie 4B]. À l'inverse, une citation [2 ; voie 4D] décrit la racémisation à médiation radicale induite par photochimie de l'isomère unique de l'amphétamine en un mélange racémique. Des méthodes typiques de séparation chirale basées sur des sels organiques chiraux ont été présentées entre 1900 et 2009, avec l'utilisation de l'acide D-(-)-tartrique [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], de l'acide benzoyl-d-tartrique [38], de l'acide di-p-toluoyl-d-tartrique [38], de l'acide (S)-2-naphthylglycolique [66], des acides aminés a [78] et du chlorure d'optique-10-camphorsulfonyl [37].
Discussion sur les synthèses stéréosélectives d'amphétamine 1985-2009.
Les voies illustrées 2A-2Q du schéma 2 présentent la multiplicité des approches stéréosélectives de l'amphétamine publiées entre 1985 et 2009. Nous avons classé les références par ordre chronologique inverse - dans le sens des aiguilles d'une montre [#] à l'intérieur de cette roue à aiguilles des voies de réaction illustrées. Pour commencer notre discussion, nous prenons la base de Schiff (1-phénylpropan-2-imine, route 2A) comme approche chirale de l'amphétamine [1, 36, 51, 54]. Cette approche a été facilitée par l'amélioration des ligands organométalliques chiraux avec des métaux de transition en vue d'effectuer des réductions catalytiques chirales [1, 36, 51, 54, route 2A]. De la même manière, la réduction des nitrostyrènes [(E)-(2-nitroprop-1-ényl)benzène] a été réalisée de manière stéréosélective à l'aide de ligands organométalliques chiraux avec le ruthénium et le rhodium [18, 20, 41 ; voie 2F]. Une approche totalement différente a été adoptée par Talluri, S. et al [routes 2B-E], qui ont initié la voie de l'amphétamine à partir du 1-phénylpropanal [5, route 2E].
En commençant par cet aldéhyde étendu à un carbone plutôt que par le classique 2-phénylacétaldéhyde [17, 49 ; route 2K] ou le benzaldéhyde [47, 80, 89, 92, 95, 110 ; route 5Z, également implicite dans 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114 ; route 5A], ces chimistes ont effectué une oxy-alkylation chirale avec le nitrosobenzène pour obtenir le (R)-3-phénylpropane-1,2-diol [5, route 2C-2D]. La fermeture du cycle assistée par le chlorure de tosyle a conduit à l'époxyde, le 2-benzyloxirane [5, route 2B]. L'ouverture réductrice du cycle de l'époxyde a produit l'alcool (S)-1-phénylpropan-2-ol [voir la structure dans la voie 2I]. Ensuite, la partie alcool a été remplacée par l'azide. La dernière étape a été la réduction catalytique (PtO2) en amphétamine [5]. Bien que le processus d'obtention de l'amphétamine soit long, son importance potentielle pour les chimistes légistes réside dans le fait que chaque intermédiaire est un précurseur de départ potentiel pour la synthèse d'une amphétamine chirale. Les variations obtenues par les échanges de type réaction de Mitusnobu du (R)-1-phénylpropan-2-ol en (S)-1-phénylpropan-2-NX, où l'inversion de configuration est complète jusqu'au complément aminé, sont étroitement liées à l'échange alcool-azide de la voie précédente [8, 14, 19, 5, 34 ; voie 2I et voie 2P]. Les prédécesseurs chiraux tels que la phénylpropanolamine [11, 23, 29, 40, 53 ; voie 2H] et la phénylalanine [33, 25, 6, 9, 44 ; voie 2O et voie 2G] ont été des cibles faciles pour les précurseurs de la synthèse stéréosélective des amphétamines. Les méthodes utilisées pour la phénylalanine sont des variantes de l'article original de J.W. Wilson datant de 1977 [84 ; route 6BB] qui utilisent d'autres réactifs pour la réduction de l'acide carboxylique, le passage de l'alcool à l'halogénure, la réduction de l'halogénure d'alkyle et la déprotection par le BOC. Dans le cas de l'application de la phénylpropanolamine comme précurseur, la littérature antérieure [40,53, route 6P] utilise l'intermédiaire chloro-pseudonorédrine, comme on le voit le plus souvent dans les laboratoires clandestins, mais des données plus récentes [11, 23, route 6P] utilisent l'anhydride acétique pour obtenir l'ester pour l'élimination réductrice catalytique du groupe OH de l'amphétamine. Le squelette chiral créatif a été utilisé pour introduire la stéréosélectivité dès le début de la synthèse de l'amphétamine [17, 49, 21 ; routes 2M, 2N et 2K]. Ces approches distinctes commencent par des précurseurs achiraux non répertoriés, le bromure de benzyle [21, route 1N] ou le 2-phénylacétaldéhyde [17, 49, route 2K]. La stéréosélectivité est introduite et contrôlée par des directeurs chiraux plus simples disponibles dans le commerce. La stéréosélectivité est établie et contrôlée par des substances chirales plus simples disponibles dans le commerce. Il est remarquable que le réarrangement de Hofmann, qui conserve la stéréosélectivité, ait été utilisé à la fin de la voie 2M [21] avec l'utilisation moderne d'iode hypervalent [21]. Une autre amélioration plus ancienne - "synthèse classique" - a été mise en évidence dans l'alkylation de Friedel-Crafts du benzène par l'utilisation du chlorure de (s)-2-(2,2,2-trifluoroacétamido)propanoyle chiral [55, voie 2Q].
En commençant par cet aldéhyde étendu à un carbone plutôt que par le classique 2-phénylacétaldéhyde [17, 49 ; route 2K] ou le benzaldéhyde [47, 80, 89, 92, 95, 110 ; route 5Z, également implicite dans 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114 ; route 5A], ces chimistes ont effectué une oxy-alkylation chirale avec le nitrosobenzène pour obtenir le (R)-3-phénylpropane-1,2-diol [5, route 2C-2D]. La fermeture du cycle assistée par le chlorure de tosyle a conduit à l'époxyde, le 2-benzyloxirane [5, route 2B]. L'ouverture réductrice du cycle de l'époxyde a produit l'alcool (S)-1-phénylpropan-2-ol [voir la structure dans la voie 2I]. Ensuite, la partie alcool a été remplacée par l'azide. La dernière étape a été la réduction catalytique (PtO2) en amphétamine [5]. Bien que le processus d'obtention de l'amphétamine soit long, son importance potentielle pour les chimistes légistes réside dans le fait que chaque intermédiaire est un précurseur de départ potentiel pour la synthèse d'une amphétamine chirale. Les variations obtenues par les échanges de type réaction de Mitusnobu du (R)-1-phénylpropan-2-ol en (S)-1-phénylpropan-2-NX, où l'inversion de configuration est complète jusqu'au complément aminé, sont étroitement liées à l'échange alcool-azide de la voie précédente [8, 14, 19, 5, 34 ; voie 2I et voie 2P]. Les prédécesseurs chiraux tels que la phénylpropanolamine [11, 23, 29, 40, 53 ; voie 2H] et la phénylalanine [33, 25, 6, 9, 44 ; voie 2O et voie 2G] ont été des cibles faciles pour les précurseurs de la synthèse stéréosélective des amphétamines. Les méthodes utilisées pour la phénylalanine sont des variantes de l'article original de J.W. Wilson datant de 1977 [84 ; route 6BB] qui utilisent d'autres réactifs pour la réduction de l'acide carboxylique, le passage de l'alcool à l'halogénure, la réduction de l'halogénure d'alkyle et la déprotection par le BOC. Dans le cas de l'application de la phénylpropanolamine comme précurseur, la littérature antérieure [40,53, route 6P] utilise l'intermédiaire chloro-pseudonorédrine, comme on le voit le plus souvent dans les laboratoires clandestins, mais des données plus récentes [11, 23, route 6P] utilisent l'anhydride acétique pour obtenir l'ester pour l'élimination réductrice catalytique du groupe OH de l'amphétamine. Le squelette chiral créatif a été utilisé pour introduire la stéréosélectivité dès le début de la synthèse de l'amphétamine [17, 49, 21 ; routes 2M, 2N et 2K]. Ces approches distinctes commencent par des précurseurs achiraux non répertoriés, le bromure de benzyle [21, route 1N] ou le 2-phénylacétaldéhyde [17, 49, route 2K]. La stéréosélectivité est introduite et contrôlée par des directeurs chiraux plus simples disponibles dans le commerce. La stéréosélectivité est établie et contrôlée par des substances chirales plus simples disponibles dans le commerce. Il est remarquable que le réarrangement de Hofmann, qui conserve la stéréosélectivité, ait été utilisé à la fin de la voie 2M [21] avec l'utilisation moderne d'iode hypervalent [21]. Une autre amélioration plus ancienne - "synthèse classique" - a été mise en évidence dans l'alkylation de Friedel-Crafts du benzène par l'utilisation du chlorure de (s)-2-(2,2,2-trifluoroacétamido)propanoyle chiral [55, voie 2Q].
TÉLÉCHARGER LA SOURCE
Last edited by a moderator: