Introduction
Lapentazocine, vendue entre autres sous la marque Talwin, est un analgésique utilisé pour traiter les douleurs modérées à sévères. On pense qu'il agit en activant (agonisant) les récepteurs κ-opioïdes (KOR) et les récepteurs μ-opioïdes (MOR). En tant que tel, il est appelé opioïde, car il exerce ses effets sur la douleur en interagissant avec les récepteurs opioïdes. D'un point de vue chimique, il s'agit d'un benzomorphe et il existe deux énantiomères, c'est-à-dire des molécules qui sont des images miroirs exactes (non superposables) l'une de l'autre. Il a été breveté en 1960 et son utilisation médicale a été approuvée en 1964. Dans ses formulations orales, il est généralement associé à la naloxone afin d'empêcher les personnes d'écraser les comprimés, de les dissoudre dans un solvant (comme l'eau) et de se les injecter pour se droguer (car la naloxone administrée par voie orale ne produit pas d'effets négatifs sur les opioïdes, contrairement à l'administration par voie intraveineuse ou intramusculaire).
Matériel et verrerie:- Fioles à fond rond de 2 L et 500 mL (RBF) ;
- Agitateur magnétique avec chauffage ;
- Baguette en verre et spatule ;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Balance de laboratoire (de 0,1 à 200 g) ;
- Condenseur à reflux;
- Fiole de Buchner et entonnoir (le filtre de Schott peut être utilisé à la place de l'entonnoir de Buchner) ;
- Entonnoir séparateur de 1 L ;
- Machine Rotovap;
- Source de vide;
- Pipette Pasteur ;
- Bain-marie ;
- Béchers de 1 L x 1, 500 mL x 1, 250 mL x2, 100 mL x2.
Réactifs :
- 42,2 g de 2-Phénylchloroéthane (1) ;
- 35,7 g de 3,4-lutidine (2) ;
- 36,3 g de chlorure de p-méthoxybenzyl magnésium (4) ;
- 6,0 g de 1-bromo-3-méthyl-2-butène (7) ;
- 14 g de chlorure d'ammonium (NH4Cl) ;
- 200 mL d'acétone ;
- 1,5 L d'éther diéthylique (Et2O) ;
- ~2 L Eau distillée ;
- ~300 mL d'éthanol (EtOH) ;
- 3,9 g Borohydrure de sodium (NaBH4) ;
- 17.5 g Acide phosphorique 85% (H3PO4) ;
- ~50 g Hydroxyde de sodium ;
- 9,1 g Acide oxalique ;
- 145 mL Acide acétique (AcOH) ;
- 285 ml Acide bromhydrique 62% (HBr) ;
- 800 mL d'alcool isopropylique (IPA ; i-PrOH) ;
- 5,0 g Bicarbonate de sodium (NaHCO3) ;
- 125 mL de diméthylfomamide (DMF) ;
- 5 mL d'acide chlorhydrique (HCl) (25 mL de solution aq.) ;
- ~50 mL Hydroxyde d'ammonium (NH4OH).
2-Diméthylallyl-5,9-diméthyl-2′-hydroxybenzomorphan :
Point d'ébullition : 403,5 °C à 760 mm Hg ;
Point de fusion : 145,4-147,2°C ;
Poids moléculaire : 285,42 g/mole ;
Densité : 1,0±0,1 g/mL ;
Numéro CAS : 359-83-1.
Procédure
Chlorure de 1-benzyl-3,4-diméthylpyridinium (3)Une solution de 42,2 g de 2-phénylchloroéthane (1) et de 35,7 g de 3,4-lutidine (2 ) dans 100 mL d'acétone a été laissée reposer pendant une nuit à température ambiante dans un ballon à fond rond de 500 mL (RBF). Le produit (3), obtenu avec un rendement de 81-89 % en deux récoltes, a une densité de 196-197°С.
1-Benzyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthy-1,2,5,6-tétrahydropyridine (5)
Le réactif de Grignard de 36,3 g de chlorure de p-méthoxybenzyle (4) (en utilisant 3 L d'Et2O/mole pour réduire le couplage) dans 600 mL a été ajouté à 32,8 g de (3) dans Et2O dans 2 L de RBF. Le mélange a été agité et porté à reflux pendant 1,5 h avec un condenseur à reflux et versé dans une solution de NH4Cl 14 g dans H2O. Le bianisyl brut a été éliminé par filtration, la couche d'Et2O séparée et lavée avec H2O, et la dihydropyridine isolée comme résidu brut (57,5 g) par élimination de l'Et2O. Ce résidu a été réduit dans l'EtOH avec 3,9 g de NaBH4 dans H2O. Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à température ambiante et l'EtOH a été éliminé sous vide. La phase aqueuse a été extraite avec Et2O et cette dernière a été extraite en plusieurs portions avec un total de 17,5 g de H3PO4 à 85% dans 400 ml de H2O. L'addition d'un excès de NaOH aqueux à 35% aux extraits acides, l'extraction de l'huile résultante dans Et2O, le séchage, la filtration et la concentration ont permis d'obtenir 32,5 g de base brute. Celle-ci a été ajoutée à 9,1 g d'acide oxalique dans 100 ml d'acétone pour précipiter 31,2 g d'oxalate (5 ), p.m. 153-158°С.
Le réactif de Grignard de 36,3 g de chlorure de p-méthoxybenzyle (4) (en utilisant 3 L d'Et2O/mole pour réduire le couplage) dans 600 mL a été ajouté à 32,8 g de (3) dans Et2O dans 2 L de RBF. Le mélange a été agité et porté à reflux pendant 1,5 h avec un condenseur à reflux et versé dans une solution de NH4Cl 14 g dans H2O. Le bianisyl brut a été éliminé par filtration, la couche d'Et2O séparée et lavée avec H2O, et la dihydropyridine isolée comme résidu brut (57,5 g) par élimination de l'Et2O. Ce résidu a été réduit dans l'EtOH avec 3,9 g de NaBH4 dans H2O. Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à température ambiante et l'EtOH a été éliminé sous vide. La phase aqueuse a été extraite avec Et2O et cette dernière a été extraite en plusieurs portions avec un total de 17,5 g de H3PO4 à 85% dans 400 ml de H2O. L'addition d'un excès de NaOH aqueux à 35% aux extraits acides, l'extraction de l'huile résultante dans Et2O, le séchage, la filtration et la concentration ont permis d'obtenir 32,5 g de base brute. Celle-ci a été ajoutée à 9,1 g d'acide oxalique dans 100 ml d'acétone pour précipiter 31,2 g d'oxalate (5 ), p.m. 153-158°С.
5,9-diméthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphe (6)
Un mélange de 53,8 g d'oxalate (5) brut, 145 mL d'AcOH et 285 mL de HBr à 62% a été porté à reflux pendant 22 h dans 2 L de RBF, concentré sous vide et dilué avec 800 mL d'i-PrOH. Le mélange a été agité, concentré à environ 250 ml, refroidi et filtré. Le produit a été repris dans EtOH et précipité avec un volume égal d'Et2O pour donner 23,7 g de (5 ) sous forme d'hydrobromure, p.m. 259-262°С.
Un mélange de 53,8 g d'oxalate (5) brut, 145 mL d'AcOH et 285 mL de HBr à 62% a été porté à reflux pendant 22 h dans 2 L de RBF, concentré sous vide et dilué avec 800 mL d'i-PrOH. Le mélange a été agité, concentré à environ 250 ml, refroidi et filtré. Le produit a été repris dans EtOH et précipité avec un volume égal d'Et2O pour donner 23,7 g de (5 ) sous forme d'hydrobromure, p.m. 259-262°С.
2-Diméthylallyl-5,9-diméthyl-2′-hydroxybenzomorphane (Pentazocine) (8)
Un mélange agité de 9,7 g de 5,9-diméthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphe (6), 6,0 g de 1-bromo-3-méthyl-2-butène (7), 5,0 g de bicarbonate de sodium et 125 mL de diméthylfomamide (DMF) a été porté à reflux pendant 4,5 h dans 500 mL de RBF avec un condenseur à reflux. Le mélange réactionnel a été filtré et le gâteau de filtration a été lavé avec de l'éthanol. Le solvant a été éliminé sous vide et le produit a été dissous dans l'éther et filtré pour éliminer une petite quantité de matériel insoluble. La couche d'éther a été extraite avec 5 ml d'acide chlorhydrique dans 20 ml d'eau. L'addition d'hydroxyde d'ammonium dilué à la phase aqueuse a précipité 10,6 g de produit brut (8), p.m. 128-139°С. Deux recristallisations à partir de méthanol aqueux ont donné 8,2 g, p.m. 145-148°С. Une deuxième expérience à une échelle deux fois plus grande a donné 18,2 g de matière recristallisée.
Un mélange agité de 9,7 g de 5,9-diméthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphe (6), 6,0 g de 1-bromo-3-méthyl-2-butène (7), 5,0 g de bicarbonate de sodium et 125 mL de diméthylfomamide (DMF) a été porté à reflux pendant 4,5 h dans 500 mL de RBF avec un condenseur à reflux. Le mélange réactionnel a été filtré et le gâteau de filtration a été lavé avec de l'éthanol. Le solvant a été éliminé sous vide et le produit a été dissous dans l'éther et filtré pour éliminer une petite quantité de matériel insoluble. La couche d'éther a été extraite avec 5 ml d'acide chlorhydrique dans 20 ml d'eau. L'addition d'hydroxyde d'ammonium dilué à la phase aqueuse a précipité 10,6 g de produit brut (8), p.m. 128-139°С. Deux recristallisations à partir de méthanol aqueux ont donné 8,2 g, p.m. 145-148°С. Une deuxième expérience à une échelle deux fois plus grande a donné 18,2 g de matière recristallisée.
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