Je ne sais pas si ce document(lien vers le synthé original avec les références que je laisse de côté pour des raisons de concision) devrait aller dans la section amph ou dans la section tryptamines. J'ai pensé séparer les synthés mais ils se réfèrent l'un à l'autre (en plus j'ai déjà posté 3 synthés de mescaline dans la section tryptamines...) donc j'ai décidé de le mettre ici ^^ ;
Introduction :
La synthèse du MMDA dans le Pihkal est l'une des plus longues et des plus fastidieuses du livre. Si l'on passe par la myristicine, le travail de Sisyphe consistant à isoler la minuscule quantité d'huile essentielle présente dans la noix de muscade, suivi d'une distillation fractionnée pour purifier la fraction de myristicine s'ajoute également au labeur du pauvre chimiste. C'est pourquoi je propose une nouvelle voie d'accès à cette "amphétamine essentielle".
5-Bromovanilline
A une solution agitée et refroidie (0°C) de 152,15g (1,0 mol) de vanilline dans 1000ml de méthanol, on a ajouté pendant 20 minutes 176,0g (1,1 mol) de brome à une vitesse telle que la température est restée inférieure à 20°C. Le mélange a été agité à température ambiante. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 1 heure, refroidi à 0°C et traité pendant 30 minutes avec 500 ml d'eau froide (5°C). L'agitation a été poursuivie pendant 15 minutes et le produit a été recueilli par filtration. Il a été lavé avec de l'eau (4x500 ml), puis avec 500 ml de méthanol froid (0°C) à 70%, et séché sous vide à 50°C pendant une nuit pour donner 218,5 grammes (95%) de 5-bromovanilline sous forme de cristaux jaune pâle, mp 163-164°C.
5-Bromovanilline (alternative)
A la vanilline (15,2 g, 0,1 mol) dans de l'acide acétique glacial (75 ml) est ajouté du brome (17,6 g, 0,11 mol). Après agitation pendant 1h, le mélange réactionnel est dilué avec de la glace/eau (200ml), le solide précipité est filtré, lavé avec de l'eau, et séché pour donner de la 5-bromovanilline, rendement 22.0g (95%), mp160-162°C. Pureté 97%.
5-Bromovanilline (alternative 2)
Un ballon RB de 250 ml a été chargé avec 5 g de vanilline (32,9 mmol) et dissous dans 50 ml d'HOAc glacial. Le mélange a été agité à l'aide d'un agitateur magnétique. Lorsque toute la vanilline a été dissoute, 2 x 1 mL de brome (39,0 mmol) ont été ajoutés à 5 minutes d'intervalle. Après une heure, 150 mL de dH2O froid (4°C) ont été ajoutés. Le précipité jaune-orange a été filtré et le ballon RB a été rincé avec 50 mL de dH2O froid, qui a également été utilisé pour laver le précipité. Le précipité a ensuite été lavé avec 25 mL de dH2O froid et séché pour donner 7,5 g de 5-bromovanilline (32,5 mmol) sous forme de poudre. Rendement total : 98,7% Pureté : 96% (par GC).
3-Méthoxy-4,5-dihydroxybenzaldéhyde (5-Hydroxyvanilline)
L'hydroxyde de sodium, 61,2 grammes (1,53 mol), a été dissous dans 750 ml d'eau dans un ballon à fond rond de 2000 ml. À la solution encore chaude ont été ajoutés 50,0 g (0,217 mol) de 5-bromovanilline et 0,5 g de poudre de Cu. Un solide blanc a précipité. Le mélange réactionnel a été porté à reflux vigoureusement sous N2 et sous agitation magnétique. La couleur est passée progressivement du jaune au vert, puis au vert foncé et, après environ 6 heures, tous les solides ont été dissous. Après 27 heures de reflux, la réaction s'est terminée et la solution a été acidifiée avec 113 ml de HCl conc à pH ~2, puis extraite*) avec de l'éther (ou un autre solvant organique approprié), et précipitée sous forme d'adduit bisulfite par agitation de la phase organique avec un excès de bisulfite de sodium aqueux saturé. L'adduit a été lavé avec parcimonie à l'eau froide et dissous dans un excès de solution de carbonate de sodium à 10 % pour libérer à nouveau l'aldéhyde. La solution a été extraite avec du DCM et évaporée pour donner le composé de titre.
Dans le brevet original, une extraction continue de 27 heures avec du toluène chaud était utilisée. Cette méthode est très peu pratique. Je recommande ce qui suit : après l'extraction et l'élimination du solvant d'extraction, dissoudre le produit brut dans 400 à 450 ml de toluène chaud, mettre cette solution dans un bécher et la refroidir pendant au moins 2 heures dans un bain de glace. Filtrer le produit précipité, laver avec environ 100 ml de toluène glacé et sécher à 70°C ou dans un dessiccateur jusqu'à poids constant. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Méthoxy-4,5-dihydroxybenzaldéhyde (5-Hydroxyvanilline) (alternative)
La 5-bromovanilline (200 g, 0,91 mol), l'hydroxyde de sodium (245 g, 6,1 mol) et la poudre de cuivre (1 g, 0,016 mol) ont été mélangés dans 3 litres d'eau. Le mélange réactionnel a été chauffé à reflux pendant 24 à 27 heures. De l'hydrogénophosphate disodique (4,5 g, 0,032 mol) est ajouté pendant la dernière demi-heure de reflux. La réaction est ensuite refroidie à moins de 50°C, filtrée pour éliminer un précipité d'hydrogénophosphate cuivrique et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique (460 g). Le mélange réactionnel est placé dans un extracteur continu et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 L). L'extrait d'acétate d'éthyle a été agité avec du charbon actif et filtré. Le filtrat a été lavé avec une solution aqueuse saturée d'EDTA suivie de sel. La solution a ensuite été séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. La solution d'acétate d'éthyle a été concentrée en un solide brut. Le produit brut a été dissous dans du toluène bouillant (2 L), traité avec du charbon actif, filtré et refroidi pour cristalliser. Le produit, le 3-méthoxy-4,5-dihydroxybenzaldéhyde, a été isolé avec un rendement d'environ 60 % (86 g) et un mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-Méthoxy-4,5-dihydroxybenzaldéhyde (5-Hydroxyvanilline) (alternative 2)
2,8 g de 5-Iodovanilline, 1,6 g de CuSO4 hydraté et 76 ml de NaOH 4N ont été portés à reflux (105°) pendant 4,5 h sous agitation continue sous N2. Après refroidissement à 60-70°, le mélange a été filtré sous aspiration et le résidu lavé avec 3x10mL d'eau chaude. La solution alcaline a été refroidie à 10° et acidifiée à un pH de 3-4, par l'ajout goutte à goutte de HCl concentré. Pendant cette addition, le mélange a été agité en permanence et la température a été maintenue en dessous de 25°C. Le mélange résultant, qui contenait une petite quantité de précipité, a été extrait en continu avec de l'éther pendant 16h. Après séchage sur MgSO4 anhydre, l'éther a été éliminé (60-65°) pour laisser 1,5 g de produit gris foncé. Tout sauf 0,10 g a été dissous dans du benzène chaud, à partir duquel, après concentration à 75 ml, 1,15 g de 5-hydroxyvanilline a été cristallisé, rendement 68 %, mp 128-129°. La recristallisation à partir du benzène, avec carbonisation, a donné un produit chromatographiquement pur, mp 133-134° ; rapporté 132-134° par Bradley et. al. A l'exception de traces de 5-hydroxyvanilline, les liqueurs mères ne contenaient que de la vanilline, comme l'indique la chromatographie en phase gazeuse.
Chromatographie sur papier
La 5-hydroxyvanilline, la vanilline et la 5-iodovanilline ont été séparées par chromatographie descendante en utilisant du papier Whatman n° 1 et le système de solvants n-butanol saturé avec 2 % d'ammoniac. Une solution saturée de 2,4-dinitrophénylhydrazine dans de l'HCl 1N a servi de réactif de spay. Pour ces composés, les valeurs Rf étaient respectivement de 0,38, 0,50 et 0,48.
Myristicinaldéhyde
58 g de KF (0,5 mol) ont été agités avec une solution de 16,8 g (0,1 mol) de 5-hydroxyvanilline dans 300 ml de DMF et la solution a été légèrement réchauffée. 19,1g (0,11 mol) de bromure de méthylène (ou 9,35g de chlorure de méthylène) ont été ajoutés à la solution refroidie, et le mélange a été chauffé à 110-120°C pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel refroidi a ensuite été séparé par extraction à l'éther, suivie d'un lavage des extraits éthériques avec de l'eau pour éliminer le DMF et avec du Na2CO3 froid à 10 %. Le séchage et l'évaporation suivis d'une recristallisation à partir d'hexane ont permis d'obtenir le myristicinaldéhyde avec des rendements élevés (mp 133-134°C).
2-Nitro-isomyristicine
Une solution de 9,8 grammes de myristicinaldéhyde dans 35 ml d'acide acétique glacial a été traitée avec 5,3 ml de nitroéthane et 3,2 grammes d'acétate d'ammonium anhydre, et chauffée au bain-marie pendant 1,5 heure. Il a été retiré, traité avec H2O sous bonne agitation, jusqu'à ce qu'il soit à peine turbide, ensemencé avec le nitropropène produit, et on l'a laissé revenir lentement à la température ambiante. Les solides jaune vif qui se sont formés ont été éliminés par filtration, lavés avec une petite quantité d'acide acétique aqueux et aspirés aussi exempts de solvant que possible. Après recristallisation à partir de 60 ml d'EtOH en ébullition, on a obtenu, après filtrage et séchage à l'air, 5,1 grammes de 2-nitro-isomyristicine sous forme de solides jaune clair avec un mp de 109-110°C.
MMDA
Une suspension de 7,5 grammes de LAH dans 500 ml d'Et2O anhydre a été agitée magnétiquement et chauffée sous atmosphère inerte jusqu'à un léger reflux. L'Et2O condensé a lessivé un total de 9,8 g de 2-nitro-isomyristicine à partir d'un dé Soxhlet dans un condenseur à reflux shunté. Cela a permis d'ajouter le nitropropène au milieu réactionnel sous la forme d'une solution chaude d'Et2O saturé. Une fois l'addition terminée, la solution a été portée à reflux pendant 5 heures supplémentaires, puis la solution a été refroidie et l'hydrure en excès a été détruit par l'addition de 400 ml de H2SO4 0,75 M. Les phases ont été séparées et une quantité suffisante de H2SO4 saturé a été ajoutée à la solution. Les phases ont été séparées et une quantité suffisante de Na2CO3 aqueux saturé a été ajoutée à la phase aqueuse pour porter le pH à environ 6,0. Le tout a été chauffé à 80°C et filtré à travers un entonnoir en verre fritté grossier afin d'éliminer les particules fines insolubles. Le filtrat clair a été porté presque à ébullition et traité avec une solution de 10,2 grammes d'acide picrique à 90 % dans 110 ml d'EtOH bouillant. Des cristaux de picrate se sont immédiatement formés sur les bords et, lorsque le ballon de réaction a été refroidi dans un bac à glace, l'ensemble de la réaction s'est transformé en une masse jaune de cristaux. Ceux-ci ont été éliminés par filtration, lavés avec parcimonie avec 80% d'EtOH, et séchés à l'air pour donner 14,0 grammes de sel picrate de MMDA, avec un mp de 182-184°C. Ce sel a été traité avec 30 ml de 5% d'EtOH, avec une concentration de 5% de MMDA. Ce sel a été traité avec 30 ml de NaOH à 5%, et la solution rouge a été décantée de quelques insolubles. De l'H2O et du NaOH supplémentaires ont dissous efficacement le tout, et la phase aqueuse basique résultante a été extraite avec 3x50ml de CH2Cl2. Les extraits regroupés ont été débarrassés du solvant sous vide, et le résidu dissous dans 200 ml d'Et2O saturé de gaz HCl. Il y a eu une forte précipitation de cristaux blancs, qui ont été éliminés par filtration, lavés à l'Et2O et séchés à l'air pour donner 6,37 grammes de MMDA HCl, avec un mp de 190-191°C.
5-Bromovanilline : (autre alternative)
Un ballon de 2 l. 3 équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un entonnoir à goutte de 500 ml est chargé de 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) de Br2. Entre-temps, une solution de 100 g (0,658 mol) de vanilline dans 705 g (470 ml) de HBr à 48 % a été préparée dans l'entonnoir à décantation. Alors que le ballon de réaction était immergé dans un bain de glace, la solution de vanilline a été versée dans le brome sous agitation pendant une heure, en maintenant la température à environ 5°C. La bromovanilline a précipité sous forme de cristaux jaune clair. La suspension a été agitée pendant une heure supplémentaire dans un bain de glace, diluée avec 940 ml d'eau et maintenue pendant 1 heure à une température comprise entre 0 et 5°C sous agitation. 0-5°C sous agitation. Les cristaux ont été recueillis sur un entonnoir en verre fritté et lavés soigneusement avec un total de 1000 ml d'eau. Le matériau a été séché à température ambiante jusqu'à obtention d'un poids constant. Rendement : 150,9 g (99,4%), p.m. 163-164°C, pureté VPC 98%.
Syringaldéhyde : (3,5-diméthoxy-4-hydroxybenzaldéhyde)
La 5-bromovanilline (5mmol) est mise à reflux avec EtOAc (3mmol) et CuBr (1mmol) dans 5 M NaOMe/MeOH (10 ml) pendant 14 heures. Un traitement classique (addition d'eau et acidification suivie d'une extraction du phénol) conduit au syringaldéhyde pur (95%). Si l'on part de l'acétal diméthylique de 5-bromovanilline, plus soluble, la réaction est obtenue en 2 heures (rendement 98%). La préparation de cet acétal ne vaut probablement pas le travail supplémentaire.
Le remplacement de MeONa par EtONa semble également fonctionner, produisant le 2-éthoxy-3-OH-4-méthoxybenzaldéhyde, utile pour les dérivés éthoxy de la mescaline.
La synthèse ci-dessus, bien que réalisée à petite échelle, peut facilement être mise à l'échelle industrielle (French Pat. 2,669,922, CA 118 ; P6734u). Il s'agit d'une procédure générale de substitution d'aryl-Br par -OMe ou -OEt, qui nous donne la possibilité de produire d'autres composés à partir de substances déjà connues, par exemple la bromation du MDA donne du 6-Br-MDA. Ce dernier est converti par la procédure ci-dessus en MMDA-2, #133, actif à 25-50mg, 8-12 heures.
L'asaronealdéhyde (2,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde) peut être produit de la manière suivante : Méthylation du résorcinol. Le produit est le 1,3-di-MeO-benzène. Effectuer une synthèse de l'aldéhyde de Vilsmeyer avec POCl3/N-méthylformanilide pour obtenir le 2,4-di-MeO-benzaldéhyde. Bromer et traiter comme décrit ci-dessus pour obtenir l'asaronaldéhyde.
Le syringaldéhyde est facilement méthylé ou éthylé selon les procédures connues avec des rendements élevés, formant le très désirable 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde ou le 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldéhyde (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 heures).
3,4,5-Triméthoxybenzaldéhyde à partir de 5-hydroxyvanilline
Dans un ballon à fond rond de 1 litre équipé d'un agitateur magnétique et d'un condenseur à reflux, on a placé 50 g (0,298 mol) de 5-hydroxyvanilline, 500 ml d'acétone, 91,0 g (0,716 mol) de diméthylsulfate, 100 g (0,806 mol) de Na2CO3.H2O finement broyé, 10 ml de KOH à 10% dans le méthanol. Bien entendu, des quantités équimolaires de Na2CO3 ou de K2CO3 anhydre peuvent être utilisées.
Le mélange hétérogène a été agité à reflux vigoureux pendant 24 heures, après quoi le condenseur à reflux a été remplacé par un condenseur descendant. Le solvant a été distillé à une température de bain d'environ 100° jusqu'à ce que la distillation cesse. Le résidu solide a été additionné de 400 ml d'eau et le mélange hétérogène a été agité VIGOUREUSEMENT pendant 2 heures à température ambiante, suivies d'une heure à 0-5° (refroidissement par la glace). Les cristaux brun clair ont été filtrés par aspiration, lavés avec 3*150 ml d'eau glacée et séchés à l'air jusqu'à poids constant. Rendement 55,1g (94%), p.m. 72,5-74°. Après distillation à 0,5mm/130°, on a obtenu un rendement de 90% de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde, p.m. 73,5-75, pureté VPC 99,3%. (Cette distillation est probablement inutile, car l'aldéhyde est déjà très pur).
3,5-Diméthoxy-4-éthoxybenzaldéhyde à partir de syringaldéhyde
Une suspension bien agitée de 21,9 g de syringaldéhyde dans 45 mL de H2O a été chauffée à reflux dans un manteau chauffant. On a ensuite ajouté une solution de 15 g de NaOH dans 60 ml de H2O. Le chauffage et l'agitation ont été poursuivis jusqu'à ce que les solides générés se redissolvent. Pendant 10 minutes, 23 g de sulfate de diéthyle ont été ajoutés, puis le reflux a été poursuivi pendant 1 heure. Quatre portions supplémentaires de 5 g de sulfate de diéthyle et de 6 ml de NaOH à 20 % ont été ajoutées alternativement à la solution bouillante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel refroidi a été extrait avec de l'Et2O, les extraits ont été regroupés et séchés sur MgSO4 anhydre, décolorés avec de la Norite et débarrassés du solvant. Le 3,5-diméthoxy-4-éthoxy-benzaldéhyde brut pesait 21,8 g et fondait à 51-52°C.
Voir la même référence dans Pihkal (cliquer sur le lien au début du fil) pour plus de détails sur l'utilisation de l'iodure d'éthyle au lieu du sulfate de diéthyle.
Introduction :
La synthèse du MMDA dans le Pihkal est l'une des plus longues et des plus fastidieuses du livre. Si l'on passe par la myristicine, le travail de Sisyphe consistant à isoler la minuscule quantité d'huile essentielle présente dans la noix de muscade, suivi d'une distillation fractionnée pour purifier la fraction de myristicine s'ajoute également au labeur du pauvre chimiste. C'est pourquoi je propose une nouvelle voie d'accès à cette "amphétamine essentielle".
5-Bromovanilline
A une solution agitée et refroidie (0°C) de 152,15g (1,0 mol) de vanilline dans 1000ml de méthanol, on a ajouté pendant 20 minutes 176,0g (1,1 mol) de brome à une vitesse telle que la température est restée inférieure à 20°C. Le mélange a été agité à température ambiante. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 1 heure, refroidi à 0°C et traité pendant 30 minutes avec 500 ml d'eau froide (5°C). L'agitation a été poursuivie pendant 15 minutes et le produit a été recueilli par filtration. Il a été lavé avec de l'eau (4x500 ml), puis avec 500 ml de méthanol froid (0°C) à 70%, et séché sous vide à 50°C pendant une nuit pour donner 218,5 grammes (95%) de 5-bromovanilline sous forme de cristaux jaune pâle, mp 163-164°C.
5-Bromovanilline (alternative)
A la vanilline (15,2 g, 0,1 mol) dans de l'acide acétique glacial (75 ml) est ajouté du brome (17,6 g, 0,11 mol). Après agitation pendant 1h, le mélange réactionnel est dilué avec de la glace/eau (200ml), le solide précipité est filtré, lavé avec de l'eau, et séché pour donner de la 5-bromovanilline, rendement 22.0g (95%), mp160-162°C. Pureté 97%.
5-Bromovanilline (alternative 2)
Un ballon RB de 250 ml a été chargé avec 5 g de vanilline (32,9 mmol) et dissous dans 50 ml d'HOAc glacial. Le mélange a été agité à l'aide d'un agitateur magnétique. Lorsque toute la vanilline a été dissoute, 2 x 1 mL de brome (39,0 mmol) ont été ajoutés à 5 minutes d'intervalle. Après une heure, 150 mL de dH2O froid (4°C) ont été ajoutés. Le précipité jaune-orange a été filtré et le ballon RB a été rincé avec 50 mL de dH2O froid, qui a également été utilisé pour laver le précipité. Le précipité a ensuite été lavé avec 25 mL de dH2O froid et séché pour donner 7,5 g de 5-bromovanilline (32,5 mmol) sous forme de poudre. Rendement total : 98,7% Pureté : 96% (par GC).
3-Méthoxy-4,5-dihydroxybenzaldéhyde (5-Hydroxyvanilline)
L'hydroxyde de sodium, 61,2 grammes (1,53 mol), a été dissous dans 750 ml d'eau dans un ballon à fond rond de 2000 ml. À la solution encore chaude ont été ajoutés 50,0 g (0,217 mol) de 5-bromovanilline et 0,5 g de poudre de Cu. Un solide blanc a précipité. Le mélange réactionnel a été porté à reflux vigoureusement sous N2 et sous agitation magnétique. La couleur est passée progressivement du jaune au vert, puis au vert foncé et, après environ 6 heures, tous les solides ont été dissous. Après 27 heures de reflux, la réaction s'est terminée et la solution a été acidifiée avec 113 ml de HCl conc à pH ~2, puis extraite*) avec de l'éther (ou un autre solvant organique approprié), et précipitée sous forme d'adduit bisulfite par agitation de la phase organique avec un excès de bisulfite de sodium aqueux saturé. L'adduit a été lavé avec parcimonie à l'eau froide et dissous dans un excès de solution de carbonate de sodium à 10 % pour libérer à nouveau l'aldéhyde. La solution a été extraite avec du DCM et évaporée pour donner le composé de titre.
Dans le brevet original, une extraction continue de 27 heures avec du toluène chaud était utilisée. Cette méthode est très peu pratique. Je recommande ce qui suit : après l'extraction et l'élimination du solvant d'extraction, dissoudre le produit brut dans 400 à 450 ml de toluène chaud, mettre cette solution dans un bécher et la refroidir pendant au moins 2 heures dans un bain de glace. Filtrer le produit précipité, laver avec environ 100 ml de toluène glacé et sécher à 70°C ou dans un dessiccateur jusqu'à poids constant. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Méthoxy-4,5-dihydroxybenzaldéhyde (5-Hydroxyvanilline) (alternative)
La 5-bromovanilline (200 g, 0,91 mol), l'hydroxyde de sodium (245 g, 6,1 mol) et la poudre de cuivre (1 g, 0,016 mol) ont été mélangés dans 3 litres d'eau. Le mélange réactionnel a été chauffé à reflux pendant 24 à 27 heures. De l'hydrogénophosphate disodique (4,5 g, 0,032 mol) est ajouté pendant la dernière demi-heure de reflux. La réaction est ensuite refroidie à moins de 50°C, filtrée pour éliminer un précipité d'hydrogénophosphate cuivrique et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique (460 g). Le mélange réactionnel est placé dans un extracteur continu et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 L). L'extrait d'acétate d'éthyle a été agité avec du charbon actif et filtré. Le filtrat a été lavé avec une solution aqueuse saturée d'EDTA suivie de sel. La solution a ensuite été séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. La solution d'acétate d'éthyle a été concentrée en un solide brut. Le produit brut a été dissous dans du toluène bouillant (2 L), traité avec du charbon actif, filtré et refroidi pour cristalliser. Le produit, le 3-méthoxy-4,5-dihydroxybenzaldéhyde, a été isolé avec un rendement d'environ 60 % (86 g) et un mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-Méthoxy-4,5-dihydroxybenzaldéhyde (5-Hydroxyvanilline) (alternative 2)
2,8 g de 5-Iodovanilline, 1,6 g de CuSO4 hydraté et 76 ml de NaOH 4N ont été portés à reflux (105°) pendant 4,5 h sous agitation continue sous N2. Après refroidissement à 60-70°, le mélange a été filtré sous aspiration et le résidu lavé avec 3x10mL d'eau chaude. La solution alcaline a été refroidie à 10° et acidifiée à un pH de 3-4, par l'ajout goutte à goutte de HCl concentré. Pendant cette addition, le mélange a été agité en permanence et la température a été maintenue en dessous de 25°C. Le mélange résultant, qui contenait une petite quantité de précipité, a été extrait en continu avec de l'éther pendant 16h. Après séchage sur MgSO4 anhydre, l'éther a été éliminé (60-65°) pour laisser 1,5 g de produit gris foncé. Tout sauf 0,10 g a été dissous dans du benzène chaud, à partir duquel, après concentration à 75 ml, 1,15 g de 5-hydroxyvanilline a été cristallisé, rendement 68 %, mp 128-129°. La recristallisation à partir du benzène, avec carbonisation, a donné un produit chromatographiquement pur, mp 133-134° ; rapporté 132-134° par Bradley et. al. A l'exception de traces de 5-hydroxyvanilline, les liqueurs mères ne contenaient que de la vanilline, comme l'indique la chromatographie en phase gazeuse.
Chromatographie sur papier
La 5-hydroxyvanilline, la vanilline et la 5-iodovanilline ont été séparées par chromatographie descendante en utilisant du papier Whatman n° 1 et le système de solvants n-butanol saturé avec 2 % d'ammoniac. Une solution saturée de 2,4-dinitrophénylhydrazine dans de l'HCl 1N a servi de réactif de spay. Pour ces composés, les valeurs Rf étaient respectivement de 0,38, 0,50 et 0,48.
Myristicinaldéhyde
58 g de KF (0,5 mol) ont été agités avec une solution de 16,8 g (0,1 mol) de 5-hydroxyvanilline dans 300 ml de DMF et la solution a été légèrement réchauffée. 19,1g (0,11 mol) de bromure de méthylène (ou 9,35g de chlorure de méthylène) ont été ajoutés à la solution refroidie, et le mélange a été chauffé à 110-120°C pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel refroidi a ensuite été séparé par extraction à l'éther, suivie d'un lavage des extraits éthériques avec de l'eau pour éliminer le DMF et avec du Na2CO3 froid à 10 %. Le séchage et l'évaporation suivis d'une recristallisation à partir d'hexane ont permis d'obtenir le myristicinaldéhyde avec des rendements élevés (mp 133-134°C).
2-Nitro-isomyristicine
Une solution de 9,8 grammes de myristicinaldéhyde dans 35 ml d'acide acétique glacial a été traitée avec 5,3 ml de nitroéthane et 3,2 grammes d'acétate d'ammonium anhydre, et chauffée au bain-marie pendant 1,5 heure. Il a été retiré, traité avec H2O sous bonne agitation, jusqu'à ce qu'il soit à peine turbide, ensemencé avec le nitropropène produit, et on l'a laissé revenir lentement à la température ambiante. Les solides jaune vif qui se sont formés ont été éliminés par filtration, lavés avec une petite quantité d'acide acétique aqueux et aspirés aussi exempts de solvant que possible. Après recristallisation à partir de 60 ml d'EtOH en ébullition, on a obtenu, après filtrage et séchage à l'air, 5,1 grammes de 2-nitro-isomyristicine sous forme de solides jaune clair avec un mp de 109-110°C.
MMDA
Une suspension de 7,5 grammes de LAH dans 500 ml d'Et2O anhydre a été agitée magnétiquement et chauffée sous atmosphère inerte jusqu'à un léger reflux. L'Et2O condensé a lessivé un total de 9,8 g de 2-nitro-isomyristicine à partir d'un dé Soxhlet dans un condenseur à reflux shunté. Cela a permis d'ajouter le nitropropène au milieu réactionnel sous la forme d'une solution chaude d'Et2O saturé. Une fois l'addition terminée, la solution a été portée à reflux pendant 5 heures supplémentaires, puis la solution a été refroidie et l'hydrure en excès a été détruit par l'addition de 400 ml de H2SO4 0,75 M. Les phases ont été séparées et une quantité suffisante de H2SO4 saturé a été ajoutée à la solution. Les phases ont été séparées et une quantité suffisante de Na2CO3 aqueux saturé a été ajoutée à la phase aqueuse pour porter le pH à environ 6,0. Le tout a été chauffé à 80°C et filtré à travers un entonnoir en verre fritté grossier afin d'éliminer les particules fines insolubles. Le filtrat clair a été porté presque à ébullition et traité avec une solution de 10,2 grammes d'acide picrique à 90 % dans 110 ml d'EtOH bouillant. Des cristaux de picrate se sont immédiatement formés sur les bords et, lorsque le ballon de réaction a été refroidi dans un bac à glace, l'ensemble de la réaction s'est transformé en une masse jaune de cristaux. Ceux-ci ont été éliminés par filtration, lavés avec parcimonie avec 80% d'EtOH, et séchés à l'air pour donner 14,0 grammes de sel picrate de MMDA, avec un mp de 182-184°C. Ce sel a été traité avec 30 ml de 5% d'EtOH, avec une concentration de 5% de MMDA. Ce sel a été traité avec 30 ml de NaOH à 5%, et la solution rouge a été décantée de quelques insolubles. De l'H2O et du NaOH supplémentaires ont dissous efficacement le tout, et la phase aqueuse basique résultante a été extraite avec 3x50ml de CH2Cl2. Les extraits regroupés ont été débarrassés du solvant sous vide, et le résidu dissous dans 200 ml d'Et2O saturé de gaz HCl. Il y a eu une forte précipitation de cristaux blancs, qui ont été éliminés par filtration, lavés à l'Et2O et séchés à l'air pour donner 6,37 grammes de MMDA HCl, avec un mp de 190-191°C.
5-Bromovanilline : (autre alternative)
Un ballon de 2 l. 3 équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un entonnoir à goutte de 500 ml est chargé de 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) de Br2. Entre-temps, une solution de 100 g (0,658 mol) de vanilline dans 705 g (470 ml) de HBr à 48 % a été préparée dans l'entonnoir à décantation. Alors que le ballon de réaction était immergé dans un bain de glace, la solution de vanilline a été versée dans le brome sous agitation pendant une heure, en maintenant la température à environ 5°C. La bromovanilline a précipité sous forme de cristaux jaune clair. La suspension a été agitée pendant une heure supplémentaire dans un bain de glace, diluée avec 940 ml d'eau et maintenue pendant 1 heure à une température comprise entre 0 et 5°C sous agitation. 0-5°C sous agitation. Les cristaux ont été recueillis sur un entonnoir en verre fritté et lavés soigneusement avec un total de 1000 ml d'eau. Le matériau a été séché à température ambiante jusqu'à obtention d'un poids constant. Rendement : 150,9 g (99,4%), p.m. 163-164°C, pureté VPC 98%.
Syringaldéhyde : (3,5-diméthoxy-4-hydroxybenzaldéhyde)
La 5-bromovanilline (5mmol) est mise à reflux avec EtOAc (3mmol) et CuBr (1mmol) dans 5 M NaOMe/MeOH (10 ml) pendant 14 heures. Un traitement classique (addition d'eau et acidification suivie d'une extraction du phénol) conduit au syringaldéhyde pur (95%). Si l'on part de l'acétal diméthylique de 5-bromovanilline, plus soluble, la réaction est obtenue en 2 heures (rendement 98%). La préparation de cet acétal ne vaut probablement pas le travail supplémentaire.
Le remplacement de MeONa par EtONa semble également fonctionner, produisant le 2-éthoxy-3-OH-4-méthoxybenzaldéhyde, utile pour les dérivés éthoxy de la mescaline.
La synthèse ci-dessus, bien que réalisée à petite échelle, peut facilement être mise à l'échelle industrielle (French Pat. 2,669,922, CA 118 ; P6734u). Il s'agit d'une procédure générale de substitution d'aryl-Br par -OMe ou -OEt, qui nous donne la possibilité de produire d'autres composés à partir de substances déjà connues, par exemple la bromation du MDA donne du 6-Br-MDA. Ce dernier est converti par la procédure ci-dessus en MMDA-2, #133, actif à 25-50mg, 8-12 heures.
L'asaronealdéhyde (2,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde) peut être produit de la manière suivante : Méthylation du résorcinol. Le produit est le 1,3-di-MeO-benzène. Effectuer une synthèse de l'aldéhyde de Vilsmeyer avec POCl3/N-méthylformanilide pour obtenir le 2,4-di-MeO-benzaldéhyde. Bromer et traiter comme décrit ci-dessus pour obtenir l'asaronaldéhyde.
Le syringaldéhyde est facilement méthylé ou éthylé selon les procédures connues avec des rendements élevés, formant le très désirable 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde ou le 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldéhyde (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 heures).
3,4,5-Triméthoxybenzaldéhyde à partir de 5-hydroxyvanilline
Dans un ballon à fond rond de 1 litre équipé d'un agitateur magnétique et d'un condenseur à reflux, on a placé 50 g (0,298 mol) de 5-hydroxyvanilline, 500 ml d'acétone, 91,0 g (0,716 mol) de diméthylsulfate, 100 g (0,806 mol) de Na2CO3.H2O finement broyé, 10 ml de KOH à 10% dans le méthanol. Bien entendu, des quantités équimolaires de Na2CO3 ou de K2CO3 anhydre peuvent être utilisées.
Le mélange hétérogène a été agité à reflux vigoureux pendant 24 heures, après quoi le condenseur à reflux a été remplacé par un condenseur descendant. Le solvant a été distillé à une température de bain d'environ 100° jusqu'à ce que la distillation cesse. Le résidu solide a été additionné de 400 ml d'eau et le mélange hétérogène a été agité VIGOUREUSEMENT pendant 2 heures à température ambiante, suivies d'une heure à 0-5° (refroidissement par la glace). Les cristaux brun clair ont été filtrés par aspiration, lavés avec 3*150 ml d'eau glacée et séchés à l'air jusqu'à poids constant. Rendement 55,1g (94%), p.m. 72,5-74°. Après distillation à 0,5mm/130°, on a obtenu un rendement de 90% de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde, p.m. 73,5-75, pureté VPC 99,3%. (Cette distillation est probablement inutile, car l'aldéhyde est déjà très pur).
3,5-Diméthoxy-4-éthoxybenzaldéhyde à partir de syringaldéhyde
Une suspension bien agitée de 21,9 g de syringaldéhyde dans 45 mL de H2O a été chauffée à reflux dans un manteau chauffant. On a ensuite ajouté une solution de 15 g de NaOH dans 60 ml de H2O. Le chauffage et l'agitation ont été poursuivis jusqu'à ce que les solides générés se redissolvent. Pendant 10 minutes, 23 g de sulfate de diéthyle ont été ajoutés, puis le reflux a été poursuivi pendant 1 heure. Quatre portions supplémentaires de 5 g de sulfate de diéthyle et de 6 ml de NaOH à 20 % ont été ajoutées alternativement à la solution bouillante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel refroidi a été extrait avec de l'Et2O, les extraits ont été regroupés et séchés sur MgSO4 anhydre, décolorés avec de la Norite et débarrassés du solvant. Le 3,5-diméthoxy-4-éthoxy-benzaldéhyde brut pesait 21,8 g et fondait à 51-52°C.
Voir la même référence dans Pihkal (cliquer sur le lien au début du fil) pour plus de détails sur l'utilisation de l'iodure d'éthyle au lieu du sulfate de diéthyle.
