Le JWH-018 (Naphthalene-1-yl(1-pentyl-1H-indol-3-yl)methanone) est un cannabinoïde synthétique de la classe des naphtalénoïdes, qui est un agoniste complet des récepteurs CB1 et un agoniste partiel des récepteurs CB2. Son mécanisme d'action est similaire à celui du THC, mais il en diffère par certains aspects, qui seront mentionnés ci-dessous. L'action de ce composé imite les effets des endocannabinoïdes, qui sont produits naturellement dans le corps. Par exemple, il imite le 2-AG et le АЕА, biologiquement actifs, qui modifient la transmission des signaux nerveux. C'est ce qui explique son effet anesthésique. Ce composé est présent dans les mélanges suivants : Atomic Bomb, Dragon, Monkees Go Bananas, Rockstar, Spike 99, Ultra et Wasted. Le composé est parfois appelé AM-678. Il s'agit de l'un des premiers aminoalcaloïdes, présents dans les produits K2, à avoir été saisis aux États-Unis. Le 1-pentyl-3-(1-naphtoyl) indole est une substance réglementée figurant à l'annexe I de la DEA. Ce composé a été synthétisé en 1995 par John W. Huffman (JWH vient de ses initiales). Professeur de chimie organique à l'université de Clemson, il a travaillé avec ses collègues sur le processus de synthèse de 470 analogues et métabolites du THC afin d'étudier ses interactions avec les récepteurs cannabinoïdes du cerveau. Huffman connaît bien le JWH-018. "Nous avons fabriqué ce produit en 1995", explique-t-il. "J'avais un étudiant de premier cycle qui travaillait sous la supervision d'un post-doctorant très compétent, et c'était l'une des choses que nous avons faites. Leurs recherches ont été publiées en 1998 dans le Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics (1998, 285, 995). En décembre 2008, M. Huffman a reçu un courriel révélant comment une recherche purement scientifique peut être utilisée à mauvais escient. L'e-mail d'un blogueur allemand a averti Huffman de la présence du JWN-018 en tant qu'ingrédient dans quelques mélanges de plantes, vendus sur Internet comme une alternative légale à la marijuana. Huffman considère que la popularité du JWH-018 parmi tous les autres composés de la série s'explique par le fait qu'il est "simple à produire et qu'il a des effets puissants". L'un d'entre eux est par exemple le HU-210. Il s'agit d'un composé appelé 1-diméthylgeptyl-11-hydroxy-∆-8-tétrahydrocannabinol, qui a été synthétisé pour la première fois par des chercheurs de l'Université hébraïque de Jérusalem. Le JWH-018 a une formule moléculaire C24H23NO, un poids moléculaire de 341,45 g/mol, un log Kow = 6,90. Il est inodore, de consistance poudreuse et de couleur blanche. Il est soluble dans l'eau : 4,31X10-3 mg/L à 25 °C, 4,08X10-10 mm Hg à 25 °C. Son point de fusion est de 54-60 °С. La substance est considérée comme relativement inerte car elle est remplacée en position C-3 par un motif naphténique et que le système indole aromatique ne contribue pas à une activité significative. Des méthodes d'identification analytique en laboratoire ont été développées pour étudier une méthode sensible et spécifique de détermination quantitative de JWH-018, JWH-073 et JWH-250 et d'identification qualitative de JWH-019 dans le sang total. La gamme linéaire est de 0,1 à 20 microgrammes/l pour tous les analytes quantitatifs.
Pharmacocinétique et pharmacodynamique.
Le JWH-018 est métabolisé par les enzymes CYP450. En utilisant des enzymes hépatiques humaines microsomales et des protéines humaines recombinantes, les principales enzymes d'oxydation de la substance ont été déterminées comme étant CYP2C9 et CYP1A2. Parallèlement, les CYP2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 contribuent relativement peu au métabolisme. Les principaux métabolites sont le JWH-018 N-(3-OH-pentyl), le JWH-018 N-(4-OH-pentyl), le JWH-018 N-(5-OH-pentyl), l'acide pentanoïque du JWH-018, JWH-018 (5-OH-indole), JWH-018 (6-OH- indole), JWH-073 N-(3-OH-butyl), JWH-073 N-(4-OH-butyl), JWH-073 acide butanoïque et JWH-073 (6-OH-indole). Pendant l'incubation sur HLM, les métabolites suivants sont identifiés : JWH-018 N-(4-OH-pentyl) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentyl) (18%), JWH-018 (6-OH-indole) (36%) et JWH-018 (5-OH-indole) (19%). Dans le cas de JWH-018 N-(4- OH-pentyl) et JWH-018 N-(5-OH-pentyl), les réactions obéissent à la cinétique de Michaelis Menten. En outre, l'acide (3-(3-(1-naphthoyl)-1H-indol-1-yl) propanoïque peut être utilisé comme biomarqueur. Presque tous les métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme de glucuronides par l'UDP-glucuronosyltransférase (principalement UGT1A1, UGT1A9 et UGT2B7 au niveau hépatique). Le métabolisme oxydatif du JWH-018 entraîne la formation de certains métabolites qui conservent une activité biologique en termes de CBR, notamment le JWH-018 (u)-COOH, le JWH-018 (u)-OH, le JWH-018 (u-1)-OH(S) et le JWH-018 (u-1)-OH(R). Les polymorphismes génétiques de ces enzymes sont associés à un certain degré de toxicité et au risque d'effets secondaires. Deux variantes sont considérées comme les phénotypes les plus courants : CYP2C9*2 (une cystéine se substitue à l'arginine au niveau du résidu 144) et CYP2C9*3 (une leucine se substitue à l'isoleucine au niveau du résidu 359). Ces deux variantes réduisent l'activité enzymatique. Il est possible que les personnes porteuses de tels variants de cet haplotypes de cytochromes soient plus sensibles à la toxicité du JWH-018 que les personnes d'autres génotypes. Ainsi, la variabilité génétique du métabolisme oxydatif, catabolisé par le CYP2C9, peut être à l'origine des effets toxiques enregistrés chez les utilisateurs de JWH-018.
Les métabolites monohydroxylés se lient à CB2r à des Ki allant de 23 nM (forte affinité pour М1) à 115 nM (affinité intermédiaire pour М2). L'ordre d'affinité de ces composés avec СВ2r est le suivant : JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Les métabolites monohydroxylés du JWH-018 agissent comme agonistes partiels et complets des CB2R par l'activation des protéines G dans les membranes de CHO-hCB2. L'efficacité maximale de l'inhibition de l'activité AC par les métabolites du JWH-018 est variable. Ainsi, par rapport à l'agoniste complet des CB1r/CB2r CP-55 940 (67,3 ± 3,5 %), tous les métabolites de la substance, à l'exception de М1, М2 et М5, provoquent des niveaux équivalents d'inhibition de l'activité AC. La valeur du Vmax pour le métabolite JWH-018 (u)-OH est deux fois plus élevée pour le variant CYP2C9*2 que pour l'enzyme WT (101,9 ± 3,24 et 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol respectivement), alors que la valeur du Vmax pour le variant CYP2C9*3 est significativement plus basse - 6,02±0,31. La même tendance est observée pour les métabolites JWH-018 (u-1)-OH(S) et (R), ainsi, les valeurs Vmax pour la forme S sont de 14,61 pmol/min/nmol pour CYP2C9*1, 26,62 pour CYP2C9*2 et 2,75 pour CYP2C9*3. Les valeurs de Km pour le métabolite JWH-018 (u)-OH pour la variante CYP2C9*1 sont 2 fois plus élevées que pour la seconde variante (0,90 vs 0,21 nM). Il est intéressant de noter que le métabolite omégahydroxyle de l'acide glucoronique conserve son affinité pour les récepteurs CB1, mais agit comme un agoniste neutre. Ce conjugué peut être détecté principalement dans l'urine. La tolérance et la tolérance croisée sont observées chez les personnes qui consomment du THC de manière chronique. Elles peuvent être dues à la désensibilisation et à la régulation à la baisse des récepteurs СВ1. En ce qui concerne l'étude des métabolites dans la salive humaine, les courbes de concentration en fonction du temps sont caractérisées par des concentrations maximales comprises entre 2 et 2036 ng/ml, détectées dans le premier échantillon après l'inhalation, suivies d'une diminution très forte, se transformant en une phase exponentielle d'élimination jusqu'à deux heures après l'inhalation. Au cours du processus d'élimination, avec une demi-vie médiane de 1,69 heures, la courbe diminue jusqu'à des valeurs LLOQ de 0,025 ng/ml en six heures.
Le JWH-018 a une affinité de liaison relativement élevée pour les récepteurs cannabinoïdes avec des valeurs IC50 de 9,0 nM - pour le premier type, 2,94 - pour le deuxième type de récepteurs cannabinoïdes par rapport à celle du THC, 40,7 et 36,4 nM (pour les 1er et 2ème types de récepteurs, respectivement). En ce qui concerne les effets biologiques, lors de l'analyse in vitro de la liaison de la [35S] guanosine-5'-O-(3-thio)-triphosphate, le composé a montré des propriétés agonistes. Le JWH-018 provoque une inhibition de l'accumulation d'AMPc dans les lignées cellulaires exprimant les récepteurs CB1, stimulée par la forskoline à une valeur ЕС50 de 14,7 et une inhibition maximale de 79 %. Sa valeur dans les cellules est la CE50 de 5,31±0,4 nM. Sur la base de ces données et des observations cliniques, on peut supposer que le JWH-018 présente les effets typiques d'un agoniste CB-1, notamment la sédation, le dysfonctionnement cognitif, la tachycardie, l'hypotension posturale, la sécheresse de la bouche, l'ataxie, l'immunosuppression et les effets psychotropes. Une différence prononcée par rapport au THC est la formation de métabolites actifs, qui conservent l'affinité pour le récepteur CB1 pendant une longue période, dans l'ordre suivant : JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indole) = THC = JWH-018 (6-OH-indole) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 acide pentanoïque. En outre, les métabolites suivants ont une liaison agoniste complète avec CB1 : JWH-018, JWH-018 (5- OH-indole), JWH-018 (6-OH-indole) ainsi que pour JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-en appliquant des tests de liaison [35S]GTPγS, et une activité agoniste partielle pour JWH-073 (6-OH- indole) et JWH-073 N-(4-OH-butyl). Le métabolite glucuronidé JWH-018 - (5-OH-pentyl) préserve l'affinité pour le récepteur СВ1 (Ki : 922 nM), cependant, à ce jour, il n'existe pas de données expérimentales objectives prouvant que ce métabolite est capable d'antagoniser les effets pharmacologiques in vivo. Tout comme l'affinité pour le récepteur CB1, les métabolites JWH-018 se lient également au récepteur СВ2 avec un ordre relatif d'affinité de liaison -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) > JWH-018 N-(3-OH-butyl) > THC > JWH-018 N-(3-OH-butyl) > THC > JWH-018 N-(3-OH-butyl). JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indole) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH indole) >> JWH-018 acide pentanoïque et JWH-073 acide butanoïque.
L'analyse de la liaison du [35S]GTPγS et l'analyse de l'adénylate cyclase pour mesurer l'activité interne montrent que le JWH-018 a une activité agoniste complète sur les récepteurs СВ2. Ainsi, pour atteindre un niveau équivalent d'activité adénylique, un plus petit nombre de récepteurs doit être impliqué. Étant donné que les récepteurs CB2 sont principalement exprimés dans différents types de cellules immunitaires, la prise de la substance peut moduler la fonction immunitaire, ce qui entraîne une suppression de l'immunité. Des études sur les effets du JWH-018 sur l'inflammation et la carcinogenèse induites par le 12-O-tétradécanoylphorbol-13-acétate (TPA) ont prouvé l'activité anti-inflammatoire du JWH-018 par rapport à l'indométacine. En outre, le JWH-018 supprime le développement de tumeurs induites par l'action du ТРА dans le modèle de carcinogenèse cutanée de la souris. Dans des études d'Atwood sur l'influence du JWH-018 sur la neurotransmission glutamatergique dans des neurones hippocampiques autaptiques cultivés et sur l'activation de la protéine kinase activée par le mitogène ERK1/2, ainsi que sur l'internalisation du récepteur CB1, il a été révélé que le JWH-018 inhibe les potentiels postsynaptiques excitateurs en fonction de la concentration et du récepteur CB1 (à IC50=14,9 nM). Il a également augmenté la phosphorylation de MARK et provoqué une internalisation rapide des récepteurs, ce qui indique que les effets typiques de JWH-018 sont associés à l'activation des récepteurs CB1.
Les rapports de Rominger décrivent des changements à court terme dans les récepteurs D2/3 de la dopamine (pendant une toxicité aiguë due au JWH-018). Cela indique que l'utilisation du JWH-018 provoque des changements prononcés dans le système dopaminergique et, en cas de toxicité, nécessite une intervention pharmacologique supplémentaire pour corriger le traitement. Des études menées sur des souris après l'inhalation de 200 mg de mélange de plantes contenant 3,6 % de JWH-018 ont révélé les symptômes suivants : hypothermie (nettement plus prononcée qu'avec la même dose de THC), activité hypomotrice, antinociception, catalepsie, ptose, réactions hyperréflectives et queue de Straub. Selon les données des expériences de Joshua S. Elmore, le JWH-018 provoque une diminution de la densité des récepteurs СВ1 et une désensibilisation, ce qui indique un fort potentiel de tolérance. On observe également une augmentation de la sensibilité des récepteurs 5-HT1A et aucun changement significatif de la sensibilité des récepteurs 5-HT2A. L'étude récente sur l'influence du JWH-018 sur l'intoxication due à une dose moyenne de la substance (environ 5,39 mg) a révélé les effets secondaires suivants : douleurs abdominales, nausées, maux de tête, fatigue, paranoïa, ainsi que dépersonnalisation, déréalisation, amnésie légère, dissociation accrue. Chacun des participants à l'expérience a ressenti des effets modérés ou légers, similaires à ceux du THC, mais avec une altération de la conscience et des effets indésirables plus prononcés. La concentration maximale était de 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-max : 1,07-22,45) et a été atteinte 5 minutes après l'administration. Bien que des évaluations statistiques soient nécessaires pour tirer des conclusions fiables sur une comparaison directe entre le JWH-018 et le THC, ces données suggèrent que les effets dissociatifs suite à l'administration du JWH-018 sont plus apparents. Les cannabinoïdes synthétiques produisent des effets psychotiques plus forts et plus fréquents parce qu'ils sont des agonistes CB1 puissants et complets. Le THC, quant à lui, est un agoniste partiel. Le SC actuellement étudié, le JWH-018, a une affinité pour le récepteur CB1 cinq fois supérieure à celle du THC dans le cannabis naturel. Il n'est donc pas surprenant que ses effets psychotomimétiques soient plus importants que ceux du cannabis naturel. Les symptômes psychotomimétiques sont particulièrement préoccupants pour les personnes susceptibles de développer une psychose. L'étude d'Uchiyama a montré que le JWH-018 augmentait la puissance de l'EEG de près de 4 fois, mais réduisait l'activité de ses paramètres. À une dose de 10 mg/kg, les rats sont morts. Dans les études de Koller, la génotoxicité aiguë et l'activité oestrogénique à faibles doses n'ont pas été détectées. Cependant, les propriétés anti-œstrogènes du JWH-018 étaient environ 10 fois plus fortes que celles du THC. Le JWH-018 présente une cytotoxicité à la concentration la plus élevée (100 μM) sur les cellules MCF-7 et TR146. Dans leurs études, Tomiyama et Funada ont enregistré une cytotoxicité du JWH-018 sur les cellules neurales primaires du cerveau antérieur, qui dépendait de la concentration. Le métabolite N-3-hydroxypentyl de la première phase du métabolisme était toxique pour les lignées cellulaires de rein embryonnaire humain (HEK283T) et de neuroblastome humain (SH-SY5Y), contrairement au JWH-018, qui n'a pas montré une telle cytotoxicité. Selon les données publiées, la concentration de JWH-018 dans le sang post mortem serait de 5 à 150 ng/mL. Les études menées par Yigit Sezer ont montré que le JWH-018 provoque une génotoxicité et une neurotoxicité avérées, principalement dues au stress oxydatif. Les études menées par Ren-shi Li ont révélé une augmentation significative des niveaux de АЕА et de 2-АG dans l'hippocampe des souris ayant reçu 1 mg/kg de JWH-018, par rapport aux groupes témoins. Cette augmentation a été inhibée par l'administration de АМ-261, antagoniste des récepteurs СВ1. L'augmentation des niveaux d'endocannabinoïdes était le résultat de la dépression des hydrolases (FAAH et MAGL). En outre, la détérioration des fonctions cognitives a été prouvée par l'inhibition de la transmission synaptique et d'autres mécanismes régulant la mémoire. Le JWH-018 a perturbé l'expression du BDNF, qui est un modulateur important de la transmission synaptique excitatrice et inhibitrice, nécessaire pour les événements cellulaires médiés, y compris la différenciation et la croissance des neurones.
Effets cliniques, doses et méthodes d'utilisation.
Les effets positifs souhaitables sont les suivants l'euphorie cognitive et l'empathie, similaires à celles du THC ; à faible dose - effet stimulant, à dose moyenne et élevée - sédation prononcée et faiblesse musculaire ; amélioration de l'humeur, pensée conceptuelle - à faible dose ; l'effet anesthésique se manifeste à dose moyenne et plus, il y a une possibilité de sensations tactiles agréables, mais avec l'augmentation de la dose, il y a antinociception, ce qui se manifeste par une diminution de la sensibilité tactile superficielle ; l'augmentation de l'appétit est moins prononcée que celle du THC ; les effets de la "modification de la gravité ressentie" ; l'apparition d'illusions de nature diverse, décrites par le changement de couleurs, le "jeu des couleurs", les "changements dans la géométrie des objets statiques", l'accélération ou la décélération des objets dynamiques, la diminution de l'acuité visuelle et de la luminosité, l'apparition d'hallucinations auditives, la distorsion des images. Les effets négatifs indésirables du JWH-018 sont les suivants troubles de la motricité, de la coordination et de l'orientation dans le temps et dans l'espace en fonction de la dose ; augmentation du seuil convulsif avec apparition d'un syndrome convulsif, l'effet étant dose-dépendant ; accélération du rythme cardiaque, augmentation de la pression artérielle à des doses faibles ou moyennes, diminution paradoxale de la pression artérielle à des doses élevées et extrêmement élevées jusqu'à l'effondrement et l'hypotension orthostatique avec perte de conscience et arythmies cardiaques ; hallucinations prononcées à des doses extrêmement élevées avec troubles de la conscience jusqu'à l'étourdissement profond ; l'anxiété et la paranoïa ont tendance à se développer même à faible dose en fonction du psychotype de la personne, de la densité des récepteurs correspondants, de la présence d'une tolérance et d'autres facteurs essentiellement moléculaires ; crises de panique même à faible dose ; cependant, à forte dose, les crises de panique ne se produisent pas en raison de l'altération de la conscience et du déplacement des schémas cognitifs vers d'autres endroits du système nerveux central ; apparition d'un syndrome transitoire de dépersonnalisation/déréalisation ; hallucinations prononcées à forte dose.
Il est fortement déconseillé aux personnes souffrant de troubles mentaux de l'utiliser. En ce qui concerne le potentiel de dépendance, la dépendance mentale à cette substance n'apparaît qu'en cas d'usage multiple à long terme. Il existe des données sur le risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, qui se caractérise principalement par un trouble de l'humeur, des tremblements des extrémités, de l'anxiété, un état subdépressif, une augmentation spontanée du rythme cardiaque et des attaques de panique. Les symptômes susmentionnés disparaissent au bout de 2 à 3 mois d'abstinence sans thérapie pharmacologique. En règle générale, cette substance est administrée sous forme de mélanges à fumer. Étant donné qu'il est impossible d'identifier la dose de la substance dans un certain nombre de matières végétales sans un test de laboratoire spécial, il est recommandé de commencer par des doses minimales. La dose de départ, qui est associée à l'apparition des effets, est de 20-40 μg/kg, la dose moyenne varie de 40 à 80 μg/kg, la dose élevée et extrêmement élevée varie de 80 à 120 μg/kg, compte tenu du risque élevé d'effets secondaires (y compris l'issue fatale), de la perte de contrôle de l'état physique et mental du corps, il est catégoriquement déconseillé d'utiliser des doses élevées. En cas d'administration par inhalation, les effets se manifestent au bout de 5 à 10 minutes et durent de 1 à 3 heures. Selon la dose, les effets peuvent persister jusqu'à 10 heures. Lorsqu'ils sont administrés par voie orale (par exemple au moyen de gélules de gélatine), le délai d'apparition des effets varie de 10 à 30 minutes, ils peuvent durer longtemps (environ 5 heures), en fonction de nombreux facteurs et du métabolisme. Les combinaisons de médicaments les plus dangereuses, qui peuvent provoquer des effets secondaires graves ou des dommages physiques/mentaux irréversibles : 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amphétamines, cocaïne, aMT, DMT, DOx, LSD, mescaline, champignons, 25-x-NBOMe. Selon les dernières recherches, la tolérance ne se développe pas lors d'une utilisation unique du JWH-018. En cas d'utilisation prolongée (plus de 3 mois avec une fréquence d'au moins 2 fois par semaine), une légère tolérance se développe, de sorte qu'une augmentation de la dose ne dépassant pas 5 à 10 % de la dose initiale est nécessaire pour obtenir des effets cliniques équivalents.
Pharmacocinétique et pharmacodynamique.
Le JWH-018 est métabolisé par les enzymes CYP450. En utilisant des enzymes hépatiques humaines microsomales et des protéines humaines recombinantes, les principales enzymes d'oxydation de la substance ont été déterminées comme étant CYP2C9 et CYP1A2. Parallèlement, les CYP2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 contribuent relativement peu au métabolisme. Les principaux métabolites sont le JWH-018 N-(3-OH-pentyl), le JWH-018 N-(4-OH-pentyl), le JWH-018 N-(5-OH-pentyl), l'acide pentanoïque du JWH-018, JWH-018 (5-OH-indole), JWH-018 (6-OH- indole), JWH-073 N-(3-OH-butyl), JWH-073 N-(4-OH-butyl), JWH-073 acide butanoïque et JWH-073 (6-OH-indole). Pendant l'incubation sur HLM, les métabolites suivants sont identifiés : JWH-018 N-(4-OH-pentyl) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentyl) (18%), JWH-018 (6-OH-indole) (36%) et JWH-018 (5-OH-indole) (19%). Dans le cas de JWH-018 N-(4- OH-pentyl) et JWH-018 N-(5-OH-pentyl), les réactions obéissent à la cinétique de Michaelis Menten. En outre, l'acide (3-(3-(1-naphthoyl)-1H-indol-1-yl) propanoïque peut être utilisé comme biomarqueur. Presque tous les métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme de glucuronides par l'UDP-glucuronosyltransférase (principalement UGT1A1, UGT1A9 et UGT2B7 au niveau hépatique). Le métabolisme oxydatif du JWH-018 entraîne la formation de certains métabolites qui conservent une activité biologique en termes de CBR, notamment le JWH-018 (u)-COOH, le JWH-018 (u)-OH, le JWH-018 (u-1)-OH(S) et le JWH-018 (u-1)-OH(R). Les polymorphismes génétiques de ces enzymes sont associés à un certain degré de toxicité et au risque d'effets secondaires. Deux variantes sont considérées comme les phénotypes les plus courants : CYP2C9*2 (une cystéine se substitue à l'arginine au niveau du résidu 144) et CYP2C9*3 (une leucine se substitue à l'isoleucine au niveau du résidu 359). Ces deux variantes réduisent l'activité enzymatique. Il est possible que les personnes porteuses de tels variants de cet haplotypes de cytochromes soient plus sensibles à la toxicité du JWH-018 que les personnes d'autres génotypes. Ainsi, la variabilité génétique du métabolisme oxydatif, catabolisé par le CYP2C9, peut être à l'origine des effets toxiques enregistrés chez les utilisateurs de JWH-018.
Les métabolites monohydroxylés se lient à CB2r à des Ki allant de 23 nM (forte affinité pour М1) à 115 nM (affinité intermédiaire pour М2). L'ordre d'affinité de ces composés avec СВ2r est le suivant : JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Les métabolites monohydroxylés du JWH-018 agissent comme agonistes partiels et complets des CB2R par l'activation des protéines G dans les membranes de CHO-hCB2. L'efficacité maximale de l'inhibition de l'activité AC par les métabolites du JWH-018 est variable. Ainsi, par rapport à l'agoniste complet des CB1r/CB2r CP-55 940 (67,3 ± 3,5 %), tous les métabolites de la substance, à l'exception de М1, М2 et М5, provoquent des niveaux équivalents d'inhibition de l'activité AC. La valeur du Vmax pour le métabolite JWH-018 (u)-OH est deux fois plus élevée pour le variant CYP2C9*2 que pour l'enzyme WT (101,9 ± 3,24 et 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol respectivement), alors que la valeur du Vmax pour le variant CYP2C9*3 est significativement plus basse - 6,02±0,31. La même tendance est observée pour les métabolites JWH-018 (u-1)-OH(S) et (R), ainsi, les valeurs Vmax pour la forme S sont de 14,61 pmol/min/nmol pour CYP2C9*1, 26,62 pour CYP2C9*2 et 2,75 pour CYP2C9*3. Les valeurs de Km pour le métabolite JWH-018 (u)-OH pour la variante CYP2C9*1 sont 2 fois plus élevées que pour la seconde variante (0,90 vs 0,21 nM). Il est intéressant de noter que le métabolite omégahydroxyle de l'acide glucoronique conserve son affinité pour les récepteurs CB1, mais agit comme un agoniste neutre. Ce conjugué peut être détecté principalement dans l'urine. La tolérance et la tolérance croisée sont observées chez les personnes qui consomment du THC de manière chronique. Elles peuvent être dues à la désensibilisation et à la régulation à la baisse des récepteurs СВ1. En ce qui concerne l'étude des métabolites dans la salive humaine, les courbes de concentration en fonction du temps sont caractérisées par des concentrations maximales comprises entre 2 et 2036 ng/ml, détectées dans le premier échantillon après l'inhalation, suivies d'une diminution très forte, se transformant en une phase exponentielle d'élimination jusqu'à deux heures après l'inhalation. Au cours du processus d'élimination, avec une demi-vie médiane de 1,69 heures, la courbe diminue jusqu'à des valeurs LLOQ de 0,025 ng/ml en six heures.
Le JWH-018 a une affinité de liaison relativement élevée pour les récepteurs cannabinoïdes avec des valeurs IC50 de 9,0 nM - pour le premier type, 2,94 - pour le deuxième type de récepteurs cannabinoïdes par rapport à celle du THC, 40,7 et 36,4 nM (pour les 1er et 2ème types de récepteurs, respectivement). En ce qui concerne les effets biologiques, lors de l'analyse in vitro de la liaison de la [35S] guanosine-5'-O-(3-thio)-triphosphate, le composé a montré des propriétés agonistes. Le JWH-018 provoque une inhibition de l'accumulation d'AMPc dans les lignées cellulaires exprimant les récepteurs CB1, stimulée par la forskoline à une valeur ЕС50 de 14,7 et une inhibition maximale de 79 %. Sa valeur dans les cellules est la CE50 de 5,31±0,4 nM. Sur la base de ces données et des observations cliniques, on peut supposer que le JWH-018 présente les effets typiques d'un agoniste CB-1, notamment la sédation, le dysfonctionnement cognitif, la tachycardie, l'hypotension posturale, la sécheresse de la bouche, l'ataxie, l'immunosuppression et les effets psychotropes. Une différence prononcée par rapport au THC est la formation de métabolites actifs, qui conservent l'affinité pour le récepteur CB1 pendant une longue période, dans l'ordre suivant : JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indole) = THC = JWH-018 (6-OH-indole) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 acide pentanoïque. En outre, les métabolites suivants ont une liaison agoniste complète avec CB1 : JWH-018, JWH-018 (5- OH-indole), JWH-018 (6-OH-indole) ainsi que pour JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-en appliquant des tests de liaison [35S]GTPγS, et une activité agoniste partielle pour JWH-073 (6-OH- indole) et JWH-073 N-(4-OH-butyl). Le métabolite glucuronidé JWH-018 - (5-OH-pentyl) préserve l'affinité pour le récepteur СВ1 (Ki : 922 nM), cependant, à ce jour, il n'existe pas de données expérimentales objectives prouvant que ce métabolite est capable d'antagoniser les effets pharmacologiques in vivo. Tout comme l'affinité pour le récepteur CB1, les métabolites JWH-018 se lient également au récepteur СВ2 avec un ordre relatif d'affinité de liaison -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) > JWH-018 N-(3-OH-butyl) > THC > JWH-018 N-(3-OH-butyl) > THC > JWH-018 N-(3-OH-butyl). JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indole) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH indole) >> JWH-018 acide pentanoïque et JWH-073 acide butanoïque.
L'analyse de la liaison du [35S]GTPγS et l'analyse de l'adénylate cyclase pour mesurer l'activité interne montrent que le JWH-018 a une activité agoniste complète sur les récepteurs СВ2. Ainsi, pour atteindre un niveau équivalent d'activité adénylique, un plus petit nombre de récepteurs doit être impliqué. Étant donné que les récepteurs CB2 sont principalement exprimés dans différents types de cellules immunitaires, la prise de la substance peut moduler la fonction immunitaire, ce qui entraîne une suppression de l'immunité. Des études sur les effets du JWH-018 sur l'inflammation et la carcinogenèse induites par le 12-O-tétradécanoylphorbol-13-acétate (TPA) ont prouvé l'activité anti-inflammatoire du JWH-018 par rapport à l'indométacine. En outre, le JWH-018 supprime le développement de tumeurs induites par l'action du ТРА dans le modèle de carcinogenèse cutanée de la souris. Dans des études d'Atwood sur l'influence du JWH-018 sur la neurotransmission glutamatergique dans des neurones hippocampiques autaptiques cultivés et sur l'activation de la protéine kinase activée par le mitogène ERK1/2, ainsi que sur l'internalisation du récepteur CB1, il a été révélé que le JWH-018 inhibe les potentiels postsynaptiques excitateurs en fonction de la concentration et du récepteur CB1 (à IC50=14,9 nM). Il a également augmenté la phosphorylation de MARK et provoqué une internalisation rapide des récepteurs, ce qui indique que les effets typiques de JWH-018 sont associés à l'activation des récepteurs CB1.
Les rapports de Rominger décrivent des changements à court terme dans les récepteurs D2/3 de la dopamine (pendant une toxicité aiguë due au JWH-018). Cela indique que l'utilisation du JWH-018 provoque des changements prononcés dans le système dopaminergique et, en cas de toxicité, nécessite une intervention pharmacologique supplémentaire pour corriger le traitement. Des études menées sur des souris après l'inhalation de 200 mg de mélange de plantes contenant 3,6 % de JWH-018 ont révélé les symptômes suivants : hypothermie (nettement plus prononcée qu'avec la même dose de THC), activité hypomotrice, antinociception, catalepsie, ptose, réactions hyperréflectives et queue de Straub. Selon les données des expériences de Joshua S. Elmore, le JWH-018 provoque une diminution de la densité des récepteurs СВ1 et une désensibilisation, ce qui indique un fort potentiel de tolérance. On observe également une augmentation de la sensibilité des récepteurs 5-HT1A et aucun changement significatif de la sensibilité des récepteurs 5-HT2A. L'étude récente sur l'influence du JWH-018 sur l'intoxication due à une dose moyenne de la substance (environ 5,39 mg) a révélé les effets secondaires suivants : douleurs abdominales, nausées, maux de tête, fatigue, paranoïa, ainsi que dépersonnalisation, déréalisation, amnésie légère, dissociation accrue. Chacun des participants à l'expérience a ressenti des effets modérés ou légers, similaires à ceux du THC, mais avec une altération de la conscience et des effets indésirables plus prononcés. La concentration maximale était de 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-max : 1,07-22,45) et a été atteinte 5 minutes après l'administration. Bien que des évaluations statistiques soient nécessaires pour tirer des conclusions fiables sur une comparaison directe entre le JWH-018 et le THC, ces données suggèrent que les effets dissociatifs suite à l'administration du JWH-018 sont plus apparents. Les cannabinoïdes synthétiques produisent des effets psychotiques plus forts et plus fréquents parce qu'ils sont des agonistes CB1 puissants et complets. Le THC, quant à lui, est un agoniste partiel. Le SC actuellement étudié, le JWH-018, a une affinité pour le récepteur CB1 cinq fois supérieure à celle du THC dans le cannabis naturel. Il n'est donc pas surprenant que ses effets psychotomimétiques soient plus importants que ceux du cannabis naturel. Les symptômes psychotomimétiques sont particulièrement préoccupants pour les personnes susceptibles de développer une psychose. L'étude d'Uchiyama a montré que le JWH-018 augmentait la puissance de l'EEG de près de 4 fois, mais réduisait l'activité de ses paramètres. À une dose de 10 mg/kg, les rats sont morts. Dans les études de Koller, la génotoxicité aiguë et l'activité oestrogénique à faibles doses n'ont pas été détectées. Cependant, les propriétés anti-œstrogènes du JWH-018 étaient environ 10 fois plus fortes que celles du THC. Le JWH-018 présente une cytotoxicité à la concentration la plus élevée (100 μM) sur les cellules MCF-7 et TR146. Dans leurs études, Tomiyama et Funada ont enregistré une cytotoxicité du JWH-018 sur les cellules neurales primaires du cerveau antérieur, qui dépendait de la concentration. Le métabolite N-3-hydroxypentyl de la première phase du métabolisme était toxique pour les lignées cellulaires de rein embryonnaire humain (HEK283T) et de neuroblastome humain (SH-SY5Y), contrairement au JWH-018, qui n'a pas montré une telle cytotoxicité. Selon les données publiées, la concentration de JWH-018 dans le sang post mortem serait de 5 à 150 ng/mL. Les études menées par Yigit Sezer ont montré que le JWH-018 provoque une génotoxicité et une neurotoxicité avérées, principalement dues au stress oxydatif. Les études menées par Ren-shi Li ont révélé une augmentation significative des niveaux de АЕА et de 2-АG dans l'hippocampe des souris ayant reçu 1 mg/kg de JWH-018, par rapport aux groupes témoins. Cette augmentation a été inhibée par l'administration de АМ-261, antagoniste des récepteurs СВ1. L'augmentation des niveaux d'endocannabinoïdes était le résultat de la dépression des hydrolases (FAAH et MAGL). En outre, la détérioration des fonctions cognitives a été prouvée par l'inhibition de la transmission synaptique et d'autres mécanismes régulant la mémoire. Le JWH-018 a perturbé l'expression du BDNF, qui est un modulateur important de la transmission synaptique excitatrice et inhibitrice, nécessaire pour les événements cellulaires médiés, y compris la différenciation et la croissance des neurones.
Effets cliniques, doses et méthodes d'utilisation.
Les effets positifs souhaitables sont les suivants l'euphorie cognitive et l'empathie, similaires à celles du THC ; à faible dose - effet stimulant, à dose moyenne et élevée - sédation prononcée et faiblesse musculaire ; amélioration de l'humeur, pensée conceptuelle - à faible dose ; l'effet anesthésique se manifeste à dose moyenne et plus, il y a une possibilité de sensations tactiles agréables, mais avec l'augmentation de la dose, il y a antinociception, ce qui se manifeste par une diminution de la sensibilité tactile superficielle ; l'augmentation de l'appétit est moins prononcée que celle du THC ; les effets de la "modification de la gravité ressentie" ; l'apparition d'illusions de nature diverse, décrites par le changement de couleurs, le "jeu des couleurs", les "changements dans la géométrie des objets statiques", l'accélération ou la décélération des objets dynamiques, la diminution de l'acuité visuelle et de la luminosité, l'apparition d'hallucinations auditives, la distorsion des images. Les effets négatifs indésirables du JWH-018 sont les suivants troubles de la motricité, de la coordination et de l'orientation dans le temps et dans l'espace en fonction de la dose ; augmentation du seuil convulsif avec apparition d'un syndrome convulsif, l'effet étant dose-dépendant ; accélération du rythme cardiaque, augmentation de la pression artérielle à des doses faibles ou moyennes, diminution paradoxale de la pression artérielle à des doses élevées et extrêmement élevées jusqu'à l'effondrement et l'hypotension orthostatique avec perte de conscience et arythmies cardiaques ; hallucinations prononcées à des doses extrêmement élevées avec troubles de la conscience jusqu'à l'étourdissement profond ; l'anxiété et la paranoïa ont tendance à se développer même à faible dose en fonction du psychotype de la personne, de la densité des récepteurs correspondants, de la présence d'une tolérance et d'autres facteurs essentiellement moléculaires ; crises de panique même à faible dose ; cependant, à forte dose, les crises de panique ne se produisent pas en raison de l'altération de la conscience et du déplacement des schémas cognitifs vers d'autres endroits du système nerveux central ; apparition d'un syndrome transitoire de dépersonnalisation/déréalisation ; hallucinations prononcées à forte dose.
Il est fortement déconseillé aux personnes souffrant de troubles mentaux de l'utiliser. En ce qui concerne le potentiel de dépendance, la dépendance mentale à cette substance n'apparaît qu'en cas d'usage multiple à long terme. Il existe des données sur le risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, qui se caractérise principalement par un trouble de l'humeur, des tremblements des extrémités, de l'anxiété, un état subdépressif, une augmentation spontanée du rythme cardiaque et des attaques de panique. Les symptômes susmentionnés disparaissent au bout de 2 à 3 mois d'abstinence sans thérapie pharmacologique. En règle générale, cette substance est administrée sous forme de mélanges à fumer. Étant donné qu'il est impossible d'identifier la dose de la substance dans un certain nombre de matières végétales sans un test de laboratoire spécial, il est recommandé de commencer par des doses minimales. La dose de départ, qui est associée à l'apparition des effets, est de 20-40 μg/kg, la dose moyenne varie de 40 à 80 μg/kg, la dose élevée et extrêmement élevée varie de 80 à 120 μg/kg, compte tenu du risque élevé d'effets secondaires (y compris l'issue fatale), de la perte de contrôle de l'état physique et mental du corps, il est catégoriquement déconseillé d'utiliser des doses élevées. En cas d'administration par inhalation, les effets se manifestent au bout de 5 à 10 minutes et durent de 1 à 3 heures. Selon la dose, les effets peuvent persister jusqu'à 10 heures. Lorsqu'ils sont administrés par voie orale (par exemple au moyen de gélules de gélatine), le délai d'apparition des effets varie de 10 à 30 minutes, ils peuvent durer longtemps (environ 5 heures), en fonction de nombreux facteurs et du métabolisme. Les combinaisons de médicaments les plus dangereuses, qui peuvent provoquer des effets secondaires graves ou des dommages physiques/mentaux irréversibles : 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amphétamines, cocaïne, aMT, DMT, DOx, LSD, mescaline, champignons, 25-x-NBOMe. Selon les dernières recherches, la tolérance ne se développe pas lors d'une utilisation unique du JWH-018. En cas d'utilisation prolongée (plus de 3 mois avec une fréquence d'au moins 2 fois par semaine), une légère tolérance se développe, de sorte qu'une augmentation de la dose ne dépassant pas 5 à 10 % de la dose initiale est nécessaire pour obtenir des effets cliniques équivalents.
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