Le cannabis est connu de l'humanité depuis plus de 4 000 ans et est utilisé à des fins médicales et récréatives. Le premier cannabinoïde - le cannabidiol - a été découvert à la fin du XIXe siècle, et à la fin du XXe siècle, les récepteurs cannabinoïdes (CB1 et CB2) ont été découverts et le concept de système endocannabinoïde a vu le jour. Aujourd'hui, deux drogues de synthèse - le dronabinol et le nabinol - sont autorisées pour un usage médical. La marijuana est progressivement légalisée dans différentes parties du monde. Les chercheurs apprennent que les endocannabinoïdes et leurs récepteurs sont impliqués dans presque tous les processus physiologiques et pathologiques. C'est cette ubiquité du système endocannabinoïde qui a presque mis fin à l'utilisation de ses antagonistes chez les patients atteints d'obésité. Le système endocannabinoïde (SEC) du corps humain se compose, sous une forme simplifiée, d'endocannabinoïdes, d'enzymes pour leur synthèse et leur décomposition, et de récepteurs CB1 et CB2.
Les endocannabinoïdes sont des dérivés d'acides gras polyinsaturés qui sont formés dans la cellule "à la demande" à partir des phospholipides de la membrane cellulaire et qui agissent de manière autocrine ou paracrine sur les récepteurs endocannabinoïdes. Les cannabinoïdes les plus étudiés sont l'anandamide (acide arachidonique N-éthanolamide, AEA), l'éther glycérique de l'acide arachidonique ou le 2-arachidonoglycérol (2-AG). L'anandamide est formé à partir de la N-acylphosphatidyléthanolamine (NAPE) par la N-acétyltransférase et la NAPE-PLD. Ces enzymes sont présentes dans le tractus gastro-intestinal et le système nerveux central. Le 2-AG est produit lors de l'hydrolyse du diacylglycérol par les DAG-lipases alpha et bêta. Il existe d'autres modes de production de l'anandamide et du 2-AG.
Les principaux récepteurs du système endocannabinoïde sont CB1 et CB2, qui sont liés non seulement aux endocannabinoïdes, mais aussi aux phytocannabinoïdes (Δ9-tétrahydrocannabiol - le principal composant de la marijuana et du cannabidiol) et aux cannabinoïdes synthétiques (nabilon). Cependant, les cannabinoïdes agissent sur d'autres récepteurs :
1.CB1R : ils sont situés dans le cerveau et sont responsables de l'action antinociceptive, des fonctions cognitives et des troubles de la mémoire. Il s'agit principalement de récepteurs présynaptiques dans les structures suivantes du système nerveux central : bulbe olfactif, cortex cérébral, hypothalamus, hippocampe, striatum, cervelet. On les trouve également dans les membranes postsynaptiques, les astrocytes. En quantités beaucoup plus faibles, on les trouve dans le muscle cardiaque, les vaisseaux sanguins, le tractus gastro-intestinal, les organes reproducteurs, les muscles, les os et la peau. Les CB1R sont associés à Gi et, par le biais de la cascade PKA, réduisent la libération de neurotransmetteurs et l'activité de la voie MAPK. Certains CB1R sont associés aux canaux Ca2+ et aux canaux Kir, ou stimulent la NOS.
2.CB2 : on les trouve principalement dans les cellules du système immunitaire et les cellules hématopoïétiques, ainsi que dans les cellules des tissus périphériques : foie, partie endocrine du pancréas, os, neurones et microglie. L'une de leurs fonctions est la suppression de la libération des cytokines.
3. Récepteur de la capsaïcine TRPV1 : il est transporté par les afférences primaires et les neurones périvasculaires. Effets : vasodilatation locale, effet pro-inflammatoire, effet cardioprotecteur et antihypertenseur. Régule la libération de la substance P et du peptide gène-calcitonine (CGRP).
4. PPAR, récepteur 55 couplé aux protéines G (GPR55), récepteurs de la nicotine, récepteurs 5-HT3 et A2A de l'adénosine.
Les endocannabinoïdes agissent de manière allostérique sur les récepteurs 5-HT2, les récepteurs 5-HT3, les récepteurs α1-adrénergiques, les récepteurs muscariniques M1 et M4 et les récepteurs AMPA GLUA1 et GLUA3 du glutamate. La liaison aux récepteurs susmentionnés est à l'origine des effets des endocannabinoïdes : analgésique, antispasmodique, immunosuppresseur, anti-inflammatoire, antiallergique, sédatif, normotimique, orexigène, antiémétique, réduction de la pression intraoculaire, bronchodilatation, neuroprotecteur, antitumoral, antioxydant, tachycardie et sécheresse buccale. La dégradation de l'anandamide et du 2-AG se produit par la recapture des endocannabinoïdes par la cellule et leur hydrolyse par des enzymes : anandamide - hydrolase d'amides d'acides gras, 2-AG - monoacylglycérol-lipase. Le 2-AG peut également être oxydé par la cyclooxygénase-2 pour former des esters glycériques de prostaglandines biologiquement actives.
L'hyperactivation du système endocannabinoïde pourrait être un lien entre l'obésité et les maladies associées. L'hyperactivation du système endocannabinoïde se retrouve à la fois dans l'hypothalamus et dans les tissus périphériques, y compris le foie et le tissu adipeux. Dans le système nerveux central, les endocannabinoïdes exercent la fonction de neuromodulateurs rétrogrades, ce qui implique l'inhibition de la libération des neurotransmetteurs excitateurs et inhibiteurs par les récepteurs CB1 présynaptiques. Ils modulent ainsi l'activité neuronale, notamment dans les parties du cerveau responsables de la régulation de l'équilibre énergétique : l'hypothalamus, le tronc cérébral, le système cortico-limbique - le noyau accumbens (NAc) et l'aire tegmentale ventrale (ATV).
Il a été démontré que l'effet orexigène ou anorexigène des endocannabinoïdes dépend des propriétés du neurone sur lequel se trouvent les récepteurs CB1 présynaptiques. Cependant, l'effet orexigène des agonistes des récepteurs CB1 sur l'organisme dans son ensemble indique une inhibition prédominante des synapses glutamatergiques. Les endocannabinoïdes informent sur les changements instantanés de l'équilibre énergétique, puisqu'ils sont synthétisés "à la demande". Leur concentration dans les structures cérébrales augmente pendant le jeûne et diminue lorsque le besoin de nourriture est satisfait. L'injection directe d'AEA et de 2-AG dans l'hypothalamus ou le NAc de rats augmente la consommation de nourriture et de solution de saccharose par un mécanisme dépendant du CB1R. Le système cannabinoïde régule également l'appétit par la voie de la lectine dans l'hypothalamus. La leptine réduit la prise alimentaire en augmentant la libération de neuropeptides qui réduisent l'appétit et en supprimant la libération de facteurs qui stimulent la faim. Une diminution du taux de leptine coïncide avec une augmentation du taux d'endocannabinoïdes dans l'hypothalamus. La leptine supprime la synthèse des endocannabinoïdes, réduisant le calcium intracellulaire, et supprime l'activation CB 1-dépendante des neurones exprimant l'hormone de concentration de la mélanine dans l'hypothalamus latéral. Cependant, l'effet de la leptine ne se manifeste que lorsque le système endocannabinoïde est activé, sinon (lorsque le gène du récepteur CB1 est désactivé) la leptine ne diminue pas l'appétit chez les souris.
Il existe un antagonisme entre la leptine et les glucocorticoïdes en ce qui concerne la régulation de la synthèse des endocannabinoïdes dans le noyau paraventriculaire (PVN). Les glucocorticoïdes déclenchent une inhibition rapide de l'excitation synaptique dans le noyau paraventriculaire par l'intermédiaire du récepteur membranaire, ce qui permet de réduire rapidement la sécrétion des hormones hypothalamiques. La leptine bloque la synthèse des endocannabinoïdes, qui est déclenchée par les glucocorticoïdes. Le SCE et la ghréline régulent ensemble l'équilibre énergétique. L'action de la ghréline nécessite l'apparition de l'AMPK dans le PVN, provoquée par l'activation des récepteurs CB1. L'AEA stimule la synthèse et la sécrétion de la ghréline dans l'estomac du rat. Chez les personnes ayant un poids normal, le fait de manger pour le plaisir est associé à une augmentation des taux de ghréline et de 2-AG.
Les cannabinoïdes renforcent la sensation de plaisir alimentaire en augmentant la libération de dopamine dans le NAc. Il est probable que l'activation des neurones dopaminergiques de la VTA soit médiée par l'action des endocannabinoïdes sur les récepteurs CB1 des terminaux glutamatergiques, qui inhibent les neurones GABAergiques exprimés du NAc vers la VTA, et désinhibent ainsi les neurones dopaminergiques de la VTA. Les sensations gustatives sont traitées dans le noyau parabrachial (PBN) et le nucleus tractus solitarii (NTS), où elles sont intégrées aux signaux provenant du tractus gastro-intestinal. Les informations traitées déterminent la quantité de nourriture consommée et les intervalles entre les repas. En stimulant les récepteurs CB1 dans le PBN, les endocannabinoïdes augmentent la consommation d'aliments appétissants.
L'augmentation de la consommation alimentaire est obtenue par l'augmentation de la concentration d'endocannabinoïdes, l'activation des récepteurs CB1 au niveau des terminaisons axonales du cortex olfactif et l'inhibition des cellules granulaires dans le bulbe olfactif, ce qui augmente la sensibilité aux odeurs agréables. Les récepteurs endocannabinoïdes se colocalisent avec les récepteurs du goût sucré sur les papilles de la langue et augmentent le plaisir des aliments sucrés. Il n'existe aucune preuve que l'effet des endocannabinoïdes sur le goût et l'odorat joue un rôle dans la pathogenèse de l'obésité. La régulation à la hausse des récepteurs CB1 est également observée dans la pathogenèse de l'obésité. Il est intéressant de noter que les souris knock-out pour les récepteurs CB1 sont résistantes à l'obésité alimentaire. Elles présentent une activité accrue du système nerveux sympathique, une augmentation de l'oxydation des lipides et de la thermogenèse, ainsi qu'une augmentation des taux d'endocannabinoïdes dans le plasma et la salive. Il a été démontré que les taux plasmatiques d'endocannabinoïdes sont élevés chez les patients souffrant d'obésité et de diabète de type 2 et qu'ils sont en corrélation avec le degré de résistance à l'insuline, l'indice de masse corporelle, le tour de taille et la masse de graisse viscérale. Il est proposé d'utiliser ces valeurs comme marqueurs de la répartition des graisses blanches et de la résistance à l'insuline pour prédire la réponse au traitement. Cependant, l'application clinique est encore loin : les méthodes d'isolement et de mesure de la concentration des endocannabinoïdes n'ont pas été normalisées ; les niveaux de référence et la corrélation entre l'âge, le sexe et les maladies présentes et leurs valeurs n'ont pas été établis.
L'hyperactivation du système cannabinoïde se traduit par une modification du métabolisme énergétique dans différents organes :
1. L'activation des récepteurs CB1 dans les adipocytes isolés de souris entraîne une stimulation de l'acide gras synthase et de la lipoprotéine lipase et une inhibition de l'AMPK. L'expression des gènes de différenciation adipocytaire (PPAR) augmente, la biogenèse mitochondriale est perturbée ;
2. L'activation des récepteurs CB1 dans les hépatocytes entraîne une diminution de la phosphorylation de l'AMPK et de son activité. L'expression de l'acétyl-CoA-carboxylase-1 (ACC1) et de la synthase des acides gras (FAS) augmente, la synthèse de novo des acides gras augmente et une stéatose hépatique se développe. La phosphorylation inhibitrice du substrat du récepteur de l'insuline (IRS) et la déphosphorylation inhibitrice de la protéine kinase B (PKB) activée par l'insuline sont régulées à la hausse et déclenchent un stress du réticulum endoplasmique. Il a été démontré que le récepteur CB2 est impliqué dans la pathogenèse de la stéatose hépatique ;
3. L'activation des récepteurs CB1 dans les muscles squelettiques supprime l'oxydation du glucose et des acides gras et la biogenèse mitochondriale, réduit le transport du glucose basal et dépendant de l'insuline, réduit la sensibilité des tissus à l'insuline par les voies PI3-kinase/PKB et Raf-MEK1/2-ERK1/2, ce qui peut conduire à une résistance à l'insuline ;
4. L'activation du CB1R sur les cellules bêta du pancréas recrute les kinases d'adhésion focale (FAK). Son action entraîne la reconstruction du cytosquelette ; l'exocytose de vésicules contenant de l'insuline se produit, déclenche l'apoptose des cellules bêta et favorise l'infiltration des îlots par les macrophages et l'inflammation, ce qui conduit au diabète de type 2.
Traitement des troubles métaboliques et de l'obésité en diminuant le tonus du système cannabinoïde.
Pour réduire l'activité du système cannabinoïde chez les patients obèses, les antagonistes du système cannabinoïde et les modifications du mode de vie sont proposés :
1. Bloqueurs non sélectifs du récepteur CB1 ;
2. Bloqueurs sélectifs des récepteurs CB1 périphériques ("composé 2p", "composé 10q") ;
3. Antagonistes allostériques des récepteurs CB1 (hémopressine, prégnénolone, ORG27569 et PSNCBAM-1).
4. Agonistes neutres (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM) ;
5. Agonistes du récepteur CB2 (JWH-133, JWH-015) ;
6. Agonistes non sélectifs des récepteurs CB1 et CB2 (URB447) ;
7. Modulateurs d'autres récepteurs (TRPV1, GPR55) ;
8. Inhibiteurs des enzymes impliquées dans la synthèse des endocannabinoïdes ;
9. Une alimentation riche en acides gras oméga-3 et oméga-6.
Le premier bloqueur CB1R approuvé par des essais cliniques pour le traitement de l'obésité a été le rimonabant (SR141716A). En Europe, il est commercialisé depuis 2006 sous le nom d'Acomplia. Il est souvent appelé antagoniste du CB1R, mais il s'agit en fait d'un agoniste inverse. Les données des essais cliniques multinationaux du rimonabant chez les patients obèses (Rimonabant in Obesity, RIO), à savoir RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America et RIO-Diabetes indiquent l'efficacité du rimonabant dans la perte de poids et la réduction des facteurs de risque cardiovasculaire. Cette dernière est due à la normalisation des taux d'adiponectine, de HDL, de triglycérides et d'HbA1c chez les patients diabétiques.
Le traitement à long terme par le rimonabant a restauré la sensibilité des cellules à l'insuline, normalisé la taille des cellules adipeuses et leur répartition dans le corps, empêché le dépôt de graisse viscérale et réduit la quantité de graisse sous-cutanée, réduit le poids corporel indépendamment de la diminution de l'apport alimentaire. Les mécanismes des effets observés ne sont pas encore clairs. L'un d'entre eux pourrait être une augmentation de l'expression génétique de l'adiponectine dans la graisse viscérale et de la concentration d'adiponectine dans le plasma au cours du traitement par le rimonabant. On observe une augmentation de l'activité des récepteurs 1 et 2 de l'adiponectine dans le foie. L'effet hépatoprotecteur du rimonabant se manifeste également par une augmentation de l'oxydation des graisses dans le foie et une diminution de l'inflammation, ce qui réduit l'accumulation de graisses dans le foie.
Le blocage des récepteurs CB1 exprimés dans les cellules bêta des îlots pancréatiques a stimulé leur prolifération et augmenté la taille des cellules, réduit la réponse inflammatoire et conduit à la normalisation des niveaux de glucose et à la restauration de la sensibilité à l'insuline. Le blocage pharmacologique des récepteurs CB1 n'est efficace qu'en cas d'hyperactivité du système ECS et d'hypersécrétion d'insuline. Le blocage des récepteurs CB1 dans les adipocytes blancs in vitro stimule la biogenèse mitochondriale par une expression accrue de la NOS endothéliale, réduit la synthèse des acides gras et l'accumulation des triglycérides, et induit une transdifférenciation des graisses blanches en graisses brunes, caractérisée par une expression accrue de la protéine de découplage-1 (UCP-1), de l'alpha-coactivateur PPAR-gamma (PGC-1) et de l'activité de l'AMPK.
Le blocage des récepteurs CB1 dans les adipocytes bruns intensifie la perturbation de la respiration tissulaire. Cependant, in vivo, il a été démontré que l'ECS régule la lipogenèse et la lipolyse dans le tissu adipeux blanc au niveau du système nerveux sympathique, et non au niveau du tissu. L'effet hypophagique du rimonabant, obtenu en une heure, dépend de l'activité du système nerveux sympathique et disparaît avec l'administration de bêta-bloquants. Parallèlement, les effets secondaires neurologiques et psychiatriques disparaissent également - peur, anxiété. L'Acomplia a été retiré des marchés européens en 2008 parce qu'il était associé à des comportements suicidaires, à la dépression, à des crises d'épilepsie et qu'il avait causé cinq décès au Royaume-Uni. Les études cliniques sur d'autres antagonistes des récepteurs CB1 (taranabant, surinabant, ibipinabant) ont été interrompues en phase 2-3 en 2008-2012.
La recherche s'est orientée vers les bloqueurs périphériques du CB1R, les inhibiteurs allostériques, les agonistes neutres, les inhibiteurs de la synthèse des endocannabinoïdes, les stimulateurs de leur dégradation, les modulateurs d'autres récepteurs et les restrictions alimentaires. Aucun des médicaments possibles n'a encore été testé sur l'homme, bien qu'ils aient tous montré une certaine efficacité dans des modèles animaux d'obésité. Un régime riche en graisses augmente la teneur en anandamide dans le foie des souris, tandis qu'un régime similaire à forte teneur en acides gras oméga-3 (contenus dans l'huile de poisson) réduit la teneur en 2-AG dans le cerveau des porcelets. Chez les rats consommant de grandes quantités d'acide linoléique (le "régime occidental"), la teneur en 2-AG et en anandamide dans l'intestin grêle est augmentée. Cependant, dans les études cliniques, la même quantité calorique de régimes pauvres et riches en graisses n'a pas entraîné de changement dans les concentrations plasmatiques d'endocannabinoïdes. Un régime enrichi en acides gras polyinsaturés n'a pas entraîné de perte de poids chez les patients obèses, mais a amélioré le profil lipidique des patients souffrant d'hypercholestérolémie.
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