Synthèse de l'aniléridine (léritine)

[G.Patton]

Introduction

L'aniléridine (nom commercial : Léritine) est un médicament analgésique synthétique qui appartient à la classe des agents analgésiques de type pipéridine. Elle diffère de la péthidine (mépéridine) en ce que le groupe N-méthyle de la mépéridine est remplacé par un groupe N-aminophénéthyle, ce qui augmente son activité analgésique.

L'aniléridine n'est plus fabriquée aux États-Unis ni au Canada. L'aniléridine est inscrite au tableau II du Controlled Substances Act 1970 des États-Unis sous le numéro ACSCN 9020, avec un quota de fabrication global nul depuis 2014. Le rapport de conversion de la base libre pour les sels est de 0,83 pour le dihydrochlorure et de 0,73 pour le phosphate. Il est également soumis à un contrôle international en vertu des traités des Nations unies.

Contenant deux amino dans la molécule des matières premières utilisées p-aminophényl éthamine (6) de la présente invention, tous avec le sulfonate (5), la réaction de fermeture de cycle se produit, à montrer ci-dessous, le produit de la réaction comprend : le produit cible (7) que l'alkylamine sur la p-aminophényl éthamine (6) et le sulfonate (5) réagissent ; le sous-produit (8) que l'amine aromatique sur la p-aminophényl éthamine (6 ) et le sulfonate (5) réagissent ; le sous-produit (8) que l'alkylamine sur la p-aminophényl éthamine (6) et l'amine aromatique réagissent tous avec le sulfonate (5).

La présente invention étudie la température de réaction de la réaction de bouclage susmentionnée, les temps de réaction, la consommation de p-aminophényl éthamine (6 ) et la consommation d'alcali par une expérience de filtrage conditionnel, ce qui permet d'éviter la génération de sous-produits. Trouvé par une expérience de filtrage conditionnel : la température de réaction de la réaction en anneau susmentionnée doit être comprise entre 120 et 140 °C ; lorsque la température de réaction est de 100 °C, mais pas exclusivement, le taux de production du composé cible (4) est plus faible dans la réaction (dépasse 140 °C) et entraîne l'augmentation du sous-produit (8) lorsque la température de réaction est plus élevée ; La consommation de p-aminophényl éthamine (6 ) doit être de 3 à 5 fois supérieure à la consommation de sulfonate (5), et la consommation de p-aminophényl éthamine (6) diminue manifestement moins que le rendement de la réaction du composé cible pendant 3eq (4), et la consommation de p-aminophényl éthamine (6 ) ne peut pas améliorer de manière significative le taux de production au-delà de 5eq (4), et la consommation de p-aminophényl éthamine (6 ) ne peut pas améliorer de manière significative le taux de production au-delà de 5eq.

L'alcali est une amine tertiaire, la pyridine, le DMAP, le 1,8-diazabicylo-11-carbone-7-alkène, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le sel d'absinthe ou le saleratus.

Le solvant est l'éther, l'éther propylique, l'éther isopropylique, l'éther butylique, l'oxyde isoamylique, l'éther hexylique, l'éther éthylvinylique, l'éther butylvinylique, le méthylphénoxyde, l'éther phénylique, le butylphénylate, l'éther phénylique du groupe amyle, l'éther éthylbenzylique, éther dibutylique, diox, trioxane, tétrahydrofurane (THF), éther diméthylique de glycol, éther diéthylique d'éthylène glycol, éther dibutylique d'éthylène glycol, N, dinéthylformamide, N, N-diéthylformamide, sulfoxyde de diméthyle (DMSO), acétonitrile, formiate de méthyle, formiate d'éthyle, formiate de propyle, formiate de butyle, formiate de tétryle, formiate de pentyle, acétate de méthyle, acétate d'éthyle, acétate de propyle, acétate de butyle, acétate d'isobutyle, acétate de pentyle, propionate de méthyle, propionate d'éthyle, propionate de propyle, propionate de butyle, propionate d'isobutyle, propionate d'amyle, dichlorure de méthylène, chloroforme, phénixine de tétracol, monochloroéthane ou dichlorure de 1,2-éthylène.

Matériel et verrerie.

• Fioles en forme de poire de 150 ml et 100 ml ;
• Réacteur fermé en acier de 500 ml [vous pouvez utiliser une bouteille de champagne avec des parois en verre épais];
• Agitateur magnétique avec chauffage ;
• Ballon de ~10 L d'azote (N2) ou d'argon (Ar) (1 atm) ;
• Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
• Kit dechromatographieflash;
• Machine Rotovap;
• Fiole de Buchner et entonnoir [un filtre de Schott peut être utilisé pour de petites quantités] ;
• Condenseur à reflux;
• Baguette de verre et spatule ;
• Source de vide;
• Béchers de 100 mL x3 ; 50 mL x2 ;
• Bain Dewar ;
• CO2 solide (glace sèche) ;
• Bain d'envoi ;
• Fioles Erlenmeyer de 250 mL x2 ;
• Baguette de verre et spatule ;
• Thermomètre de laboratoire (-50 °C à 200 °C) avec adaptateur pour ballon ;
• Entonnoir séparateur de 500 ml ;
• Entonnoir à gouttes de 100 ml.

Réactifs.

• Diisopropylamine 3,30 ml, 24 mmol (2) ;
• Tétrahydrofurane (THF) 120 mL anhydre ;
• n-Butyl Lithium 10 mL 2.4 mol/L, 24mmol ;
• Cyanure de benzyle 1,17 g, 10 mmol (1) ;
• Ethanal 1,06 g, 24 mmol (3) ;
• Chlorure de méthylsulfonyle 2,74 g, 24 mmol (4) ;
• Eau distillée, 121 mL ;
• Dichlorure d'éthylène (CH2Cl2) 400 mL ;
• Solution aq de chlorure de sodium (NaCl) ~200 mL ;
• Sulfate de sodium (Na2SO4) ou sulfate de magnésium (MgSO4) ;
• Tétrahydrofurane (THF) 100 mL ;
• Triéthylamine (Et3N) 17.6 mL, 145 mmol ;
• p-Aminophényl éthamine (6) 12.0 g, 88.2 mmol ;
• Éthanol (EtOH) 10 mL ;
• Acide sulfurique 3 mL (H2SO4) conc,
• Carbonate de potassium (K2CO3) en solution aqueuse ;
• Acétate d'éthyle (AcOEt) 50 mL.

Ester éthylique de l'acide 1-(p-Aminophenethyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylique :
Point d'ébullition : 491.5±45.0 à 760 mm Hg ;
Point de fusion : 83 °C ;
Poids moléculaire : 352.47 g/mole ;
Densité : 1.1±0.1 g/mL ;
Numéro CAS : 144-14-9.

Procédure

Diester penta de l'acide méthylsulfonique-3-cyano groupe-3-phényle (5)

La diisopropylamine (3,30 mL, 24 mmol) (2 ) a été dissoute dans 20 mL de tétrahydrofurane (THF) anhydre dans un ballon piriforme de 150 ml, refroidi sous atmosphère inerte (Ar ou N2) à -30 °C, 2,4 mol/L de n-butyl-lithium (10 mL, 24 mmol) ont été ajoutés goutte à goutte, réaction 0.5 h ; ajouter le cyanure de benzyle (1,17 g, 10 mmol) (1), continuer à agiter la réaction 0,5 h ; l'éthanal (1,06 g, 24 mmol) (3 ) a été ajouté goutte à goutte, le temps de réaction est de 0,5 h ; le chlorure de méthylsulfonyle (2,74 g, 24 mmol) (4) a été ajouté goutte à goutte, continuer à agiter la réaction 0.5 h ; montée lente à 0 °C de la réaction pendant 1 h, ajout de 1 mL d'eau terminant la réaction ; à un tétrahydrofurane (THF) 50 mL de dichlorure de méthylène et 20 mL d'eau ont été ajoutés et extraits, la phase aqueuse a été extraite à nouveau par 50 mL de dichlorure de méthylène ; fusionner les phases organiques, laver par de la saumure, sécher par du sulfate de sodium anhydre, filtrer et un solide blanc séparé a été obtenu, rendement 65% après concentration par chromatographie sur colonne de gel de silice.

Lapipéridine intermédiaire (7) et les pipéridines dérivées (8)
Le sulfonate (5) (10,6 g, 29,4 mmol) est dissous dans 100 mL de THF, ajoute Et3N (17,6 mL, 145 mmol) et la p-aminophényl éthamine (6 ) (12,0 g, 88.2 mmol), chauffer jusqu'à 120 °C et réagir pendant 20 h dans un réacteur fermé ; arrêter la réaction, refroidir à température ambiante, évaporer le solvant, ajouter 200 mL de dichlorure de méthylène (CH2Cl2) et 100 mL d'eau, extraire le mélange, extraire à nouveau la phase aqueuse avec 100 mL de dichlorure de méthylène ; fusionner les phases organiques, laver avec de la saumure, sécher avec du sulfate de sodium anhydre, filtrer et séparer pour obtenir de la pipéridine (7) 38.20 g, rendement 91,5% après concentration par chromatographie sur colonne de gel de silice ; Autre produit (8) 80,42 g.

1-(p-Aminophenethyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester (Anileridine) (9)
Les pipéridines (7 ) (1.98 g, 6.5 mmol) sont dissoutes dans 10 ml d'éthanol, refroidies à 0 °C, 3 ml de H2SO4 conc. sont ajoutés goutte à goutte, la réaction est agitée pendant 0.5 h dans un ballon en forme de poire de 100 ml ; réaction à chaud avec un condenseur à reflux, réaction 10 h ; baisser à la température ambiante, solution de réaction versée dans une solution aqueuse froide de K2CO3, jusqu'à pH 10, extraire par 100 mL d'acétate d'éthyle et 50 mL une fois de plus ; fusionner les phases organiques, laver par de la saumure, sécher par du sulfate de sodium anhydre, filtrer et séparer pour obtenir de l'aniléridine 41,85 g (9), rendement 80,6% après concentration par chromatographie sur colonne de gel de silice.

 

[1thejew1]

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