Réactifs :
1-pentyl-1H-indazole-3-carboxylate de méthyle
Acide 1-pentyl-1H-indazole-3-carboxylique
AB-PINACA ((S)-N-(1-amino-3-méthyl-1-oxobutan-2-yl)-1-pentyl-1H-indazole-3-carboxamide)
- Acide indazole-3-carboxylique (cas 4498-67-3) 100 g ;
- Méthanol (MeOH) 2500 ml ;
- Acide sulfurique conc. (H2SO4) 100 ml 98% ;
- Acétate d'éthyle (EtOAc) 7500 ml ;
- Solution aqueuse de bicarbonate de sodium (NaHCO3) 1000 ml ;
- Eau distillée (H2O) ~8000 ml ;
- Chlorure de sodium (NaCl) ~300 g ;
- Sulfate de magnésium (MgSO4) ;
- Tétrahydrofurane (THF) 1000 ml ;
- Tétrahydrofurane (THF) 1000 ml ; Tert-butoxyde de potassium (t-BuOK) 70 g
- 1-Bromopentane 80 ml ;
- Solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1M (NaOH) 600 ml ;
- Acide chlorhydrique en solution aqueuse 1M (HCl) ;
- Diméthylformamide (DMF) 1000 ml ;
- EDC (cas 1892-57-5) 82 g ;
- BuOH (cas 71-36-3) 58 g ;
- DIPEA (cas 7087-68-5) 180 g ;
- L-valinamide (cas 4540-60-7) 100 g ;
- Ballons à fond rond de 1 L et 5 L ;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Agitateur supérieur ;
- Entonnoir à gouttes de 500 ml ;
- Bain-marie ;
- Ampoule à décanter ;
- Baguette de verre et spatule ;
- Thermomètre de laboratoire ;
- Balance de laboratoire (0,1-200 g) ;
- Eprouvettes graduées de 100 ml et 1 l ;
- Entonnoir ;
- Papier filtre ;
- Papier indicateur de pH ;
- Machine Rotovap;
- Source de vide;
- Fiole de Buchner (grande) et entonnoir ;
- Béchers de 1000 ml x2 ; 500 ml x2 ; 250 ml x2 ;
1. Une solution de 100 g d'acide indazole-3-carboxylique dans 1500 ml de MeOH et un ballon à fond rond de 5 l sont traités avec 100 ml de H2SO4 concentré (98%).
2. Le mélange est porté à reflux pendant 4 h.
3. Ensuite, le mélange est concentré sous vide et dissous dans de l'acétate d'éthyle (EtOAc) 2500 ml.
4. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturé (NaHCO3) 1000 ml, H2O 1000 ml et de la saumure 1000 ml. Ensuite, le mélange est séché sur du sulfate de magnésium (MgSO4).
5. Le solvant d'acétate d'éthyle (EtOAc) est évaporé sous pression réduite. Le 1H-Indazole-3-carboxylate de méthyle 83 g est obtenu comme un solide blanc.
2. Le mélange est porté à reflux pendant 4 h.
3. Ensuite, le mélange est concentré sous vide et dissous dans de l'acétate d'éthyle (EtOAc) 2500 ml.
4. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturé (NaHCO3) 1000 ml, H2O 1000 ml et de la saumure 1000 ml. Ensuite, le mélange est séché sur du sulfate de magnésium (MgSO4).
5. Le solvant d'acétate d'éthyle (EtOAc) est évaporé sous pression réduite. Le 1H-Indazole-3-carboxylate de méthyle 83 g est obtenu comme un solide blanc.
1. A une solution refroidie de Methyl 1H-Indazole-3-carboxylate 100 g, 0 °C dans THF 1000 ml de t-BuOK 70 g sont ajoutés.
2. Le mélange est chauffé à température ambiante, agité pendant 1 h et refroidi à 0 °C. Ajouter 80 ml de 1-bromopentane goutte à goutte sous agitation constante.
3. Le mélange est chauffé à température ambiante, agité pendant 48 h et de l'eau distillée est ajoutée à raison de 1000 ml.
4. Les couches sont séparées. Une couche aqueuse est extraite avec EtOAc 2x500 ml. La phase organique combinée est lavée avec de l'eau distillée 3x500 ml et de la saumure 1000 ml. Ensuite, la solution organique est séchée sur MgSO4.
5. Le solvant est évaporé sous pression réduite.On obtient le 1-pentyl-1H-indazole-3-carboxylate de méthyle, solide clair et vitreux, 67 g, 77 %.
2. Le mélange est chauffé à température ambiante, agité pendant 1 h et refroidi à 0 °C. Ajouter 80 ml de 1-bromopentane goutte à goutte sous agitation constante.
3. Le mélange est chauffé à température ambiante, agité pendant 48 h et de l'eau distillée est ajoutée à raison de 1000 ml.
4. Les couches sont séparées. Une couche aqueuse est extraite avec EtOAc 2x500 ml. La phase organique combinée est lavée avec de l'eau distillée 3x500 ml et de la saumure 1000 ml. Ensuite, la solution organique est séchée sur MgSO4.
5. Le solvant est évaporé sous pression réduite.On obtient le 1-pentyl-1H-indazole-3-carboxylate de méthyle, solide clair et vitreux, 67 g, 77 %.
1. Une solution de 100 g de 1-pentyl-1H-indazole-3-carboxylate de méthyle dans 1000 ml de MeOH est traitée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1M (NaOH) 600 ml et agitée pendant 24 h.
2. Un solvant organique est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans de l'eau distillée, acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1M en solution aqueuse (HCl) jusqu'à pH 2-3 et extrait avec EtOAc 2x500 ml.
3. La phase organique est séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite. L 'acide 1-pentyl-1H-indazole-3-carboxylique 68 g, 72% est obtenu comme substance solide blanche et utilisé dans une étape de synthèse suivante sans purification.
2. Un solvant organique est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans de l'eau distillée, acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1M en solution aqueuse (HCl) jusqu'à pH 2-3 et extrait avec EtOAc 2x500 ml.
3. La phase organique est séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite. L 'acide 1-pentyl-1H-indazole-3-carboxylique 68 g, 72% est obtenu comme substance solide blanche et utilisé dans une étape de synthèse suivante sans purification.
1. Une solution de 100 g d'acide 1-pentyl-1H-indazole-3-carboxylique dans 1000 ml de DMF est traitée avec 82 g d'EDC, 58 g de BuOH, 180 g de DIPEA, 100 g de L-valinamide et agitée pendant 24 h.
2. Le mélange est divisé entre H2O 2000 ml et EtOAc 1000 ml. Lescouches sont séparées et la couche aqueuse est extraite avec EtOAc 2x1000 ml.
3. La phase organique combinée est séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
4. L'AB-PINACA brut est purifié par recristallisation. AB-PINACA 88 g est obtenu comme un solide blanc. Le rendement est de 62 %.
2. Le mélange est divisé entre H2O 2000 ml et EtOAc 1000 ml. Lescouches sont séparées et la couche aqueuse est extraite avec EtOAc 2x1000 ml.
3. La phase organique combinée est séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
4. L'AB-PINACA brut est purifié par recristallisation. AB-PINACA 88 g est obtenu comme un solide blanc. Le rendement est de 62 %.
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