Synteettisiin psykoaktiivisiin aineisiin liittyvän riippuvuuden kehittyminen on useimmissa maailman maissa merkityksellinen yhteiskunnallinen kysymys, joka on nyt saanut kansallisen merkityksen. Tämä kysymys vaatii maailmanlaajuista huomiota ensinnäkin psykoaktiivisten aineiden käyttöön osallistuvien ihmisten määrän nopean kasvun vuoksi ja toiseksi näiden ihmisten epäsosiaalisen käyttäytymisen seurausten vuoksi: rikollisuuteen sitoutuminen, psykoaktiivisten aineiden väärinkäytön aiheuttamien erilaisten sairauksien kehittyminen.
Yksi näistä psykoaktiivisista aineista on tupakointi yrttiseos - "spice". Se on saatavilla markkinoilla yrttien muodossa, joihin on lisätty kemikaalia, ja se on nopeasti saavuttanut suosiota nuorten keskuudessa.
Tupakointiseoksiin sisältyvien aineiden luokittelu:
1. Klassiset kannabinoidit-okannabinoli, muut kannabiksessa esiintyvät kemialliset yhdisteet ja rakenteellisesti sukua olevat synteettiset analogit, esimerkiksi AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Ei-klassiset kannabinoidit - sykloheksyylifenolit tai 3-aryyli-sykloheksanolit, esimerkiksi CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (ja C6-9:n homologit);
3. Hybridikannabinoidit - klassisten ja ei-klassisten kannabinoidien rakennepiirteiden yhdistelmät, esimerkiksi AM-4030;
4. Eikosanoidit - endokannabinoidit, kuten anandamidi (AEA) ja niiden synteettiset analogit, esimerkiksi metanandamidi (AM-356);
5. Muut. Niihin kuuluvat muut rakennetyypit - diaryylipyratsolit (esimerkiksi Rimonabant), naftoyylipyrroolit (esimerkiksi JWH-307), naftyylimetyyliindenit (esimerkiksi JWH-176) ja indatsolikarboksamidit (esimerkiksi APINACA).
6. Aminoalkohylindolit, jotka voidaan jakaa edelleen seuraaviin ryhmiin:
* fenyyliasetetylindolit (JWH-250, JWH-251);
* bentsoylindolit (pravadoliini, AM-694, RSC-4);
* naftyylimetylindolit (JWH-184);
* syklopropoyyliidolit (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindolit (AB-001, AM-1248);
* indolikarboksamidit (APICA, STS-135);
* naftoliinit (esimerkiksi JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Monia edellä mainittujen yhdisteryhmien johdannaisia ja analogeja voidaan syntetisoida sitomalla halogeeni, alkyyli, alkoksyyli tai muu substituentti johonkin aromaattiseen sykliseen järjestelmään.
Klassisten kannabinoidien vaikutus.
Tähän mennessä tunnetaan kymmeniä tetrahydrokannabinolijohdannaisia, jotka biologiselta aktiivisuudeltaan ylittävät huomattavasti sekä D8-THC:n että D9-THC:n. Näihin kuuluvat JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103 sekä D9-THC-3-dimetyyliheptyyli, kannabinooli-3-dimetyyliheptyyli, 1-hydroksi-kannabinoli-3-dimetyyliheptyyli, 11-COOH-kannabinoli-3-dimetyyliheptyyli. D8-THC-johdannaisilla, joissa oli eri radikaaleja asemassa 3, havaittiin suuri affiniteetti CB1-reseptoreihin ja voimakas biologinen aktiivisuus. Kaikki nämä aineet ovat rakenteeltaan tetrahydrokannabinolia. HU-210:n ominaisuuksia kuvataan tarkemmin jäljempänä.
Tiedetään, että kannabinoidireseptorin kiihottumisprosessiin liittyy sen vuorovaikutus guaniininukleotidia sitovan proteiinin (G-proteiini) kanssa. Ilman tällaista vuorovaikutusta endokannabinoidien neurotransmissioon osallistuvien transduktorijärjestelmien (adenylaattisyklaasi, mitogeeniaktivoituneet proteiinikinaasit, kalsium- ja kaliumkanavat) myöhempi modulointi on mahdotonta.
Kannabinoidiagonistien kykyä käynnistää reseptorin vuorovaikutus G-proteiinin kanssa arvioidaan yleensä 35S-guanosiini-5'-(-tio)-trifosfaatin (35S-GTPS) sitoutumisen lisääntymisen perusteella. Havaittiin, että HU-210 lisäsi 35S-GTPS:n sitoutumista ihmisen CB1-reseptoreihin, jotka ilmentyvät eri solujärjestelmissä, ylittäen tässä indikaattorissa merkittävästi D9-tetrahydrokannabinolin ja muut CB1-agonistit. Esimerkiksi HEK-239-soluissa ilmaistujen ensimmäisen alatyypin reseptorien osalta HU-210:n kyky lisätä 35S-GTPS:n sitoutumista ylitti CP-55940:n indikaattorin 11-17 kertaa ja WIN-55212-2:n 79 kertaa. Ihmisen CB1-reseptoreita ekspressoitiin samassa solujärjestelmässä - HEK-239-soluissa. HU-210:n vaikutus oli 24 kertaa suurempi kuin CP-55940:n ja 872 kertaa suurempi kuin WIN-55212-2:n. Hiiren aivojen synaptisten kalvojen valmisteissa C57BL/6 HU-210 stimuloi 35S-GTPS:n sitoutumista aktiivisemmin verrattuna D9-tetrahydrokannabinoliin. Se ylitti D9-THC:n 28-kertaisesti, CP-55940:n 2-kertaisesti, WIN-55212-2:n 59-kertaisesti ja JWH-073:n 12-kertaisesti. On muistettava, että yhdisteille CP-55940 ja WIN-55212-2 on ominaista korkea biologinen aktiivisuus kannabinoidijärjestelmiä kohtaan, ja niitä käytetään laajalti tieteellisessä tutkimuksessa tehokkaina CB1-reseptoriagonisteina.
Forskoliinin stimuloiman adenylaattisyklaasiaktiivisuuden kannabinoidien estoa pidetään tärkeänä neurokemiallisena vastineena niiden farmakologisille vaikutuksille. HU-210 oli tässä indikaattorissa parempi kuin kannabinoidit CP-55940, anandamidi, WIN-55212-2 ja D9-THC, mikä osoittaa myös aineen suurta biologista potentiaalia. Niinpä D9-tetrahydrokannabinolin IC50-arvo adenylaattisyklaasia (ilmaistuna CHO-soluissa) vastaan oli 16,51,2 nM, kun se HU-210:n osalta oli 0,1970,012 nM.
Kuten edellä esitetystä seuraa, luettelon 1 klassisilla kannabinoideilla HU-210:llä on huomattava affiniteetti CB1-reseptoreihin, ja ne ylittävät D9-THC:n tässä indikaattorissa. Tämä viittaa siihen, että tarkasteltavana olevalla psykoaktiivisella aineella on voimakas biologinen aktiivisuus ja merkittävä riippuvuuspotentiaali, sillä kannabinoidiagonistien, kuten muidenkin reseptorien agonistien, osalta havaitaan suora korrelaatio reseptoriaffiniteetin ja biologisten vaikutusten vakavuuden välillä. Hiirillä tehdyissä kokeissa HU-210 ylitti D9-tetrahydrokannabinolin kyvyn estää SDA:ta 2900 kertaa, sen hypotermisen vaikutuksen - 900 kertaa, sen antinociceptiivisen vaikutuksen - 240 kertaa.
HU-210:n suuri riippuvuutta aiheuttava potentiaali paljastui ensimmäisinä vuosina sen synteesin jälkeen. Urospuolisilla Sprague-Dowley-rotilla ja kyyhkyillä tehdyssä erottelukokeessa HU-210:n riippuvuutta aiheuttava aktiivisuus ylitti D9-THC:n saman indikaattorin 66- ja 80-kertaisesti. Tutkimuksissa, joissa käytettiin aineiden erottamisen (erottelun) oppimismenetelmää, HU-210:n riippuvuutta aiheuttava potentiaali oli moninkertainen verrattuna korkea-affiniteettisiin CB1-agonisteihin CP-55940 ja BAY 38-7271 ja kymmenkertainen verrattuna D9-tetrahydrokannabinoliin.
Ei-klassisten kannabinoidien vaikutus.
CP-47497:n ominaisuuksien tutkimisessa on kaksi vaihetta. Aluksi määritettiin tämän lääkkeen korkea biologinen tehokkuus, mukaan lukien voimakas riippuvuutta aiheuttava potentiaali. Uskotaan, että aineen farmakologinen aktiivisuus on noin 10 kertaa suurempi kuin D9-tetrahydrokannabinolin. Myöhemmin, kun uusia CB1- ja CB2-reseptoriligandeja otettiin käyttöön, alkoi ilmaantua tietoa ensimmäisen alatyypin kannabinoidireseptorien suuresta affiniteetista CP-47497:ään ja sen homologeihin. Kuten on osoitettu, suurin affiniteetti havaittiin CP-47497:ssä ja CP-47497-C8:ssa.
Tutkimuksessa arvioitiin ensin käyttäytymisekvivalentit CP-47497-altistuksissa. Jyrsijöillä aineen antinociceptiivinen potentiaali (käytettiin mm. hännän tyven puristamisen menetelmiä ja hännän nykäisytestiä) oli verrattavissa morfiinin potentiaaliin ja ylitti D9-tetrahydrokannabinolin moninkertaisesti. Aine CP-47497 osoittautui paljon tehokkaammaksi, kun testattiin jyrsijöiden spontaanin motorisen aktiivisuuden estämistä, kouristustoiminnan heikentämistä (sähkökouristusshokki), hypotermistä vaikutusta ja ataksian indusointia koirilla verrattuna D9-THC:hen. Addiktiivinen potentiaali (rotilla suoritetun erottelumenetelmän tulosten mukaan) oli myös paljon suurempi kuin D9-tetrahydrokannabinolin indikaattori.
CP-55940, homologi, jonka sykloheksaanirenkaan asemassa 4 on propanolin sijasta n-butanoli, osoittaa suurta biologista aktiivisuutta. Tämän yhdisteen affiniteetti on moninkertainen CP-47497:n vastaavaan indikaattoriin verrattuna (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), ja analgeettinen aktiivisuus (arvioituna hiirillä tehdyllä vääntökokeella) oli yli neljä kertaa suurempi kuin CP-47497:n vastaava vaikutus. Toisen homologin, jolla on propyylisykloheksaani asemassa 4, antinokseptinen vaikutus on yli 6 kertaa suurempi kuin CP-47497:n, ja Ki oli 1,30 ± 0,57 nM. Kun CP-55940-molekyylin rakennetta muutettiin korvaamalla sykloheksaanirengas sykloheptaanilla, affiniteetti CB1-reseptoreihin (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) ja analgeettinen aktiivisuus kasvoivat (16 kertaa).
Aminoalkylindolit, indolyylinaftyylimetaanit, indeenit, pyrroolit ja muut kannabinoidit.
Aminoalkylindolien esi-isän WIN-55212-2 synteesi tehtiin ensimmäisen kerran vuonna 1991. Sen jälkeen todettiin WIN-55212-2:n korkea biologinen aktiivisuus (radioliganditutkimuksissa ja eristetyillä elimillä tehdyissä kokeissa), ja myös sen addiktiopotentiaali osoitettiin (erottelukoulutusmenetelmä). WIN-55212-2:ta on sovellettu laajalti kannabinoidireseptorien farmakologisena koettimena. Sitä käytetään menestyksekkäästi myös radioligandina (3H-WIN-55212-2).
Aminoalkylindolien agonistista aktiivisuutta voidaan arvioida 35S-Gtp:n spesifisen sitoutumisen lisääntymisen perusteella jyrsijän aivojen kalvoihin. Osoitettiin, että JWH-073 lisäsi GTP-analogin sitoutumista hiiren aivojen synaptisiin kalvoihin 59 % perustasosta, ja EC50 = 34 nM. D9-THC:n osalta vastaavat arvot olivat 40 % ja 81 nM. Muiden aineiden agonistinen teho oli huomattavasti korkeampi: HU- 210:n osalta maksimivahvistus oli 110 %, kun ЕС50 = 2,9 nM; samat indikaattorit CP-55940:lle - 120 % ja 6,1 nM; CP-55244:lle -120 % ja 0,12 nM. Kun hiiren pikkuaivokalvoja käytettiin biologisena materiaalina, JWH-073:n 35S-GTPgS:n sitoutumisaktiivisuus oli alhaisempi: suurin lisäys oli 53 %, ЕС50 = 490 nM. Vastaavat arvot CP-55940:lle olivat 134 % ja 20 nM; D9-THC:lle - 54 % ja 260 nM.
"Uusien kannabinoidiryhmien" vaikutukset adenylaattisyklaasiaktiivisuuteen voidaan osoittaa esimerkkinä JWH-018:n avulla. Tutkimuksessa kannabinoidien vaikutus kykyyn estää forskoliinin stimuloimaa adenylaattisyklaasiaktiivisuutta (arvot nM:nä; ihmisen CB1-reseptorit ja adenylaattisyklaasi ekspressoituvat yhdessä CHO-soluissa) oli seuraava: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Tarkasteltujen ryhmien aineiden joukossa on aineita, joilla on suuri affiniteetti kannabinoidireseptoreihin. Esimerkiksi yhdisteen JWH-048 affiniteetti CB1-reseptoreihin oli neljä kertaa suurempi kuin D9-THK:n, eikä se ollut kyvyltään muuttaa vegetatiivisia ja käyttäytymisindikaattoreita (SDA:n esto, antinociceptiivinen vaikutus, hypoterminen vaikutus) yhtään huonompi kuin kannabisalkaloidi. Korkea affiniteetti CB1-reseptoreihin havaittiin myös JWH-164:ssä, JWH-180:ssa, JWH-181:ssä, JWH-182:ssa, JWH-210:ssä, JWH-212:ssa, JWH-213:ssa, JWH-234:ssä, JWH-240:ssä, JWH-242:ssa, JWH-258:ssa ja JWH-262:ssa. Niiden CB1-ligandin 3H-CP-55940:n spesifisen sitoutumisen estovakiot jyrsijän aivojen synaptisiin kalvoihin olivat 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1. Ne estivät CB1-ligandin 3H-CP-55940:n spesifisen sitoutumisen jyrsijän aivojen synaptisiin kalvoihin.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM ja 28 ± 3 nM.
Vastaava indikaattori D9-tetrahydrokannabinolille oli 41 ± 2 nM. Aminoalkylindoli JWH-398 (1-pentyyli-3-(4-kloori-1-naftoli)indoli) eristettiin tupakointiseoksista. Tämän aineen affiniteetti CB1-reseptoreihin on korkea (Ki = 2,3 nM).
1-pentyyli-3-fenyyliasetilindoleilla (eivät sisällä naftaleeniradikaalia) oli parempi affiniteetti CB1-reseptoreihin kuin D9-tetrahydrokannabinolilla: JWH-203-5,1 kertaa; JWH - 204-3,2 kertaa; JWH - 249-4,9 kertaa; JWH - 250-3,7 kertaa; JWH - 251-1,4 kertaa; JWH - 252-1,8 kertaa; JWH - 302-2,4 kertaa; JWH - 305-2,7 kertaa; JWH - 306-1,6 kertaa; JWH - 311-1,8 kertaa.
Saksalaisen Bayer AG:n laboratoriossa syntetisoidulla yhdisteellä BAY 38-7271 on suuri affiniteetti ensimmäisen alatyypin reseptoreihin. 3H-BAY 38-7271:n dissosiaatiovakion arvot radioligandikokeissa rotan ja ihmisen aivojen synaptisilla kalvoilla sekä ihmisen kloonatuilla CB1-reseptoreilla vaihtelivat välillä 1,84-2,91 nM. Rinnakkaisessa koesarjassa saatiin samankaltaisia arvoja yleisesti tunnistetulle ligandille 3H-CP-55940. BAY 38-7271 oli agonistisen tehon (jota arvioitiin lisääntyneen 35S-Gtp:n sitoutumisen asteen perusteella ihmisen aivokuoren ja koko rotan aivojen synaptisiin kalvoihin) suhteen moninkertaisesti parempi kuin D9-tetrahydrokannabinoli. BAY 38-7271:n biologinen aktiivisuus (kyky aiheuttaa hypotermiaa rotilla vatsan sisäisen tai laskimonsisäisen injektion jälkeen) on määritelty alhaisemmaksi verrattuna samaan indikaattoriin HU-210:n osalta, mutta se oli verrattavissa CP-55940:n ja WIN-55212-2:n aktiivisuuteen. Samankaltaisissa koeolosuhteissa se oli hypotermisen aktiivisuuden osalta merkittävästi huonompi kuin BAY 38-7271. BAY 38-7271:n riippuvuuspotentiaalia arvioitiin rotilla käyttämällä aineiden erottelu- (diskriminointi-) menetelmää, se oli alhaisempi verrattuna HU-210:n ja CP-55940:n vastaaviin indikaattoreihin, mutta se oli kymmenen kertaa korkeampi kuin D9-tetrahydrokannabinolin vastaava parametri. Kaikki luetellut kannabinoidien käyttäytymisekvivalentit estettiin CB1-reseptoriantagonisteilla rimonabantilla (SR-141716A). Tämä osoittaa, että riippuvuutta aiheuttavat vaikutukset toteutuvat ensimmäisen alatyypin reseptorien kautta.
Vaikutuksen kliiniset näkökohdat.
CB1-reseptorit kuuluvat G-proteiiniin sidottujen reseptorien perheeseen, ja ne ovat laajalti levinneet aivojen alueille, joiden toiminnot liittyvät motorisen toiminnan, kognitiivisten toimintojen, tunnereaktioiden, motivoituneen käyttäytymisen ja homeostaasin hallintaan. Psykoaktiivisen vaikutuksen kannalta ensimmäisen alatyypin kannabinoidireseptorien ligandit ovat tärkeimmät. Niiden aktivoitumista edustavat euforia, sedaatio, spontaanin motorisen aktiivisuuden väheneminen (SDA), antinociceptiiviset vaikutukset, hypotermia, katalepsia. Näiden käyttäytymiseen liittyvien ja fysiologisten vastineiden yhdistelmä muodostaa kannabinoidien riippuvuutta aiheuttavan potentiaalin perustan. Jos puhutaan vaikutuksesta ihmisen psyykkiseen tilaan, tähän luetteloon voidaan lisätä myös hallusinogeeninen vaikutus.
CB2-reseptorit sijaitsevat pääasiassa immuunisoluissa sekä keskushermoston sisällä että sen ulkopuolella. Näiden reseptorien toimintaan liittyy sytokiinien päästöjen ja immuunisolujen migraation modulointi. Aivoissa CB2-reseptoreita on mikroglioissa, verisuonissa ja joissakin neuroneissa.
Psykoaktiivisilla aineilla, jotka ovat osa "mausteen" koostumusta, on voimakas vaikutus useimpiin kehon järjestelmiin. Aivovauriot ovat voimakkaimmat. Koostumuksen polttaminen johtaa aivoverisuonten akuuttiin kouristukseen - tämä tapahtuu refleksinomaisesti myrkyllisten aineiden aivokudokseen kulkeutumisen vähentämiseksi. Vasokonstriktio johtaa hypoksiaan, aivosolujen heikentyneeseen elinkelpoisuuteen ja niiden kuolemaan.
Myös tupakointiseoksilla on suuri vaikutus keskushermostoon. Savun ainesosien vaikutus keskushermostoon aiheuttaa riippuvuutta tupakoinnin "mausteisiin". Seurauksena voivat ilmetä erilaiset reaktiot: euforian tila, provosoimaton hysteria tai naurunpuuskat, koordinaatio- ja orientaatiohäiriöt, visuaaliset ja auditiiviset hallusinaatiot, käyttäytymisen kontrollointikyvyn täydellinen menetys. Kaikki nämä keskushermoston reaktiot uhkaavat ihmishenkeä jo ilmentyessään. On olemassa valtava määrä tapauksia, joissa ihmiset ovat näistä seoksista koostuvien huumeiden vaikutuksen alaisena hypänneet kerrostalon viimeisestä kerroksesta tai uineet jäisessä vedessä.
"Mausteiden" säännöllisellä tupakoinnilla esiintyy keskushermoston peruuttamattomia häiriöitä. Voi esiintyä pysyviä tarkkaavaisuushäiriöitä, muistin heikkenemistä ja älykkyyden vähenemistä, taipumusta masennukseen ja itsemurhaan. Muun muassa "mausteen" tupakoitsijoilla on erittäin suuri riski vammautua keskushermoston vakavien vaurioiden vuoksi.
Jos savussa on myrkyllisiä aineita, voi esiintyä myrkyllisiä reaktioita - pahoinvointia ja oksentelua, nopeaa sydämen sykettä ja korkeaa verenpainetta, kouristuksia ja kouristuksia, pyörtymistä ja koomaa. Mausteseosten tupakoinnin seurausten poistamisen vaikeus on se, että monissa tapauksissa potilaiden veressä ei havaita testien aikana huumausaineita, mikä vaikeuttaa merkittävästi diagnoosia ja asianmukaista hoitoa. Tällaisten tupakointiseosten järjestelmällinen käyttö aiheuttaa fyysistä ja henkistä sopeutumista. Tämän seurauksena vieroitusoireyhtymä aiheuttaa sellaisia oireita kuin kehon kipuja, pahoinvointia, kuumetta. Seoksen polttaminen johtaa myös mielenterveyshäiriöön. Muisti, henkinen aktiivisuus ja tarkkaavaisuus ovat uhattuina. Muiden kliinisten havaintojen mukaan "mausteiden" pitkäaikaisella käytöllä on kielteinen vaikutus maksaan, sukupuoli- ja sydän- ja verisuonijärjestelmään. "Mausteen" polttaminen vaikuttaa myös erektioon, hidastaa siittiöiden liikkuvuutta ja häiritsee kuukautiskiertoa naisilla. Synteettisten kannabinoidien pitkäaikainen käyttö osana tupakointiseoksia voi aiheuttaa syövän ja mielenterveyshäiriöiden kehittymistä.
Myös maksa kärsii suuresti. Sen solut altistuvat mausteen myrkyllisten komponenttien vahingollisille vaikutuksille, mikä on erityisen vaarallista yliannostuksen yhteydessä, mikä ei ole harvinaista. Osa haitallisista aineista neutralisoituu maksan soluissa, ja suuri osa soluista kuolee prosessin aikana; loput aineet kulkeutuvat veressä elimistön läpi. Vaikutus erittävään järjestelmään näkyy suurelta osin munuaisvauriona. Kun myrkyllisten aineiden jäänteet erittyvät virtsaan, munuaisparenkyymi vaurioituu ja muodostuu skleroosi (korvautuminen sidekudoksella). Tupakointiseosten vaikuttavat aineet kulkeutuvat elimistöön keuhkojen kautta savun mukana, kun sitä hengitetään. Suurin osa aineista kulkeutuu keuhkokapillaarien seinämien läpi, pääsee verenkiertoon lähes vapaasti ja leviää koko elimistöön.
Tupakointiseosten koostumusta seurattaessa huomattiin, että kaikentyyppisillä synteettisillä kannabinoideilla on erilaisia vaikutuksia elimistön reseptoreihin, joten on mahdotonta sanoa, milloin yliannostus tapahtuu. Psykoaktiiviset aineet, jotka ovat osa" mauste ", vaikuttavat kannabinoidireseptoreihin - CB1 ja CB2, jotka kuuluvat endokannabinoidien signalointijärjestelmään. Lisäksi seoksen koostumuksesta riippuen vaikutus on erilainen. Esimerkiksi yhdiste O2-propan-9β-oxy-11-norheksahydrokannabinoli, jolla on suuri affiniteetti ensimmäisen alatyypin kannabinoidireseptoreihin ja jolla on agonistinen aktiivisuus vitro-kokeissa, oli minimaalisen aktiivinen hiirillä tehdyissä kokeissa (rauhoittavien, antinociceptivisten, kataleptogeenisten ja hypotermisten vaikutusten arviointi). Kannabinoidi 3-(1',1' -dimetyylietyyli)-D8-THC kuuluu CB1-reseptoreiden korkean affiniteetin ligandeihin (sen affiniteetti ylittää D9-THC:n kolminkertaisesti), mutta sillä ei ole biologista aktiivisuutta. Kun "maustetta" käytetään säännöllisesti, koko keho kärsii. Maksan toiminta häiriintyy, keskushermoston toiminnot lamaantuvat, myös erite- ja hengityselimet kärsivät.
Yksi näistä psykoaktiivisista aineista on tupakointi yrttiseos - "spice". Se on saatavilla markkinoilla yrttien muodossa, joihin on lisätty kemikaalia, ja se on nopeasti saavuttanut suosiota nuorten keskuudessa.
Tupakointiseoksiin sisältyvien aineiden luokittelu:
1. Klassiset kannabinoidit-okannabinoli, muut kannabiksessa esiintyvät kemialliset yhdisteet ja rakenteellisesti sukua olevat synteettiset analogit, esimerkiksi AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Ei-klassiset kannabinoidit - sykloheksyylifenolit tai 3-aryyli-sykloheksanolit, esimerkiksi CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (ja C6-9:n homologit);
3. Hybridikannabinoidit - klassisten ja ei-klassisten kannabinoidien rakennepiirteiden yhdistelmät, esimerkiksi AM-4030;
4. Eikosanoidit - endokannabinoidit, kuten anandamidi (AEA) ja niiden synteettiset analogit, esimerkiksi metanandamidi (AM-356);
5. Muut. Niihin kuuluvat muut rakennetyypit - diaryylipyratsolit (esimerkiksi Rimonabant), naftoyylipyrroolit (esimerkiksi JWH-307), naftyylimetyyliindenit (esimerkiksi JWH-176) ja indatsolikarboksamidit (esimerkiksi APINACA).
6. Aminoalkohylindolit, jotka voidaan jakaa edelleen seuraaviin ryhmiin:
* fenyyliasetetylindolit (JWH-250, JWH-251);
* bentsoylindolit (pravadoliini, AM-694, RSC-4);
* naftyylimetylindolit (JWH-184);
* syklopropoyyliidolit (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindolit (AB-001, AM-1248);
* indolikarboksamidit (APICA, STS-135);
* naftoliinit (esimerkiksi JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Monia edellä mainittujen yhdisteryhmien johdannaisia ja analogeja voidaan syntetisoida sitomalla halogeeni, alkyyli, alkoksyyli tai muu substituentti johonkin aromaattiseen sykliseen järjestelmään.
Klassisten kannabinoidien vaikutus.
Tähän mennessä tunnetaan kymmeniä tetrahydrokannabinolijohdannaisia, jotka biologiselta aktiivisuudeltaan ylittävät huomattavasti sekä D8-THC:n että D9-THC:n. Näihin kuuluvat JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103 sekä D9-THC-3-dimetyyliheptyyli, kannabinooli-3-dimetyyliheptyyli, 1-hydroksi-kannabinoli-3-dimetyyliheptyyli, 11-COOH-kannabinoli-3-dimetyyliheptyyli. D8-THC-johdannaisilla, joissa oli eri radikaaleja asemassa 3, havaittiin suuri affiniteetti CB1-reseptoreihin ja voimakas biologinen aktiivisuus. Kaikki nämä aineet ovat rakenteeltaan tetrahydrokannabinolia. HU-210:n ominaisuuksia kuvataan tarkemmin jäljempänä.
Tiedetään, että kannabinoidireseptorin kiihottumisprosessiin liittyy sen vuorovaikutus guaniininukleotidia sitovan proteiinin (G-proteiini) kanssa. Ilman tällaista vuorovaikutusta endokannabinoidien neurotransmissioon osallistuvien transduktorijärjestelmien (adenylaattisyklaasi, mitogeeniaktivoituneet proteiinikinaasit, kalsium- ja kaliumkanavat) myöhempi modulointi on mahdotonta.
Kannabinoidiagonistien kykyä käynnistää reseptorin vuorovaikutus G-proteiinin kanssa arvioidaan yleensä 35S-guanosiini-5'-(-tio)-trifosfaatin (35S-GTPS) sitoutumisen lisääntymisen perusteella. Havaittiin, että HU-210 lisäsi 35S-GTPS:n sitoutumista ihmisen CB1-reseptoreihin, jotka ilmentyvät eri solujärjestelmissä, ylittäen tässä indikaattorissa merkittävästi D9-tetrahydrokannabinolin ja muut CB1-agonistit. Esimerkiksi HEK-239-soluissa ilmaistujen ensimmäisen alatyypin reseptorien osalta HU-210:n kyky lisätä 35S-GTPS:n sitoutumista ylitti CP-55940:n indikaattorin 11-17 kertaa ja WIN-55212-2:n 79 kertaa. Ihmisen CB1-reseptoreita ekspressoitiin samassa solujärjestelmässä - HEK-239-soluissa. HU-210:n vaikutus oli 24 kertaa suurempi kuin CP-55940:n ja 872 kertaa suurempi kuin WIN-55212-2:n. Hiiren aivojen synaptisten kalvojen valmisteissa C57BL/6 HU-210 stimuloi 35S-GTPS:n sitoutumista aktiivisemmin verrattuna D9-tetrahydrokannabinoliin. Se ylitti D9-THC:n 28-kertaisesti, CP-55940:n 2-kertaisesti, WIN-55212-2:n 59-kertaisesti ja JWH-073:n 12-kertaisesti. On muistettava, että yhdisteille CP-55940 ja WIN-55212-2 on ominaista korkea biologinen aktiivisuus kannabinoidijärjestelmiä kohtaan, ja niitä käytetään laajalti tieteellisessä tutkimuksessa tehokkaina CB1-reseptoriagonisteina.
Forskoliinin stimuloiman adenylaattisyklaasiaktiivisuuden kannabinoidien estoa pidetään tärkeänä neurokemiallisena vastineena niiden farmakologisille vaikutuksille. HU-210 oli tässä indikaattorissa parempi kuin kannabinoidit CP-55940, anandamidi, WIN-55212-2 ja D9-THC, mikä osoittaa myös aineen suurta biologista potentiaalia. Niinpä D9-tetrahydrokannabinolin IC50-arvo adenylaattisyklaasia (ilmaistuna CHO-soluissa) vastaan oli 16,51,2 nM, kun se HU-210:n osalta oli 0,1970,012 nM.
Kuten edellä esitetystä seuraa, luettelon 1 klassisilla kannabinoideilla HU-210:llä on huomattava affiniteetti CB1-reseptoreihin, ja ne ylittävät D9-THC:n tässä indikaattorissa. Tämä viittaa siihen, että tarkasteltavana olevalla psykoaktiivisella aineella on voimakas biologinen aktiivisuus ja merkittävä riippuvuuspotentiaali, sillä kannabinoidiagonistien, kuten muidenkin reseptorien agonistien, osalta havaitaan suora korrelaatio reseptoriaffiniteetin ja biologisten vaikutusten vakavuuden välillä. Hiirillä tehdyissä kokeissa HU-210 ylitti D9-tetrahydrokannabinolin kyvyn estää SDA:ta 2900 kertaa, sen hypotermisen vaikutuksen - 900 kertaa, sen antinociceptiivisen vaikutuksen - 240 kertaa.
HU-210:n suuri riippuvuutta aiheuttava potentiaali paljastui ensimmäisinä vuosina sen synteesin jälkeen. Urospuolisilla Sprague-Dowley-rotilla ja kyyhkyillä tehdyssä erottelukokeessa HU-210:n riippuvuutta aiheuttava aktiivisuus ylitti D9-THC:n saman indikaattorin 66- ja 80-kertaisesti. Tutkimuksissa, joissa käytettiin aineiden erottamisen (erottelun) oppimismenetelmää, HU-210:n riippuvuutta aiheuttava potentiaali oli moninkertainen verrattuna korkea-affiniteettisiin CB1-agonisteihin CP-55940 ja BAY 38-7271 ja kymmenkertainen verrattuna D9-tetrahydrokannabinoliin.
Ei-klassisten kannabinoidien vaikutus.
CP-47497:n ominaisuuksien tutkimisessa on kaksi vaihetta. Aluksi määritettiin tämän lääkkeen korkea biologinen tehokkuus, mukaan lukien voimakas riippuvuutta aiheuttava potentiaali. Uskotaan, että aineen farmakologinen aktiivisuus on noin 10 kertaa suurempi kuin D9-tetrahydrokannabinolin. Myöhemmin, kun uusia CB1- ja CB2-reseptoriligandeja otettiin käyttöön, alkoi ilmaantua tietoa ensimmäisen alatyypin kannabinoidireseptorien suuresta affiniteetista CP-47497:ään ja sen homologeihin. Kuten on osoitettu, suurin affiniteetti havaittiin CP-47497:ssä ja CP-47497-C8:ssa.
Tutkimuksessa arvioitiin ensin käyttäytymisekvivalentit CP-47497-altistuksissa. Jyrsijöillä aineen antinociceptiivinen potentiaali (käytettiin mm. hännän tyven puristamisen menetelmiä ja hännän nykäisytestiä) oli verrattavissa morfiinin potentiaaliin ja ylitti D9-tetrahydrokannabinolin moninkertaisesti. Aine CP-47497 osoittautui paljon tehokkaammaksi, kun testattiin jyrsijöiden spontaanin motorisen aktiivisuuden estämistä, kouristustoiminnan heikentämistä (sähkökouristusshokki), hypotermistä vaikutusta ja ataksian indusointia koirilla verrattuna D9-THC:hen. Addiktiivinen potentiaali (rotilla suoritetun erottelumenetelmän tulosten mukaan) oli myös paljon suurempi kuin D9-tetrahydrokannabinolin indikaattori.
CP-55940, homologi, jonka sykloheksaanirenkaan asemassa 4 on propanolin sijasta n-butanoli, osoittaa suurta biologista aktiivisuutta. Tämän yhdisteen affiniteetti on moninkertainen CP-47497:n vastaavaan indikaattoriin verrattuna (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), ja analgeettinen aktiivisuus (arvioituna hiirillä tehdyllä vääntökokeella) oli yli neljä kertaa suurempi kuin CP-47497:n vastaava vaikutus. Toisen homologin, jolla on propyylisykloheksaani asemassa 4, antinokseptinen vaikutus on yli 6 kertaa suurempi kuin CP-47497:n, ja Ki oli 1,30 ± 0,57 nM. Kun CP-55940-molekyylin rakennetta muutettiin korvaamalla sykloheksaanirengas sykloheptaanilla, affiniteetti CB1-reseptoreihin (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) ja analgeettinen aktiivisuus kasvoivat (16 kertaa).
Aminoalkylindolit, indolyylinaftyylimetaanit, indeenit, pyrroolit ja muut kannabinoidit.
Aminoalkylindolien esi-isän WIN-55212-2 synteesi tehtiin ensimmäisen kerran vuonna 1991. Sen jälkeen todettiin WIN-55212-2:n korkea biologinen aktiivisuus (radioliganditutkimuksissa ja eristetyillä elimillä tehdyissä kokeissa), ja myös sen addiktiopotentiaali osoitettiin (erottelukoulutusmenetelmä). WIN-55212-2:ta on sovellettu laajalti kannabinoidireseptorien farmakologisena koettimena. Sitä käytetään menestyksekkäästi myös radioligandina (3H-WIN-55212-2).
Aminoalkylindolien agonistista aktiivisuutta voidaan arvioida 35S-Gtp:n spesifisen sitoutumisen lisääntymisen perusteella jyrsijän aivojen kalvoihin. Osoitettiin, että JWH-073 lisäsi GTP-analogin sitoutumista hiiren aivojen synaptisiin kalvoihin 59 % perustasosta, ja EC50 = 34 nM. D9-THC:n osalta vastaavat arvot olivat 40 % ja 81 nM. Muiden aineiden agonistinen teho oli huomattavasti korkeampi: HU- 210:n osalta maksimivahvistus oli 110 %, kun ЕС50 = 2,9 nM; samat indikaattorit CP-55940:lle - 120 % ja 6,1 nM; CP-55244:lle -120 % ja 0,12 nM. Kun hiiren pikkuaivokalvoja käytettiin biologisena materiaalina, JWH-073:n 35S-GTPgS:n sitoutumisaktiivisuus oli alhaisempi: suurin lisäys oli 53 %, ЕС50 = 490 nM. Vastaavat arvot CP-55940:lle olivat 134 % ja 20 nM; D9-THC:lle - 54 % ja 260 nM.
"Uusien kannabinoidiryhmien" vaikutukset adenylaattisyklaasiaktiivisuuteen voidaan osoittaa esimerkkinä JWH-018:n avulla. Tutkimuksessa kannabinoidien vaikutus kykyyn estää forskoliinin stimuloimaa adenylaattisyklaasiaktiivisuutta (arvot nM:nä; ihmisen CB1-reseptorit ja adenylaattisyklaasi ekspressoituvat yhdessä CHO-soluissa) oli seuraava: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Tarkasteltujen ryhmien aineiden joukossa on aineita, joilla on suuri affiniteetti kannabinoidireseptoreihin. Esimerkiksi yhdisteen JWH-048 affiniteetti CB1-reseptoreihin oli neljä kertaa suurempi kuin D9-THK:n, eikä se ollut kyvyltään muuttaa vegetatiivisia ja käyttäytymisindikaattoreita (SDA:n esto, antinociceptiivinen vaikutus, hypoterminen vaikutus) yhtään huonompi kuin kannabisalkaloidi. Korkea affiniteetti CB1-reseptoreihin havaittiin myös JWH-164:ssä, JWH-180:ssa, JWH-181:ssä, JWH-182:ssa, JWH-210:ssä, JWH-212:ssa, JWH-213:ssa, JWH-234:ssä, JWH-240:ssä, JWH-242:ssa, JWH-258:ssa ja JWH-262:ssa. Niiden CB1-ligandin 3H-CP-55940:n spesifisen sitoutumisen estovakiot jyrsijän aivojen synaptisiin kalvoihin olivat 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1. Ne estivät CB1-ligandin 3H-CP-55940:n spesifisen sitoutumisen jyrsijän aivojen synaptisiin kalvoihin.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM ja 28 ± 3 nM.
Vastaava indikaattori D9-tetrahydrokannabinolille oli 41 ± 2 nM. Aminoalkylindoli JWH-398 (1-pentyyli-3-(4-kloori-1-naftoli)indoli) eristettiin tupakointiseoksista. Tämän aineen affiniteetti CB1-reseptoreihin on korkea (Ki = 2,3 nM).
1-pentyyli-3-fenyyliasetilindoleilla (eivät sisällä naftaleeniradikaalia) oli parempi affiniteetti CB1-reseptoreihin kuin D9-tetrahydrokannabinolilla: JWH-203-5,1 kertaa; JWH - 204-3,2 kertaa; JWH - 249-4,9 kertaa; JWH - 250-3,7 kertaa; JWH - 251-1,4 kertaa; JWH - 252-1,8 kertaa; JWH - 302-2,4 kertaa; JWH - 305-2,7 kertaa; JWH - 306-1,6 kertaa; JWH - 311-1,8 kertaa.
Saksalaisen Bayer AG:n laboratoriossa syntetisoidulla yhdisteellä BAY 38-7271 on suuri affiniteetti ensimmäisen alatyypin reseptoreihin. 3H-BAY 38-7271:n dissosiaatiovakion arvot radioligandikokeissa rotan ja ihmisen aivojen synaptisilla kalvoilla sekä ihmisen kloonatuilla CB1-reseptoreilla vaihtelivat välillä 1,84-2,91 nM. Rinnakkaisessa koesarjassa saatiin samankaltaisia arvoja yleisesti tunnistetulle ligandille 3H-CP-55940. BAY 38-7271 oli agonistisen tehon (jota arvioitiin lisääntyneen 35S-Gtp:n sitoutumisen asteen perusteella ihmisen aivokuoren ja koko rotan aivojen synaptisiin kalvoihin) suhteen moninkertaisesti parempi kuin D9-tetrahydrokannabinoli. BAY 38-7271:n biologinen aktiivisuus (kyky aiheuttaa hypotermiaa rotilla vatsan sisäisen tai laskimonsisäisen injektion jälkeen) on määritelty alhaisemmaksi verrattuna samaan indikaattoriin HU-210:n osalta, mutta se oli verrattavissa CP-55940:n ja WIN-55212-2:n aktiivisuuteen. Samankaltaisissa koeolosuhteissa se oli hypotermisen aktiivisuuden osalta merkittävästi huonompi kuin BAY 38-7271. BAY 38-7271:n riippuvuuspotentiaalia arvioitiin rotilla käyttämällä aineiden erottelu- (diskriminointi-) menetelmää, se oli alhaisempi verrattuna HU-210:n ja CP-55940:n vastaaviin indikaattoreihin, mutta se oli kymmenen kertaa korkeampi kuin D9-tetrahydrokannabinolin vastaava parametri. Kaikki luetellut kannabinoidien käyttäytymisekvivalentit estettiin CB1-reseptoriantagonisteilla rimonabantilla (SR-141716A). Tämä osoittaa, että riippuvuutta aiheuttavat vaikutukset toteutuvat ensimmäisen alatyypin reseptorien kautta.
Vaikutuksen kliiniset näkökohdat.
CB1-reseptorit kuuluvat G-proteiiniin sidottujen reseptorien perheeseen, ja ne ovat laajalti levinneet aivojen alueille, joiden toiminnot liittyvät motorisen toiminnan, kognitiivisten toimintojen, tunnereaktioiden, motivoituneen käyttäytymisen ja homeostaasin hallintaan. Psykoaktiivisen vaikutuksen kannalta ensimmäisen alatyypin kannabinoidireseptorien ligandit ovat tärkeimmät. Niiden aktivoitumista edustavat euforia, sedaatio, spontaanin motorisen aktiivisuuden väheneminen (SDA), antinociceptiiviset vaikutukset, hypotermia, katalepsia. Näiden käyttäytymiseen liittyvien ja fysiologisten vastineiden yhdistelmä muodostaa kannabinoidien riippuvuutta aiheuttavan potentiaalin perustan. Jos puhutaan vaikutuksesta ihmisen psyykkiseen tilaan, tähän luetteloon voidaan lisätä myös hallusinogeeninen vaikutus.
CB2-reseptorit sijaitsevat pääasiassa immuunisoluissa sekä keskushermoston sisällä että sen ulkopuolella. Näiden reseptorien toimintaan liittyy sytokiinien päästöjen ja immuunisolujen migraation modulointi. Aivoissa CB2-reseptoreita on mikroglioissa, verisuonissa ja joissakin neuroneissa.
Psykoaktiivisilla aineilla, jotka ovat osa "mausteen" koostumusta, on voimakas vaikutus useimpiin kehon järjestelmiin. Aivovauriot ovat voimakkaimmat. Koostumuksen polttaminen johtaa aivoverisuonten akuuttiin kouristukseen - tämä tapahtuu refleksinomaisesti myrkyllisten aineiden aivokudokseen kulkeutumisen vähentämiseksi. Vasokonstriktio johtaa hypoksiaan, aivosolujen heikentyneeseen elinkelpoisuuteen ja niiden kuolemaan.
Myös tupakointiseoksilla on suuri vaikutus keskushermostoon. Savun ainesosien vaikutus keskushermostoon aiheuttaa riippuvuutta tupakoinnin "mausteisiin". Seurauksena voivat ilmetä erilaiset reaktiot: euforian tila, provosoimaton hysteria tai naurunpuuskat, koordinaatio- ja orientaatiohäiriöt, visuaaliset ja auditiiviset hallusinaatiot, käyttäytymisen kontrollointikyvyn täydellinen menetys. Kaikki nämä keskushermoston reaktiot uhkaavat ihmishenkeä jo ilmentyessään. On olemassa valtava määrä tapauksia, joissa ihmiset ovat näistä seoksista koostuvien huumeiden vaikutuksen alaisena hypänneet kerrostalon viimeisestä kerroksesta tai uineet jäisessä vedessä.
"Mausteiden" säännöllisellä tupakoinnilla esiintyy keskushermoston peruuttamattomia häiriöitä. Voi esiintyä pysyviä tarkkaavaisuushäiriöitä, muistin heikkenemistä ja älykkyyden vähenemistä, taipumusta masennukseen ja itsemurhaan. Muun muassa "mausteen" tupakoitsijoilla on erittäin suuri riski vammautua keskushermoston vakavien vaurioiden vuoksi.
Jos savussa on myrkyllisiä aineita, voi esiintyä myrkyllisiä reaktioita - pahoinvointia ja oksentelua, nopeaa sydämen sykettä ja korkeaa verenpainetta, kouristuksia ja kouristuksia, pyörtymistä ja koomaa. Mausteseosten tupakoinnin seurausten poistamisen vaikeus on se, että monissa tapauksissa potilaiden veressä ei havaita testien aikana huumausaineita, mikä vaikeuttaa merkittävästi diagnoosia ja asianmukaista hoitoa. Tällaisten tupakointiseosten järjestelmällinen käyttö aiheuttaa fyysistä ja henkistä sopeutumista. Tämän seurauksena vieroitusoireyhtymä aiheuttaa sellaisia oireita kuin kehon kipuja, pahoinvointia, kuumetta. Seoksen polttaminen johtaa myös mielenterveyshäiriöön. Muisti, henkinen aktiivisuus ja tarkkaavaisuus ovat uhattuina. Muiden kliinisten havaintojen mukaan "mausteiden" pitkäaikaisella käytöllä on kielteinen vaikutus maksaan, sukupuoli- ja sydän- ja verisuonijärjestelmään. "Mausteen" polttaminen vaikuttaa myös erektioon, hidastaa siittiöiden liikkuvuutta ja häiritsee kuukautiskiertoa naisilla. Synteettisten kannabinoidien pitkäaikainen käyttö osana tupakointiseoksia voi aiheuttaa syövän ja mielenterveyshäiriöiden kehittymistä.
Myös maksa kärsii suuresti. Sen solut altistuvat mausteen myrkyllisten komponenttien vahingollisille vaikutuksille, mikä on erityisen vaarallista yliannostuksen yhteydessä, mikä ei ole harvinaista. Osa haitallisista aineista neutralisoituu maksan soluissa, ja suuri osa soluista kuolee prosessin aikana; loput aineet kulkeutuvat veressä elimistön läpi. Vaikutus erittävään järjestelmään näkyy suurelta osin munuaisvauriona. Kun myrkyllisten aineiden jäänteet erittyvät virtsaan, munuaisparenkyymi vaurioituu ja muodostuu skleroosi (korvautuminen sidekudoksella). Tupakointiseosten vaikuttavat aineet kulkeutuvat elimistöön keuhkojen kautta savun mukana, kun sitä hengitetään. Suurin osa aineista kulkeutuu keuhkokapillaarien seinämien läpi, pääsee verenkiertoon lähes vapaasti ja leviää koko elimistöön.
Tupakointiseosten koostumusta seurattaessa huomattiin, että kaikentyyppisillä synteettisillä kannabinoideilla on erilaisia vaikutuksia elimistön reseptoreihin, joten on mahdotonta sanoa, milloin yliannostus tapahtuu. Psykoaktiiviset aineet, jotka ovat osa" mauste ", vaikuttavat kannabinoidireseptoreihin - CB1 ja CB2, jotka kuuluvat endokannabinoidien signalointijärjestelmään. Lisäksi seoksen koostumuksesta riippuen vaikutus on erilainen. Esimerkiksi yhdiste O2-propan-9β-oxy-11-norheksahydrokannabinoli, jolla on suuri affiniteetti ensimmäisen alatyypin kannabinoidireseptoreihin ja jolla on agonistinen aktiivisuus vitro-kokeissa, oli minimaalisen aktiivinen hiirillä tehdyissä kokeissa (rauhoittavien, antinociceptivisten, kataleptogeenisten ja hypotermisten vaikutusten arviointi). Kannabinoidi 3-(1',1' -dimetyylietyyli)-D8-THC kuuluu CB1-reseptoreiden korkean affiniteetin ligandeihin (sen affiniteetti ylittää D9-THC:n kolminkertaisesti), mutta sillä ei ole biologista aktiivisuutta. Kun "maustetta" käytetään säännöllisesti, koko keho kärsii. Maksan toiminta häiriintyy, keskushermoston toiminnot lamaantuvat, myös erite- ja hengityselimet kärsivät.
Last edited by a moderator: