Kannabis on ollut ihmiskunnan tiedossa jo yli 4 000 vuotta, ja sitä käytetään lääkinnällisiin ja virkistystarkoituksiin. Ensimmäinen kannabinoidi - kannabidioli löydettiin XIX vuosisadan lopulla, ja XX vuosisadan lopulla löydettiin kannabinoidireseptorit (CB1 ja CB2) ja muodostettiin käsite endokannabinoidijärjestelmä. Nykyään kaksi synteettistä lääkettä - dronabinoli ja nabinoli - on hyväksytty lääketieteelliseen käyttöön. Marihuanaa laillistetaan vähitellen eri puolilla maailmaa. Tutkijat oppivat, että endokannabinoidit ja niiden reseptorit osallistuvat lähes kaikkiin fysiologisiin ja patologisiin prosesseihin. Juuri tämä endokannabinoidijärjestelmän ubiikki, järjestelmä, melkein lopetti sen antagonistien käytön liikalihavuuspotilailla. Ihmiskehon endokannabinoidijärjestelmä (ECS) koostuu yksinkertaistettuna endokannabinoideista, niiden synteesiin ja hajoamiseen tarvittavista entsyymeistä sekä CB1- ja CB2-reseptoreista.
Endokannabinoidit ovat monityydyttymättömien rasvahappojen johdannaisia, joita muodostuu solussa "tilauksesta" solukalvon fosfolipideistä ja jotka vaikuttavat autokriinisesti tai parakriinisesti endokannabinoidireseptoreihin. Tutkituimpia kannabinoideja ovat anandamidi (arakidonihapon N-etanoliamidi, AEA), arakidonihapon glyseriinieetteri tai 2-arakidonoglyseroli (2-AG). Anandamidi muodostuu N-asyylifosfatidyylietanolamiinista (NAPE) N-asetyylitransferaasin ja NAPE-PLD:n avulla. Näitä entsyymejä esiintyy ruoansulatuskanavassa ja keskushermostossa. 2-AG:tä syntyy diasyyliglyserolin hydrolyysin aikana DAG-lipaasien alfa- ja beetatyypeillä. Anandamidia ja 2-AG:tä voidaan tuottaa myös muilla tavoin.
Endokannabinoidijärjestelmän tärkeimmät reseptorit ovat CB1 ja CB2, joihin sitoutuvat endokannabinoidien lisäksi myös fytokannabinoidit (Δ9-tetrahydrokannabioli - marihuanan ja kannabidiolin pääkomponentti) ja synteettiset kannabinoidit (nabiloni). Kannabinoidit vaikuttavat kuitenkin myös muihin reseptoreihin:
1.CB1R: ne sijaitsevat aivoissa, ovat vastuussa antinociceptiivisestä vaikutuksesta, kognitiivisista toiminnoista ja muistihäiriöistä. Ne ovat pääasiassa presynaptisia reseptoreita seuraavissa keskushermoston rakenteissa: hajulohko, aivokuori, hypotalamus, hippokampus, striatum, pikkuaivot. Niitä esiintyy myös postsynaptisilla kalvoilla, astrosyyteissä. Paljon pienempinä määrinä niitä esiintyy sydänlihaksessa, verisuonissa, ruoansulatuskanavassa, lisääntymiselimissä, lihaksissa, luissa ja ihossa. CB1R:t liittyvät Gi:hen ja vähentävät PKA-kaskadin kautta neurotransmittereiden vapautumista ja vähentävät MAPK-reitin aktiivisuutta. Jotkin CB1R:t liittyvät Ca2+-kanaviin ja Kir-kanaviin tai stimuloivat NOS:ää.
2.CB2: niitä esiintyy pääasiassa immuunijärjestelmän soluissa ja hematopoieettisissa soluissa sekä perifeeristen kudosten soluissa: maksassa, haiman endokriinisessä osassa, luissa, neuroneissa ja mikrogliassa. Yksi niiden tehtävistä on sytokiinien vapautumisen estäminen.
3. Kapsaisiinireseptori TRPV1: sitä kantavat primaariset afferentit ja perivaskulaariset neuronit. Vaikutukset: paikallinen vasodilataatio, pro-inflammatorinen vaikutus, sydäntä suojaava ja verenpainetta alentava vaikutus. Säätelee aine P:n ja geenikalsitoniinipeptidin (CGRP) vapautumista.
4. PPAR:t, G-proteiiniin kytkeytynyt reseptori 55 (GPR55), nikotiinireseptorit, 5-HT3- ja A2A-adenosiinireseptorit.
Endokannabinoidit vaikuttavat allosterisesti 5-HT2-reseptoreihin, 5-HT3-reseptoreihin, α1-adrenergisiin reseptoreihin, M1- ja M4-muskariinireseptoreihin ja AMPA GLUA1- ja GLUA3-glutamaattireseptoreihin. Sitoutuminen edellä mainittuihin reseptoreihin välittää endokannabinoidien vaikutukset: analgeettiset, antispasmodiset, immunosuppressiiviset, anti-inflammatoriset, antiallergiset, rauhoittavat, normotimiset, oreksigeeniset, antiemeettiset, silmänpaineen alentamiseen, keuhkoputkia laajentavat, neuroprotektiiviset, kasvainlääkkeelliset, antioksidanttiset, takykardiset ja suun kuivumiseen vaikuttavat vaikutukset. Anandamidin ja 2-AG:n hajoaminen tapahtuu ottamalla endokannabinoidit takaisin soluun ja hydrolysoimalla ne entsyymien avulla: anandamidi - rasvahappoamidien hydrolaasi, 2-AG-monoasyyliglyseroli-lipaaasi. Syklooksygenaasi-2 voi myös hapettaa 2-AG:n muodostaen biologisesti aktiivisia prostaglandiinien glyseroliestereitä.
Endokannabinoidijärjestelmän yliaktivoituminen voi olla yhteys lihavuuden ja siihen liittyvien sairauksien välillä. ECS:n hyperaktivoitumista esiintyy sekä hypotalamuksessa että perifeerisissä kudoksissa, kuten maksassa ja rasvakudoksessa. Keskushermostossa endokannabinoidit toimivat takautuvina neuromodulaattoreina, joihin kuuluu eksitatoristen ja inhiboivien välittäjäaineiden vapautumisen estäminen presynaptisten CB1-reseptorien kautta. Näin ne muokkaavat neuronien toimintaa, myös niissä aivojen osissa, jotka ovat vastuussa energiatasapainon säätelystä: hypotalamus, aivorunko, kortiko-limbinen järjestelmä - accumbensin ydin (NAc) ja ventraalinen tegmentaalialue (VTA).
On osoitettu, että endokannabinoidien oreksigeeninen tai anoreksigeeninen vaikutus riippuu sen neuronin ominaisuuksista, jossa presynaptiset CB1-reseptorit sijaitsevat. CB1-reseptoriagonistien oreksigeeninen vaikutus koko kehoon viittaa kuitenkin pääasiassa glutamatergisten synapsien estoon. Endokannabinoidit kertovat hetkellisistä muutoksista energiatasapainossa, koska niitä syntetisoidaan "tarpeen mukaan". Niiden pitoisuus aivorakenteissa kasvaa paaston aikana ja vähenee, kun ruoan tarve on tyydytetty. AEA:n ja 2-AG:n suora injektio rottien hypotalamukseen tai NAc:hen lisää ruoan ja sakkaroosiliuoksen kulutusta CB1R-riippuvaisella mekanismilla. Myös kannabinoidijärjestelmä säätelee ruokahalua hypotalamuksen lektioreittiä pitkin. Leptiini vähentää ruoan saantia lisäämällä ruokahalua vähentävien neuropeptidien vapautumista ja tukahduttamalla nälkää stimuloivien tekijöiden vapautumista. Leptiinipitoisuuden lasku on yhteneväinen hypotalamuksen endokannabinoidipitoisuuden nousun kanssa. Leptiini tukahduttaa endokannabinoidien synteesiä, vähentää solunsisäistä kalsiumia ja tukahduttaa CB 1 -riippuvaista melaniinikonsentraatiohormonia ilmentävien neuronien aktivoitumista lateraalisessa hypotalamuksessa. Leptiinin vaikutus ilmenee kuitenkin vain silloin, kun ECS on aktivoitunut, sillä muutoin (kun CB1-reseptorigeeni on poistettu käytöstä) leptiinin vaikutus ei vähennä ruokahalua hiirillä.
Leptiinin ja glukokortikoidien välillä on antagonismia endokannabinoidisynteesin säätelyn suhteen paraventrikulaarisessa ytimessä (PVN). Glukokortikoidit laukaisevat endokannabinoidivälitteisen nopean synaptisen eksitaation eston PVN:ssä kalvoreseptorin kautta, mikä mahdollistaa hypotalamushormonien erityksen nopean vähenemisen. Leptiini estää endokannabinoidien synteesin, jonka glukokortikoidit laukaisevat. ECS ja greliini säätelevät energiatasapainoa yhdessä. Greliinin toiminta edellyttää AMPK:n esiintymistä PVN:ssä, mikä johtuu CB1-reseptorien aktivoitumisesta. AEA stimuloi greliinin synteesiä ja eritystä rotan vatsassa. Normaalipainoisilla ihmisillä mielihyvän vuoksi syöminen liittyy lisääntyneisiin greliinin ja 2-AG:n tasoihin.
Kannabinoidit lisäävät syömisen aiheuttamaa mielihyvän tunnetta lisäämällä dopamiinin vapautumista NAc:ssä. On todennäköistä, että VTA:n dopaminergisten neuronien aktivoituminen välittyy endokannabinoidien vaikutuksesta CB1-reseptoreihin glutamatergisissa päätelaitteissa, jotka estävät NAc:stä VTA:han ilmaistuja GABAergisia neuroneja ja siten estävät dopaminergisten neuronien toimintaa VTA:ssa. Makuaistimuksia käsitellään parabrachiaalisessa ytimessä (PBN) ja nucleus tractus solitarii (NTS), jossa ne integroidaan ruoansulatuskanavan signaaleihin. Käsitelty tieto määrittää kulutetun ruoan määrän ja aterioiden välit. Stimuloimalla CB1-reseptoreita PBN:ssä endokannabinoidit lisäävät maistuvan ruoan kulutusta.
Ruoan kulutuksen lisääntyminen saavutetaan lisäämällä endokannabinoidien pitoisuutta, aktivoimalla CB1-reseptoreita hajuaivokuoren aksonipäätteissä ja estämällä rakeisten solujen toimintaa hajupolvessa, mikä lisää herkkyyttä miellyttäville tuoksuille. Endokannabinoidireseptorit kolokalisoituvat makean reseptorien kanssa kielen papillaeissa ja lisäävät makean ruoan nautintoa. Ei ole näyttöä siitä, että endokannabinoidien vaikutus makuun ja hajuun vaikuttaisi lihavuuden patogeneesiin. CB1-reseptorien ylössäätelyä on havaittu myös lihavuuden patogeneesissä. Mielenkiintoista on, että CB1-reseptorin tyrmäyshiiret ovat vastustuskykyisiä ruokahaluttomalle lihavuudelle. Niillä on lisääntynyt sympaattisen hermoston aktiivisuus, lisääntynyt lipidien hapettuminen ja termogeneesi; lisääntyneet endokannabinoidien pitoisuudet plasmassa ja syljessä. Plasman endokannabinoidipitoisuuksien on osoitettu olevan koholla lihavilla ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, ja ne korreloivat insuliiniresistenssin, painoindeksin, vyötärönympäryksen ja viskeraalisen rasvan massan kanssa. Näitä arvoja ehdotetaan käytettäväksi rasvan valkoisen jakauman ja insuliiniresistenssin merkkiaineina hoitovasteen ennustamisessa. Kliininen soveltaminen on kuitenkin vielä kaukana: endokannabinoidien pitoisuuksien eristämis- ja mittausmenetelmiä ei ole standardoitu; viitearvoja ja iän, sukupuolen ja nykyisten sairauksien korrelaatiota niiden arvoihin ei ole vahvistettu.
Kannabinoidijärjestelmän hyperaktivoituminen näkyy energia-aineenvaihdunnan muutoksena eri elimissä:
1. CB1-reseptorien aktivoituminen eristetyissä hiiren adiposyyteissä johtaa rasvahapposyntaasin ja lipoproteiinilipaasin stimulaatioon ja AMPK:n estoon. Adiposyyttien erilaistumisen (PPAR) geenien ilmentyminen lisääntyy, mitokondrioiden biogeneesi häiriintyy;
2. CB1-reseptorien aktivoituminen hepatosyyteissä johtaa AMPK-fosforylaation ja sen aktiivisuuden vähenemiseen. Asetyyli-CoA-karboksylaasi-1:n (ACC1) ja rasvahapposyntaasin (FAS) ilmentyminen lisääntyy, de novo -rasvahapposynteesi lisääntyy ja maksan steatoosi kehittyy. Tapahtuu insuliinireseptorin substraatin (IRS) inhiboivan fosforylaation ylössäätelyä ja insuliinin aktivoiman proteiinikinaasi B:n (PKB) inhiboivaa defosforylaatiota, minkä jälkeen käynnistyy endoplasmisen retikulumin stressi. On osoitettu, että CB2-reseptori osallistuu maksan steatoosin patogeneesiin;
3. CB1-reseptorien aktivoituminen luurankolihaksessa estää glukoosin ja rasvahappojen hapettumista ja mitokondrioiden biogeneesiä, vähentää perusglukoosin ja insuliiniriippuvaisen glukoosin kuljetusta, vähentää kudoksen herkkyyttä insuliinille PI3-kinaasi/PKB- ja Raf-MEK1/2-ERK1/2-reittien kautta, mikä voi johtaa insuliiniresistenssiin;
4. CB1R:n aktivoituminen haiman beetasoluissa rekrytoi fokaalisia adheesiokinaaseja (FAK). Sen toiminta aiheuttaa sytoskeletin uudelleenrakentamisen; insuliinia sisältävien vesikkelien eksosytoosi tapahtuu, laukaisee beetasolujen apoptoosin ja edistää makrofagien ja tulehduksen tunkeutumista saarekkeisiin, mikä johtaa tyypin 2 diabetekseen.
Aineenvaihduntahäiriön ja lihavuuden hoito vähentämällä kannabinoidijärjestelmän sävyä.
ECS:n aktiivisuuden vähentämiseksi lihavilla potilailla ehdotetaan ECS:n antagonisteja ja elämäntapamuutoksia:
1. Epäselektiiviset CB1-reseptorin salpaajat;
2. Perifeeristen CB1-reseptorien selektiiviset salpaajat ("Yhdiste 2p", "Yhdiste 10q");
3. CB1-reseptorien allosteriset antagonistit (hemopressiini, pregnenoloni, ORG27569 ja PSNCBAM-1).
4. Neutraalit agonistit (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. CB2-reseptoriagonistit (JWH-133, JWH-015);
6. CB1- ja CB2-reseptorien epäselektiiviset agonistit (URB447);
7. Muiden reseptorien modulaattorit (TRPV1, GPR55);
8. Endokannabinoidien synteesiin osallistuvien entsyymien estäjät;
9. Ruokavalio, jossa on runsaasti omega-3- ja omega-6-rasvahappoja.
Ensimmäinen kliinisissä tutkimuksissa hyväksytty CB1R-salpaaja, jota käytettiin lihavuuden hoitoon, oli rimonabantti (SR141716A). Euroopassa sitä oli myyty vuodesta 2006 lähtien nimellä Acomplia. Sitä kutsutaan usein CB1R-antagonistiksi, mutta itse asiassa se on käänteisagonisti. Tiedot monikansallisista kliinisistä tutkimuksista, jotka on tehty rimonabantilla liikalihavilla potilailla (Rimonabant in Obesity, RIO), eli RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America ja RIO-Diabetes, osoittavat, että rimonabantti on tehokas laihdutuksessa ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden vähentämisessä. Jälkimmäinen johtuu adiponektiini-, HDL-, triglyseridi- ja HbA1c-tasojen normalisoitumisesta diabeetikoilla.
Pitkäaikainen rimonabanttihoito palautti solujen herkkyyden insuliinille, normalisoi rasvasolujen koon ja niiden jakautumisen kehossa, esti viskeraalisen rasvan kertymisen ja vähensi ihonalaisen rasvan määrää, vähensi kehon painoa ruoan saannin vähenemisestä riippumatta. Havaittujen vaikutusten mekanismit eivät ole vielä selvillä. Yksi niistä saattaa olla adiponektiinin geeniekspression lisääntyminen viskeraalisessa rasvassa ja adiponektiinin pitoisuuden kasvu plasmassa rimonabanttihoidon aikana. Adiponektiini 1- ja 2-reseptorien aktiivisuus maksassa on lisääntynyt. Rimonabantin hepatoprotektiivinen vaikutus ilmenee myös rasvan hapettumisen lisääntymisenä maksassa ja tulehduksen vähenemisenä, mikä vähentää rasvan kertymistä maksaan.
Haiman saarekkeiden beetasoluissa ilmentyvien CB1-reseptorien salpaaminen stimuloi niiden proliferaatiota ja kasvatti solujen kokoa, vähensi tulehdusreaktiota ja johti glukoositasojen normalisoitumiseen ja insuliiniherkkyyden palautumiseen. CB1:n farmakologinen esto on tehokas vain ECS:n hyperaktiivisuuden ja insuliinin hypersekretion yhteydessä. CB1-reseptorien esto valkoisissa adiposyyteissä in vitro stimuloi mitokondrioiden biogeneesiä endoteelisen NOS:n lisääntyneen ilmentymisen kautta, vähentää rasvahapposynteesiä ja triglyseridien kertymistä ja indusoi valkoisen rasvan transdifferentioitumista ruskeaksi, jolle on ominaista kytkeytymättömän proteiini-1:n (UCP-1), alfa-koaktivaattorin PPAR-gamma (PGC-1) ja AMPK-aktiivisuuden lisääntynyt ilmentyminen.
CB1-reseptorien estäminen ruskeissa rasvasoluissa voimistaa kudoshengityksen häiriöitä. In vivo on kuitenkin osoitettu, että ECS säätelee lipogeneesiä ja lipolyysiä valkoisessa rasvakudoksessa sympaattisen hermoston tasolla, ei kudostasolla. Rimonabantin hypofaginen vaikutus, joka saavutetaan tunnissa, riippuu sympaattisen hermoston aktiivisuudesta ja häviää, kun annetaan beetasalpaajia. Samalla häviävät myös neurologiset ja psykiatriset sivuvaikutukset - pelko, ahdistus. Acomplia vedettiin pois Euroopan markkinoilta vuonna 2008, koska siihen liittyi itsetuhoista käyttäytymistä, masennusta, kouristuksia ja se aiheutti viisi kuolemantapausta Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Muiden CB1-reseptoriantagonistien (taranabantti, surinabantti, ibipinabantti) kliiniset tutkimukset lopetettiin vaiheessa 2-3 vuosina 2008-2012.
Tutkimuksen painopiste on siirtynyt perifeerisiin CB1R-salpaajiin, allosteerisiin estäjiin, neutraaliagonisteihin, endokannabinoidisynteesin estäjiin, niiden hajoamisen stimulaattoreihin, muiden reseptoreiden modulaattoreihin ja ruokavalion rajoituksiin. Yhtäkään näistä mahdollisista lääkkeistä ei ole vielä testattu ihmisillä, vaikka ne kaikki ovatkin osoittaneet jonkin verran tehoa lihavuuden eläinmalleissa. Runsaasti rasvaa sisältävä ruokavalio lisää hiirten maksan anandamidipitoisuutta, kun taas vastaava ruokavalio, jossa on runsaasti omega-3-rasvahappoja (kalaöljyssä), vähentää 2-AG:n pitoisuutta porsaiden aivoissa. Linolihappoa suuria määriä ("länsimainen ruokavalio") nauttivilla rotilla 2-AG:n ja anandamidin pitoisuus ohutsuolessa lisääntyy. Kliinisissä tutkimuksissa sama kalorimäärä vähärasvaista ja runsasrasvaista ruokavaliota ei kuitenkaan johtanut muutoksiin endokannabinoidien pitoisuuksissa plasmassa. Monityydyttymättömiä rasvahappoja sisältävä ruokavalio ei johtanut laihtumiseen lihavilla potilailla, mutta paransi lipidiprofiilia potilailla, joilla oli hyperkolesterolemia.
Last edited by a moderator: