Tutkijat epäilivät aiemmin AlphaFold- tekoälytyökalun käyttökelpoisuutta proteiinien rakenteen analysoinnissa lääkekehitysprosessissa. Nyt he kuitenkin oppivat, miten sen etuja voidaan hyödyntää tehokkaasti.
AlphaFoldin avulla tutkijat ovat pystyneet ennustamaan proteiinien rakennetta ja tunnistamaan satoja tuhansia potentiaalisia uusia psykedeelisiä molekyylejä, joiden avulla voitaisiin luoda uudenlaisia masennuslääkkeitä. Tämä tutkimus oli ensimmäinen esimerkki siitä, että AlphaFoldin klikkaamalla saavutettavat ennusteet voivat olla yhtä hyödyllisiä lääkkeiden löytämisessä kuin kokeellisista tutkimuksista saatavat rakennetiedot, jotka voivat kestää kuukausia tai jopa vuosia.
Nämä edistysaskeleet korostavat lontoolaisen DeepMindin kehittämän AlphaFoldin merkitystä, joka on mullistanut biologian alan. AlphaFoldin avoin tietokanta tarjoaa rakenneennusteita lähes jokaiselle tunnetulle proteiinille. Sairauksiin liittyvien proteiinien rakenteet toimivat lääketeollisuuden pohjana lupaavien lääkkeiden löytämisessä ja parantamisessa. Jotkut tutkijat ovat kuitenkin alkaneet kyseenalaistaa, voivatko AlphaFoldin ennusteet korvata perinteiset kokeelliset lähestymistavat uusien lääkkeiden etsimisessä.
AlphaFoldin avulla tutkijat ovat pystyneet ennustamaan proteiinien rakennetta ja tunnistamaan satoja tuhansia potentiaalisia uusia psykedeelisiä molekyylejä, joiden avulla voitaisiin luoda uudenlaisia masennuslääkkeitä. Tämä tutkimus oli ensimmäinen esimerkki siitä, että AlphaFoldin klikkaamalla saavutettavat ennusteet voivat olla yhtä hyödyllisiä lääkkeiden löytämisessä kuin kokeellisista tutkimuksista saatavat rakennetiedot, jotka voivat kestää kuukausia tai jopa vuosia.
Nämä edistysaskeleet korostavat lontoolaisen DeepMindin kehittämän AlphaFoldin merkitystä, joka on mullistanut biologian alan. AlphaFoldin avoin tietokanta tarjoaa rakenneennusteita lähes jokaiselle tunnetulle proteiinille. Sairauksiin liittyvien proteiinien rakenteet toimivat lääketeollisuuden pohjana lupaavien lääkkeiden löytämisessä ja parantamisessa. Jotkut tutkijat ovat kuitenkin alkaneet kyseenalaistaa, voivatko AlphaFoldin ennusteet korvata perinteiset kokeelliset lähestymistavat uusien lääkkeiden etsimisessä.
AlphaFold-skeptisyys
"AlphaFold on todellinen vallankumous.Kun meillä on hyvä rakenne, voimme käyttää sitä lääkkeiden kehittämiseen " - väittää Jens Karlsson, laskennallinen kemisti Uppsalan yliopistossa Ruotsissa.
Brian Scheuchet, farmaseuttinen kemisti Kalifornian yliopistossa San Franciscossa, huomautti, että yritykset käyttää AlphaFoldia uusien lääkkeiden löytämiseen kohtaavat usein huomattavaa skeptisyyttä. "Hypeä on paljon. Aina kun joku väittää, että tämä tai jokin muu työkalu voi muuttaa lääkkeiden löytämisprosessia, skeptisyys on perusteltua ", hän lisää.
Shoichet löysi yli tusinan verran tutkimuksia, jotka osoittivat, että AlphaFoldin ennusteet eivät ole yhtä käyttökelpoisia kuin kokeellisesti saadut proteiinirakenteet, kuten röntgenkristallografia, potentiaalisten lääkeaineiden tunnistamisessa proteiini-ligandi-docking-tekniikan avulla.
"AlphaFold on todellinen vallankumous.Kun meillä on hyvä rakenne, voimme käyttää sitä lääkkeiden kehittämiseen " - väittää Jens Karlsson, laskennallinen kemisti Uppsalan yliopistossa Ruotsissa.
Brian Scheuchet, farmaseuttinen kemisti Kalifornian yliopistossa San Franciscossa, huomautti, että yritykset käyttää AlphaFoldia uusien lääkkeiden löytämiseen kohtaavat usein huomattavaa skeptisyyttä. "Hypeä on paljon. Aina kun joku väittää, että tämä tai jokin muu työkalu voi muuttaa lääkkeiden löytämisprosessia, skeptisyys on perusteltua ", hän lisää.
Shoichet löysi yli tusinan verran tutkimuksia, jotka osoittivat, että AlphaFoldin ennusteet eivät ole yhtä käyttökelpoisia kuin kokeellisesti saadut proteiinirakenteet, kuten röntgenkristallografia, potentiaalisten lääkeaineiden tunnistamisessa proteiini-ligandi-docking-tekniikan avulla.
Tässä lääkekehityksen alkuvaiheessa yleisessä menetelmässä mallinnetaan miljardien kemikaalien mahdolliset vuorovaikutukset kohdeproteiinin keskeisten alueiden kanssa, jotta voidaan tunnistaa yhdisteitä, jotka auttavat muuttamaan proteiinin aktiivisuutta. Aiemmat tutkimukset ovat yleensä osoittaneet, että ennustettujen AlphaFold-rakenteiden avulla mallit ovat heikkoja tunnistamaan tiettyyn proteiiniin sitoutuvia tunnettuja lääkkeitä.
Scheuchetin ja Pohjois-Carolinan Chapel Hillin yliopiston rakennebiologin Brian Rothin johtama tutkimusryhmä päätyi samankaltaisiin johtopäätöksiin analysoimalla kahden neuropsykiatrisiin häiriöihin liittyvän proteiinin rakenteita verrattuna tunnettuihin lääkkeisiin. Tutkijat pohtivat, voisivatko pienet erot kokeellisesti johdetuissa rakenteissa olla syynä siihen, että ennustetut rakenteet eivät huomanneet tiettyjä proteiineihin sitoutuvia yhdisteitä, mutta tunnistivat muita yhtä lupaavia yhdisteitä.
Tätä varten työryhmä käytti kahden proteiinin kokeellisia rakenteita seuloakseen virtuaalisesti satoja miljoonia mahdollisia lääkkeitä. Toinen tutkittavista proteiineista, serotoniinille herkkä reseptori, oli aiemmin tunnistettu kryoelektronimikroskopian avulla. Toisen, σ-2-reseptoriksi kutsutun proteiinin rakenne kartoitettiin röntgenkristallografian avulla.
Aine-erot
Tutkijat tekivät samanlaisen seulonnan AlphaFold-tietokannasta saatujen proteiinimallien perusteella. Tuloksena he syntetisoivat satoja lupaavimpia yhdisteitä, jotka tunnistettiin sekä ennustetuista että kokeellisista rakenteista, ja testasivat niiden aktiivisuutta in vitro.
Ennusteisiin ja kokeellisiin tietoihin perustuva seulonta paljasti useita uusia lääkeaihioita. "Ominaisuuksiltaan samanlaisia molekyylejä ei löytynyt. Ne olivat täysin erilaisia " - toteaa Shoichet.
Aine-erot
Tutkijat tekivät samanlaisen seulonnan AlphaFold-tietokannasta saatujen proteiinimallien perusteella. Tuloksena he syntetisoivat satoja lupaavimpia yhdisteitä, jotka tunnistettiin sekä ennustetuista että kokeellisista rakenteista, ja testasivat niiden aktiivisuutta in vitro.
Ennusteisiin ja kokeellisiin tietoihin perustuva seulonta paljasti useita uusia lääkeaihioita. "Ominaisuuksiltaan samanlaisia molekyylejä ei löytynyt. Ne olivat täysin erilaisia " - toteaa Shoichet.
Ryhmä sai selville, että "osumamäärät" - niiden yhdisteiden osuus, jotka muuttavat merkittävästi proteiinin aktiivisuutta - olivat lähes samat molemmissa ryhmissä. AlphaFold-pohjaiset rakenteet tunnistivat kuitenkin lääkkeet, jotka pystyivät tehokkaimmin aktivoimaan serotoniinireseptoreita.
Psykedeelinen huume LSD toimii osittain tämän reitin kautta, ja monet tutkijat etsivät muita kuin hallusinogeenisiä yhdisteitä, joilla on samanlaisia ominaisuuksia mahdollisina masennuslääkkeinä. "Tämä tulos on todella uraauurtava " - kommentoi Shoichet.
Tutkijoiden mukaan Karlssonin ryhmän vielä julkaisematon artikkeli vahvisti, että AlphaFold-rakenteet soveltuvat hyvin lääkkeiden löytämiseen suosittuun kohdeluokkaan - G-proteiinikytkentäisiin reseptoreihin, joissa niiden osumaprosentti on noin 60.
Psykedeelinen huume LSD toimii osittain tämän reitin kautta, ja monet tutkijat etsivät muita kuin hallusinogeenisiä yhdisteitä, joilla on samanlaisia ominaisuuksia mahdollisina masennuslääkkeinä. "Tämä tulos on todella uraauurtava " - kommentoi Shoichet.
Tutkijoiden mukaan Karlssonin ryhmän vielä julkaisematon artikkeli vahvisti, että AlphaFold-rakenteet soveltuvat hyvin lääkkeiden löytämiseen suosittuun kohdeluokkaan - G-proteiinikytkentäisiin reseptoreihin, joissa niiden osumaprosentti on noin 60.
Ennuste
Karlsson korostaa, että luottamus ennustettuihin proteiinirakenteisiin voi muuttaa lääkekeksintöprosessia dramaattisesti. Rakenteiden määrittäminen kokeellisissa olosuhteissa on haastavaa, ja monet potentiaaliset kohteet eivät välttämättä ole saatavilla nykyisillä menetelmillä. "Olisi hienoa, jos voisimme vain painaa nappia ja saada rakenteen, joka on kätevä ligandien löytämiseksi " - hän sanoo.
Brittiläisen Kolumbian yliopiston rakennebiologi Sriram Subramaniam uskoo, että Scheuchetin ja Rothin ryhmän valitsemat kaksi proteiinia ovat erinomaisia ehdokkaita AlphaFold-sovellukseen. Samankaltaisista proteiineista on jo saatavilla kokeellisia malleja ja yksityiskohtaisia karttoja niiden vuorovaikutuksesta lääkeyhdisteiden kanssa. "AlphaFold on käänteentekevä. Se muuttaa lähestymistapoja siihen, miten teemme tutkimusta ", hän lisää.
Schrödingerin tutkimus- ja kehitystoiminnan johtaja Karen Akinsanya korostaa kuitenkin, että AlphaFold ei ole kaikille sopiva ratkaisu. Ennustetut rakenteet voivat olla hyödyllisiä joihinkin tarkoituksiin, mutta eivät kaikkiin, eikä ole lainkaan selvää, mitkä rakenteet ovat sovellettavissa. Noin 10 prosentissa tapauksista AlphaFoldin ennustukset, joita pidetään erittäin tarkkoina, eroavat tutkimuksen mukaan merkittävästi kokeellisista rakenteista.
Karlsson korostaa, että luottamus ennustettuihin proteiinirakenteisiin voi muuttaa lääkekeksintöprosessia dramaattisesti. Rakenteiden määrittäminen kokeellisissa olosuhteissa on haastavaa, ja monet potentiaaliset kohteet eivät välttämättä ole saatavilla nykyisillä menetelmillä. "Olisi hienoa, jos voisimme vain painaa nappia ja saada rakenteen, joka on kätevä ligandien löytämiseksi " - hän sanoo.
Brittiläisen Kolumbian yliopiston rakennebiologi Sriram Subramaniam uskoo, että Scheuchetin ja Rothin ryhmän valitsemat kaksi proteiinia ovat erinomaisia ehdokkaita AlphaFold-sovellukseen. Samankaltaisista proteiineista on jo saatavilla kokeellisia malleja ja yksityiskohtaisia karttoja niiden vuorovaikutuksesta lääkeyhdisteiden kanssa. "AlphaFold on käänteentekevä. Se muuttaa lähestymistapoja siihen, miten teemme tutkimusta ", hän lisää.
Schrödingerin tutkimus- ja kehitystoiminnan johtaja Karen Akinsanya korostaa kuitenkin, että AlphaFold ei ole kaikille sopiva ratkaisu. Ennustetut rakenteet voivat olla hyödyllisiä joihinkin tarkoituksiin, mutta eivät kaikkiin, eikä ole lainkaan selvää, mitkä rakenteet ovat sovellettavissa. Noin 10 prosentissa tapauksista AlphaFoldin ennustukset, joita pidetään erittäin tarkkoina, eroavat tutkimuksen mukaan merkittävästi kokeellisista rakenteista.
Akinsanya toteaa myös, että vaikka ennustetut rakenteet voivat olla hyödyllisiä potentiaalisten yhdisteiden tunnistamisessa, tarvitaan usein yksityiskohtaisempaa kokeellista tietoa tiettyjen ehdokkaiden ominaisuuksien optimoimiseksi.
.
Johtopäätös
Shoichet on samaa mieltä siitä, että AlphaFoldin tulokset eivät aina ole myönteisiä. "On melko paljon malleja, joita emme edes vaivautuneet tutkimaan niiden huonon laadun vuoksi " - hän toteaa. Samalla hän toteaa, että noin kolmanneksessa tapauksista AlphaFoldin ennusteet voivat nopeuttaa projektia merkittävästi. "Tämä säästää useita vuosia, mikä on merkittävä etu " - hän lisää.
Yksi DeepMindin lääkekehityksen spin-off-yrityksen Isomorphic Labsin tavoitteista on käyttää AlphaFoldia uusien lääkkeiden löytämiseen. Yhtiö ilmoitti 7. tammikuuta vähintään 82,5 miljoonan dollarin arvoisista sopimuksista, joiden tarkoituksena on löytää lääkeyhtiöille Novartis ja Eli Lilly lääkkeitä AlphaFoldin kaltaisten koneoppimisteknologioiden avulla.
.
Johtopäätös
Shoichet on samaa mieltä siitä, että AlphaFoldin tulokset eivät aina ole myönteisiä. "On melko paljon malleja, joita emme edes vaivautuneet tutkimaan niiden huonon laadun vuoksi " - hän toteaa. Samalla hän toteaa, että noin kolmanneksessa tapauksista AlphaFoldin ennusteet voivat nopeuttaa projektia merkittävästi. "Tämä säästää useita vuosia, mikä on merkittävä etu " - hän lisää.
Yksi DeepMindin lääkekehityksen spin-off-yrityksen Isomorphic Labsin tavoitteista on käyttää AlphaFoldia uusien lääkkeiden löytämiseen. Yhtiö ilmoitti 7. tammikuuta vähintään 82,5 miljoonan dollarin arvoisista sopimuksista, joiden tarkoituksena on löytää lääkeyhtiöille Novartis ja Eli Lilly lääkkeitä AlphaFoldin kaltaisten koneoppimisteknologioiden avulla.
Yhtiö sanoo käyttävänsä AlphaFoldin päivitettyä versiota, joka pystyy ennustamaan proteiinien rakenteita yhdessä lääkkeiden ja muiden vuorovaikutuksessa olevien molekyylien kanssa.
DeepMind ei kuitenkaan ole vielä kertonut, milloin tämä päivitys on tutkijoiden saatavilla, kuten AlphaFoldin aiempien versioiden kohdalla. Kehittäjät aikovat ottaa pian käyttöön kilpailevan työkalun nimeltä RoseTTAFold All-Atom. Tutkijat toteavat, että tällaiset työkalut eivät voi täysin korvata kokeellisia menetelmiä, mutta niiden potentiaali uusien lääkeyhdisteiden löytämisessä on syytä ottaa vakavasti.
"Monet toivovat, että AlphaFold voi tehdä kaiken yksin, kun taas monet rakennebiologit yrittävät löytää syitä siihen, miksi heidän tuloksiaan vielä tarvitaan. Oikean tasapainon löytäminen on vaikeaa " - toteaa Karlsson.
DeepMind ei kuitenkaan ole vielä kertonut, milloin tämä päivitys on tutkijoiden saatavilla, kuten AlphaFoldin aiempien versioiden kohdalla. Kehittäjät aikovat ottaa pian käyttöön kilpailevan työkalun nimeltä RoseTTAFold All-Atom. Tutkijat toteavat, että tällaiset työkalut eivät voi täysin korvata kokeellisia menetelmiä, mutta niiden potentiaali uusien lääkeyhdisteiden löytämisessä on syytä ottaa vakavasti.
"Monet toivovat, että AlphaFold voi tehdä kaiken yksin, kun taas monet rakennebiologit yrittävät löytää syitä siihen, miksi heidän tuloksiaan vielä tarvitaan. Oikean tasapainon löytäminen on vaikeaa " - toteaa Karlsson.