Amfetamiini

[HEISENBERG]

Yleistä tietoa

Amfetamiini (tunnetaan myös nimillä alfa-metyylifenetyyliamiini, amfetamiini ja speed) on fenetyyliamiiniluokkaan kuuluva klassinen stimuloiva aine. Se on substituoitujen amfetamiinien kantayhdiste, joka on monimuotoinen ryhmä, johon kuuluvat metamfetamiini, MDMA, katinoni ja bupropioni. Vaikutusmekanismiin kuuluu dopamiinin ja noradrenaliinin välittäjäaineiden vapautumisen edistäminen.

Yli 100 vuotta sitten löydetty amfetamiini on yksi rajoitetuimmista valvotuista huumausaineista. Sitä käytettiin aiemmin monenlaisiin sairauksiin, ja tämä muuttui tähän pisteeseen asti, jossa sen käyttö on erittäin rajoitettua. Amfetamiini, jonka kemiallinen kaava on alfa-metyylifenetyyliamiini, löydettiin vuonna 1910 ja syntetisoitiin ensimmäisen kerran vuoteen 1927 mennessä. Sen jälkeen, kun oli osoitettu, että se vähentää huumeiden aiheuttamaa anestesiaa ja tuottaa kiihottumista ja unettomuutta, Smith, Kline ja French rekisteröivät amfetamiinin raseemisen seoksen vuonna 1935. Amfetamiinin rakenteessa on yksi kiraalinen keskus, ja sitä esiintyy dekstro- ja levo-isomeereinä. FDA hyväksyi Smith, Kline and Frenchin ensimmäisen tuotteen vuonna 1976.

Sitä myytiin 1930-luvulla ilman reseptiä nimellä "Benzedrine" dekongestanttina. Sitä alettiin käyttää laajalti erilaisten vaivojen, kuten alkoholikrapulan, narkolepsian, masennuksen ja liikalihavuuden hoitoon. Toisen maailmansodan aikana amfetamiinia käytettiin edistämään sotilaiden valveillaoloa. Tämä käyttö johti amfetamiinin suureen ylituotantoon, ja sodan päätyttyä kaikki ylijäämä päätyi mustille markkinoille, mikä johti väärinkäytön aloittamiseen. Riippuvuuteen ja väärinkäyttöön liittyvien ongelmien vuoksi amfetamiinia alettiin lopulta pitää valvottuna aineena Yhdistyneiden Kansakuntien vuonna 1971 tekemässä psykotrooppisia aineita koskevassa yleissopimuksessa.

Amfetamiini on nykyään ensisijaisesti reseptilääke, jota käytetään tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriön (ADHD), narkolepsian ja liikalihavuuden hoitoon. Lisäksi sitä käytetään laajalti laittomasti suorituskykyä parantavana aineena ja virkistysmateriaalina.

Fysikaaliset ominaisuudet

• Kaava C9H13N
• Molarimassa 135,210 g/mol
• Tiheys 0,936 g/cm3 25 °C:ssa.
• Sulamispiste 11,3 °C (52,3 °F)
• Kiehumispiste 200-203 °C (397 °F) 760 mmHg:n paineessa.

Kemialliset ominaisuudet

Amfetamiinin vapaa emäs on väritön haihtuva öljyinen neste, jolla on tyypillinen "kalamainen" haju ja pistävä, polttava maku, liukenee huonosti veteen, liukenee helposti orgaanisiin liuottimiin, kiehumispiste 200-203 °C.

Amfetamiini on nisäkkäiden välittäjäaineen fenetyyliamiinin metyylihomologi, jonka kemiallinen kaava on C9H13N. Primaarisen amiinin vieressä oleva hiiliatomi on stereogeeninen keskus, ja amfetamiini koostuu kahden enantiomeerin raseemisesta 1:1-seoksesta. Tämä raseeminen seos voidaan erottaa sen optisiin isomeereihin: levoamfetamiiniin ja dekstroamfetamiiniin (l- ja d-isomeerit). Usein valmistettuja amfetamiinin kiinteitä suoloja ovat amfetamiinihydrokloridi, -fosfaatti ja -sulfaatti. Dekstroamfetamiinisulfaatti on yleisin enantiopuhdas suola. Amfetamiini on myös oman rakenneluokkansa kantayhdiste, johon kuuluu useita psykoaktiivisia johdannaisia.

Synteesitavat

On luettelo suosituimmista amfetamiinin synteesitavoista. Niillä kaikilla on omat etunsa ja haittansa. Suosituin ei-selektiivinen synteesi on P2NP-pelkistys, joka voidaan toteuttaa alumiini-(Al) amalgaamilla. On myös mahdollista pelkistää NaBH4:llä, LAH:lla tai vetykaasulla katalysaattorin (PtO2 tai Pd/C) ja ylipaineen avulla. P2NP voidaan syntetisoida yksinkertaisella nitroetaanin ja bentsaldehydin kondensaatiolla .

Yksi yleisimmistä laittoman amfetamiinin valmistusmenetelmistä on Leuckartin reaktio, joka koostuu fenyyliasetonin (fenyyli-2-propanoni, P2P) kondensoinnista formamidin tai ammoniumformiaatin kanssa muurahaishapon läsnä ollessa ja sitä seuraavasta tuloksena syntyvän N-formyyliamfetamiinin happohydrolyysistä.

Mfetamiinia voidaan valmistaa myös fenyyliasetonin (P2P) reduktiivisella aminoinnilla metallikatalyytin läsnäollessa. Reaktio etenee siten, että muodostuu välituotteena oleva imiini. Esimerkkejä reaktiosta ovat: Fenyyliasetonin heterogeeninen katalyyttinen pelkistäminen ammoniakin kanssa. Katalyytti voi olla palladium hiileen, platinaoksidi tai Raney-nikkeli. Palauttaminen alumiini-, sinkki- tai magnesiumamalgaamilla.

Tarvittaessa amfetamiinin stereoisomeerit dekstroamfetamiini ja levoamfetamiini voidaan erottaa viinihapon avulla. Lisäksi on julkaistu menetelmä dekstroamfetamiinin stereoselektiivistä synteesiä varten, joka koostuu fenyyliasetonin reduktiivisesta aminoitumisesta S-α-metyylibentsyyliamiinilla. Saatu imiini pelkistetään Pd/C:llä tai Raney-nikkelillä ja kiteytetään uudelleen hydrokloridiksi. N-bentsyyliryhmä hydropolylysoidaan sitten palladiumin läsnä ollessa hiilen päällä, jolloin muodostuu optisesti erittäin puhdasta dekstroamfetamiinia.

Analyysi ja puhdistus

Myrkyllisiä ja vaarallisia aineita käytetään kaikissa amfetamiinin synteesimenetelmissä. Amfetamiinin puhdistusmenetelmiä on kaksi : "Tuotteen pesu" ja kehittyneempi menetelmä "Happo-emäsuutto".

Lääkeaineen pesu on olennainen ja viimeinen osa lähes mitä tahansa synteesiä. Joskus se toistetaan useita kertoja. Menetelmä on kenen tahansa käytettävissä, ei vaadi taitoja, voi parantaa merkittävästi tuotteen ja esitystavan laatua. Menetelmä on ihanteellinen pienille määrille. Pesu on tarkoitettu P2NP:n, emästen, happojen ja niin edelleen jäämien pesuun. Pesu ei poista epäpuhtauksia (parasetamolia, kofeiinia jne.) ja elohopeasuoloja.

Helpoin ja siten helpoin tapa on pestä amfetamiini isopropyylialkoholilla (IPA). Vaikeampi on käyttää vedetöntä asetonia. IPA ei sisällä vettä, joten se ei liuota amfetamiinisuolaa. Avain prosessin onnistumiseen on veden puuttuminen. Se on tarpeen, jotta amf ei liukenisi epäpuhtauksien kanssa, koska ne heitetään pois.

Happo-emäsuutto (ABE) puhdistusmenetelmänä mahdollistaa korkealaatuisen lääkkeen saamisen. Menetelmä on hyvä, koska siinä käytetään saatavilla olevia reagensseja, välineitä ja instrumentteja.

Amfetamiinia leikkaavat luvattoman usein kofeiini, tärkkelys, nootrooppiset aineet, kuten cinnaritsiini ja pirasetaami, a-PVP, metamfetamiini ja muut stimulantit ja farmaseuttiset aineet. Amfetamiinin tarkistamiseen on useita menetelmiä. Suosituin ja helpoin tapa on huumausaineiden testausreagenssit. Voit lukea muista menetelmistä amfetamiinin arviointiprotokollasta.

Tässä on kuvia erilaisista amfetamiininäytteistä reagensseilla tehtyjen testien jälkeen.

Vaikutukset ja annostus

Subjektiivisia vaikutuksia ovat stimulaatio, keskittymiskyvyn parantaminen, motivaation lisääminen, lisääntynyt libido, ruokahalun tukahduttaminen ja euforia. Sitä otetaan yleensä suun kautta, mutta sitä voidaan myös puhaltaa, ruiskuttaa tai antaa peräsuoleen. Pienemmillä annoksilla on taipumus lisätä keskittymistä ja tuottavuutta, kun taas suuremmilla annoksilla on taipumus lisätä sosiaalisuutta, seksuaalista halua ja euforiaa.

Amfetamiinilla on suuri väärinkäyttöpotentiaali. Krooniseen käyttöön (eli suuriin annoksiin ja toistuvaan käyttöön) liittyy pakonomainen uudelleen annostelu, lisääntyvä toleranssi ja psykologinen riippuvuus. Lisäksi väärinkäyttö on yhdistetty useisiin terveysongelmiin, erityisesti sydän- ja verisuonitauteihin, kuten korkeaan verenpaineeseen ja lisääntyneeseen aivohalvausriskiin. On erittäin suositeltavaa käyttää haittojen vähentämiskäytäntöjä, jos tätä ainetta käytetään.

[SPOILER=Fyysiset vaikutukset]

Stimulaatio - Amfetamiinin on raportoitu olevan hyvin energinen ja stimuloiva. Se voi kannustaa fyysiseen toimintaan, kuten tanssimiseen, seurusteluun, juoksemiseen tai siivoamiseen. Amfetamiinin tuottamaa erityistä stimulaatiotyyliä voidaan kuvata pakotetuksi. Tämä tarkoittaa, että suuremmilla annoksilla paikallaan pysyminen on vaikeaa tai mahdotonta. Leukojen puristaminen, tahattomat kehon tärinät ja värinät tulevat esiin, mikä johtaa koko kehon äärimmäiseen tärinään, käsien epävakauteen ja yleiseen hienomotoriikan hallinnan menettämiseen. Tämä korvautuu lievällä väsymyksellä ja yleisellä uupumuksella kokemuksen aikana.

• Spontaanit kehon tuntemukset - Amfetamiinin "kehon huumaa" voidaan kuvata kohtalaiseksi euforiseksi pistelyksi, joka käsittää koko kehon. Tämä tunne ylläpitää johdonmukaista läsnäoloa, joka nousee tasaisesti alun myötä ja saavuttaa rajansa, kun huippu on saavutettu.

• Fyysinen euforia

• Epänormaali sydämen syke

• Lisääntynyt syke

• Kohonnut verenpaine- Noin 30mmHg:n systolinen ja 20mmHg:n diastolinen verenpaine naiiveilta käyttäjiltä, jotka käyttävät 40mg d-AMP:tä.

• Ruokahalun tukahduttaminen

• Keuhkoputkien laajentuminen

• Dehydraatio

• Kuiva suu

• Tiheä virtsaaminen

• Virtsaamisvaikeudet

• Kohonnut ruumiinlämpö

• Lisääntynyt hikoilu

• Mania - Amfetamiini voi aiheuttaa maniaa geneettisesti alttiilla henkilöillä, kuten kaksisuuntaisen mielialahäiriön tai skitsofrenian piiriin kuuluvilla henkilöillä. Suuremmat annokset ja univaje näyttävät lisäävän riskiä.

• Pahoinvointi - Tätä voidaan lievittää syömällä ennen annostelua ja koko kokemuksen ajan.

• Pupillin laajeneminen - Tämä vaikutus ilmenee vain tavallisilla tai suurilla annoksilla, ja se on selvempi comedownin aikana.

• Refleksinomainen pyörtyminen

• Kestävyyden parantuminen

• Hampaiden narskuttelu - Hampaiden narskuttelua voi esiintyä suuremmilla annoksilla. Se ei kuitenkaan ole yhtä voimakasta kuin MDMA:lla.

• Tilapäinen erektiohäiriö

• Vasokonstriktio - Amfetamiinin käyttö aiheuttaa verisuonten supistumista, jolloin joihinkin kehon osiin ei pääse riittävästi verta. Tämä voi aiheuttaa pistelyn tai kivun tunnetta, kylmän tunnetta, puutumista, kalpeutta tai ihon värin muutoksia erityisesti sormissa ja varpaissa.

[/SPOILER]

[SPOILER=Visuaalinen vaikutus]

• Amfetamiinin visuaaliset vaikutukset ovat epäjohdonmukaisia ja esiintyvät vain lievästi havaittavissa suuremmilla annoksilla. Ne ovat jossain määrin verrattavissa deliriumin visuaalisiin vaikutuksiin ja esiintyvät helpommin tummilla alueilla.

[/SPOILER]

[SPOILER=Distortions]

• Drifting - Tämä vaikutus on yleensä hienovarainen ja tuskin havaittavissa ja esiintyy vain suuremmilla annoksilla tai yhdistettynä kannabikseen. Yleensä tämä koostuu tason 1-2 ajelehtimisesta.

• Kirkkauden muutos - Amfetamiini voi saada tilat näyttämään kirkkaammilta sen pupillia laajentavien vaikutusten seurauksena.
• Jäljitteet - Tämä vaikutus on huomaamaton pienillä annoksilla. Se on voimakkaimmillaan suuremmilla annoksilla ja erityisesti silloin, kun joku tulee univajeeseen, mitä toisaalta voivat helposti provosoida tämän aineen muut vaikutukset. Muodonmuutokset - Tätä vaikutusta esiintyy hyvin harvoin ja tyypillisesti vain silloin, kun käyttäjä on ottanut suuria annoksia, on tulossa alas tai on ollut hereillä epätavallisen pitkiä aikoja. Ne ovat yleensä hyvin lieviä silloin, kun niitä esiintyy.

[/SPOILER]

[SPOILER=Hallusinatoriset tilat]

• Muodonmuutokset - Tätä vaikutusta esiintyy hyvin harvoin ja yleensä vain silloin, kun käyttäjä on ottanut suuria annoksia, on tulossa alas tai on ollut hereillä epätavallisen pitkään. Ne ovat yleensä hyvin lieviä, kun niitä esiintyy.

• Geometria - Jotkut amfetamiinin ja siihen liittyvien aineiden käyttäjät ovat raportoineet tästä vaikutuksesta, tyypillisesti suuremmilla annoksilla, kun ihminen yrittää nukkua. Sitä voidaan kuvata variaatioissaan yksinkertaiseksi, algoritmiseksi, synteettiseksi, hämärästi valaistuksi, moniväriseksi, kiiltäväksi, teräviksi reunoiksi, zoomatuksi, sileäksi, kulmikkaaksi, immersiiviseksi ja progressiiviseksi. Se esiintyy tyypillisesti tasolla 3, mutta voi kuitenkin edetä tasolle 4 ja 5, kun se yhdistetään kannabiksen tai DXM:n kaltaisiin aineisiin.

[/SPOILER]

[SPOILER=Kognitiiviset vaikutukset]

• Analyysin tehostaminen
• Kognitiivinen euforia
• Pakonomainen uudelleen annostelu
• Ego inflaatio
• Tunteiden tukahduttaminen - Tämä vaikutus on tyypillisesti voimakkain kevyillä ja tavallisilla annoksilla, ja sitä raportoidaan yleisemmin lääketieteellisestä käytöstä kuin virkistyskäytöstä.
• Keskittymiskyvyn parantaminen - Tämä vaikutus on tehokkain pienillä tai kohtalaisilla annoksilla, sillä kaikki suuremmat annokset heikentävät yleensä keskittymistä.
• Lisääntynyt libido - Vaikka amfetamiinin käyttö voi aiheuttaa seksuaalisen lisääntymisen tunteita, verisuonten supistuminen voi vaikeuttaa erektion saamista tai ylläpitämistä.
• Lisääntynyt musiikin arvostus
• Ärtyneisyys - Tätä esiintyy todennäköisemmin suuremmilla annoksilla.
• Muistin paraneminen
• Motivaation lisääntyminen
• Psykoosi - Tätä vaikutusta esiintyy vain joko alttiilla henkilöillä tai kroonisen, tiheän käytön jälkeen tai univajeen vuoksi.
• Suggestiivisuuden estäminen
• Ajatusten kiihtyminen
• Ajatusten organisointi
• Ajan vääristyminen - Tätä voidaan kuvata kokemuksena siitä, että aika nopeutuu ja kuluu paljon nopeammin kuin tavallisesti selvin päin.
• Herääminen

[/SPOILER]

[SPOILER=jälkivaikutukset]

Vaikutukset, jotka ilmenevät piristyskokemuksen jälkivaikutuksen aikana, tuntuvat yleensä negatiivisilta ja epämiellyttäviltä verrattuna vaikutuksiin, jotka ilmenivät sen huipun aikana. Tätä kutsutaan usein "comedowniksi", ja se johtuu välittäjäaineiden ehtymisestä. Sen vaikutuksia ovat yleisesti mm:

• Ahdistuneisuus - Ahdistuneisuus voi nousta joillakin käyttäjillä comedownin aikana vakavalle tasolle.
• Ruokahalun tukahduttaminen
• Kognitiivinen väsymys
• Masennus
• Lisääntynyt syke - Vaikka amfetamiinin pitoisuus veressä ja useimmat subjektiiviset vaikutukset ovat suurimmillaan noin 3 tunnin kuluttua annostelusta, syke saavuttaa huippunsa paljon myöhemmin, 10 tunnin kuluttua annostelusta.
• Ärtyneisyys
• Motivaation väheneminen
• Levottomat jalat
• Unihalvaus - Jotkut käyttäjät havaitsevat unihalvauksen amfetamiinin käytön jälkeen.
• Unien tukahduttaminen
• Ajatusten hidastuminen
• Heräily - Toistuvan amfetamiiniannossarjan jälkeinen unettomuus voi kestää joillakin käyttäjillä yli vuorokauden.
• Motivaation tukahduttaminen - Kokemukset voivat vaihdella lievästä demotivaatiosta äärimmäisiin mielenkiinnottomuuden tiloihin. Tämä vaikutus on selvempi yleisillä ja suurilla annoksilla.

[/SPOILER]

Farmakologia

Amfetamiini saa aikaan käyttäytymisvaikutuksensa lisäämällä välittäjäaineiden noradrenaliinin ja dopamiinin signalointiaktiivisuutta aivojen palkitsemis- ja toimeenpanoradoilla. Amfetamiinin vahvistavat ja motivoivat vaikutukset johtuvat enimmäkseen lisääntyneestä dopaminergisestä aktiivisuudesta mesolimbisessä radassa.

Amfetamiinin euforiset ja liikettä stimuloivat vaikutukset riippuvat siitä, kuinka paljon ja nopeasti se lisää synaptisia dopamiini- ja noradrenaliinipitoisuuksia striatumissa.

Se on voimakas täysi agonisti hivenamiiniin liittyvälle reseptorille 1 (TAAR1) ja on vuorovaikutuksessa vesikulaarisen monoamiinin kuljettajan 2 (VMAT2) kanssa. Yhdistetty vaikutus TAAR1:een ja VMAT2:een johtaa dopamiinin ja noradrenaliinin pitoisuuksien lisääntymiseen synapseissa, mikä stimuloi neuronaalista aktiivisuutta.

Dekstroamfetamiini on voimakkaampi TAAR1:n agonisti kuin levoamfetamiini. Näin ollen dekstroamfetamiini saa aikaan suuremman keskushermostostimulaation kuin levoamfetamiini, noin kolme-neljä kertaa suuremman, mutta levoamfetamiinilla on hieman voimakkaammat kardiovaskulaariset ja perifeeriset vaikutukset.

Amfetamiinin tarkkaa biologista hyötyosuutta ei tiedetä, mutta sen uskotaan olevan yli 75 % suun kautta ja suurempi injektiona tai intranasaalisesti annettuna. Sen imeytyminen ja erittyminen voivat olla pH:sta riippuvaisia. Koska se on heikko emäs, mitä emäksisempi ympäristö on, sitä suurempi osa lääkeaineesta on lipidiliukoisessa muodossa, ja imeytyminen lipidirikkaiden solukalvojen läpi on erittäin suotuisaa. Amfetamiinin huippuvaste ilmenee 1-3 tuntia oraalisen annostelun jälkeen ja noin 15 minuuttia injektion jälkeen. Amfetamiinin täydellinen imeytyminen tapahtuu yleensä 4-6 tunnin kuluttua. Perusmuoto imeytyy helpommin suolistossa ja poistuu huonommin munuaisissa, mikä mahdollisesti pidentää sen puoliintumisaikaa. Munuaiset poistavat sen erittymisen kautta ja pieni määrä poistuu maksan entsyymien avulla.

Laittomat markkinatiedot

Amfetamiinityyppisten stimulanttien (ATS) maailmanlaajuinen tarjonta.

Vuonna 2020 takavarikoitiin ennätysmäärä, yli 525 tonnia ATS:ää, mikä merkitsee 15 prosentin kasvua vuoteen 1 verrattuna ja jatkoi vuosina 2010-2020 havaittua kasvusuuntausta. Takavarikoidun metamfetamiinin määrä viisinkertaistui kyseisellä 10-vuotiskaudella, takavarikoidun amfetamiinin määrä lähes nelinkertaistuijatakavarikoidun ekstaasin määrä yli kolminkertaistui.

Amfetamiinin käyttö jatkoi kasvuaan, mutta merkkejä hoidon kysynnän vähenemisestä vuonna 2020. Pääasiassa yleiseen väestötutkimukseen annettujen itse ilmoitettujen vastausten perusteella arvioidaan, että yhteensä 34 miljoonaa 15-64-vuotiasta eli 0,7 prosenttia maailman väestöstä on käyttänyt amfetamiinia viimeisen vuoden aikana ja 20 miljoonan (0,4 prosenttia) arvioidaan käyttäneen ekstaasin kaltaisia aineita. Osa näistä käyttäjistä oli käyttänyt molempia aineita. Kaksi yleisimmin käytettyä amfetamiinia ovat amfetamiini ja metamfetamiini.

Amfetamiinien käytön maailmanlaajuinen arvio oli samanlainen vuonna 2010: 33 miljoonaa viime vuoden käyttäjää eli 0,7 prosenttia 15-64-vuotiaasta väestöstä. Näitä arvioita on kuitenkin tulkittava varovaisesti, koska tietoja ei ole saatu Aasian suurista kuluttajamaista, joissa muut markkinaindikaattorit, kuten takavarikot ja hinnat, viittaavat käytön kasvuun viime vuosikymmenen aikana. Laadulliset tiedot, jotka perustuvat kansallisten asiantuntijoiden UNODC:lle ilmoittamiin käsityksiin suuntauksista, osoittavat, että sekä amfetamiinien käyttö että amfetamiinihoidossa olevien henkilöiden määrä on lisääntynyt jatkuvasti viime vuosikymmenen aikana. Vuotta 2020 koskevat tiedot osoittavat kuitenkin, että tämä kasvusuuntaus on pysähtynyt ja että amfetamiinihoidossa olevien henkilöiden määrä on saattanut vähentyä, mikä vastaa hoidon yleistä vähenemistä COVID-19-pandemian seurauksena. e Tällaisista laadullisista tiedoista johdetut suuntaukset ovat johdonmukaisia saatavilla olevien tarjontaindikaattoreiden, kuten hintojen ja takavarikointien, kanssa, jotka viittaavat amfetamiinimarkkinoiden jatkuvaan maailmanlaajuiseen kasvuun. Tämäntyyppisillä laadullisilla tiedoilla on metodologisia rajoituksia, mutta niiden etuna on, että niissä otetaan huomioon pienimuotoiset tutkimukset ja asiantuntijahavainnot maista, joissa ei tehdä säännöllisesti huumausaineiden käyttöä koskevia tutkimuksia. Laadulliset tiedot ekstaasin käytön suuntauksista ilmoitettiin eri luokissa, ennen kuin UNODC otti käyttöön uuden tiedonkeruuvälineensä (päivitetty vuosikertomuskyselylomake, joka otettiin käyttöön vuonna 2020), joten ekstaasin käytön suuntauksia koskevat laadulliset raportit rajoittuvat vuosiin 2019-2020. Näiden raporttien mukaan käyttö on lisääntynyt maltillisesti maailmanlaajuisesti. Samaan aikaan tutkimukset maista, joissa ekstaasia käytetään virkistyskäytössä, viittaavat siihen, että ekstaasin käyttö väheni pandemian aikana näissä maissa enemmän kuin minkään muun huumeen. Jätevesianalyysi, joka tosin rajoittuu maantieteellisesti Eurooppaan, Pohjois-Amerikkaan ja joihinkin Aasian ja Oseanian osiin, viittaa myös siihen, että ekstaasin käyttö väheni vuosina 2019-2020 enemmän kuin amfetamiinien käyttö. Suurimmassa osassa analysoiduista paikoista havaittiin MDMA:n kulutuksen lisääntyneen, kun taas pienessä osassa näistä paikoista havaittiin amfetamiinin käytön lisääntyneen ja metamfetamiinin käytön vähentyneen. Varhaiset jätevesianalyysitiedot vuodelta 2021 viittaavat amfetamiinin kulutuksen yleiseen lisääntymiseen suurimmassa osassa Sewage Analysis CORe -ryhmän seuraamista paikoista, joista suurin osa on Euroopassa, vuosien 2020 ja 2021 välillä, amfetamiinin kulutuksen lisääntymiseen ja vähenemiseen suunnilleen samassa määrässä paikkoja ja MDMA:n kulutuksen jatkuvaan vähenemiseen suurimmassa osassa paikkoja.

 

[Doktor Faust]

Amfetamiini

LUONNOS

Kommentit, lisäykset ja korjausehdotukset amfetamiinin synteettisiin menettelyihin ja niihin liittyviin kysymyksiin.

Tämä asiakirja on luonnos, ja siinä esitetään yleiskatsaus yleisiin synteettisiin menettelyihin amfetamiinin ja sen analogien valmistamiseksi pääasiassa suuressa mittakaavassa.

Asiakirja on laadittu täydentämään ja korjaamaan nykyistä amfetamiinia koskevaa artikkelia, lähinnä synteettisiä menetelmiä koskevaa jaksoa. Mukana on erilaisia kommentteja, lisäyksiä ja korjausehdotuksia.

Amfetamiinin enantiomeerien erilaiset esitystavat.

Kuva 1 Kahden enantiomeerin, (+) S ja (-) R, peruskuva.


Näytä liite FOknWcvPsy.jpg

Kuva 2. Kuva (+) S-amfetamiinista, vain geometria (png, läpinäkyvä tausta, 600 dpi).

Kuva 3. Kuva (+) S-amfetamiinista, pelkkä geometria (png, läpinäkyvä tausta, ~500 dpi, eri renderointi).

Kuva 4. Kuva (+) S-amfetamiinista, geometria ja likimääräinen tilavuus, puoliksi läpinäkyvä.

Johdanto

Amfetamiinin ja sen analogien syntetisoimiseksi pienessä laboratoriomittakaavassa (yleensä < 1 g) on olemassa lukuisia menetelmiä, mutta vain muutamat menetelmät soveltuvat useiden grammojen ja kilogrammojen määriin. Tätä varten on otettava huomioon monia tekijöitä, kuten kustannustehokkuus, laitteiden ja kemikaalien saatavuus, mahdolliset vaaratekijät (esim. räjähdysvaara, tulipalovaara, myrkylliset sivutuotteet, tarvittavat henkilösuojaustoimenpiteet), reaktiovaiheiden määrä ja monimutkaisuus, erien koko, tarvittavien määrien tuottamiseen tarvittava kokonaisaika ja muut.

Tässä tarkasteltaviin laitteisiin kuuluvat erilaiset reaktoripullot, joiden tilavuus on enintään 20 litraa, matalapaineiset teräksiset vetykehitysastiat, joiden tilavuus on vastaava, suuritilavuuksiset mekaaniset ja magneettisekoittimet, asianmukaiset lämmitysjärjestelmät, tavanomaiset laboratoriotarvikkeet, lasitavarat ja muovitavarat jne. Teollisen mittakaavan tuotantolaitteita (erityisesti metallisia reaktoriastioita) ei ole otettu huomioon.

Synteeseissä tarvittavat kemialliset lähtöaineet rajoittuvat fenyyliasetoniin (BMK) tai sen substituoituihin analogeihin sekä bentsaldehydiin ja sen johdannaisiin. Tarvittavien lähtöaineiden syvälliset, monivaiheiset synteesit voitaisiin kuvata erillisessä asiakirjassa.

Julkaistun tieteellisen kirjallisuuden (julkaisut, patentit, raportit jne.) huolellinen tarkastelu sekä laaja omakohtainen kokemus supistavat käytettävissä olevat menetelmät pääasiassa neljään yleiseen menettelyyn, jotka on esitetty kaaviossa 1. (BMK:n suoraa reduktiivista alkylointia lukuun ottamatta menettelyt vastaavat tässä amfetamiinia käsittelevässä artikkelissa lyhyesti mainittuja reaktioita).

Asiakirja koostuu viidestä lyhyestä luvusta. Neljä vastaa reaktiomenetelmiä, jotka on merkitty kaavioon 1 merkinnöillä A, B, C ja D, kun taas luvussa E esitetään menetelmä amfetamiinin kahden enantiomeerin erottamiseksi: (+)S ja (-)R.

Kunkin luvun jälkeen on annettu asiaankuuluvat viitteet, jotka liittyvät pääasiassa erityisiin esimerkkeihin. Kukin viite on ladattavissa ilmaiseksi ja nimettömänä annetuista suorista latauslinkeistä.

Kaavio 1. Yleiset käytännön menetelmät, A-D, amfetamiinin ja eräiden sen analogien synteesiin.

Johdannon viitteet

(Orgaanisen kemian, synteesin ja farmakologian yleiset viitteet)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6. painos. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc., julkaisu, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7.

Lataa kirjastosta Library Genesis, https://libgen.is/ (ja muista verkkotunnuksista, jos sellaisia on) ja niissä olevista peililinkkeistä (jotkut eivät välttämättä toimi). Etsi sivustolta käyttämällä ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5. painos. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.

Lataa osoitteesta: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (versio: pdf tekstillä) tai:

https://libgen.is/ (ja mahdolliset muut Library Genesis -verkkotunnukset) ja niissä olevat peililinkit (jotkut eivät välttämättä toimi). Etsi käyttämällä ISBN 0-582-46236-3

3. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - Second Edition - 2014. Päätoimittaja: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Lataa osoitteesta https://libgen.is/ (ja mahdollisista muista Library Genesis -verkkotunnuksista) ja niissä olevista peililinkkeistä (jotkut eivät välttämättä toimi). Etsi sivustolta käyttämällä ISBN 978-0-08-097743-0

4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 Päätoimittajat: Barry M. Trost ja Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Lataa osoitteesta : https://libgen.is/ (ja muista verkkotunnuksista, jos sellaisia on) ja niissä olevista peililinkkeistä (jotkut eivät välttämättä toimi). Hae sivustolta tekstillä "Kattava orgaaninen synteesi Trost", pdf-versio, jokainen nide on erillinen tiedosto.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14. painos. Editors: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6.

Lataa osoitteesta: https://libgen.is/ (ja muista verkkotunnuksista, jos sellaisia on) ja niissä olevista peililinkkeistä (jotkut eivät välttämättä toimi). Hae sivustolta käyttämällä ISBN 978-1-26-425808-6

Luku A.



Yleinen, kaksivaiheinen menetelmä

erilaisten amfetamiinien valmistamiseksi aryyli-nitroalkeenien pelkistämisen avulla.

Aryyli-nitroalkeenit valmistetaan helposti kondensoimalla aromaattisia aldehydejä alifaattisten nitroalkaanien (nitrometaani, nitroetaani jne.) kanssa. Kondensaatio on kaksivaiheinen prosessi, johon kuuluu nitroaldolireaktio (Henryn reaktio)1 , jota seuraa spontaani dehydraatio. Tämän jälkeen aryyli-nitroalkeenien (sekä nitro-ryhmän että kaksoissidoksen) täydellisestä pelkistämisestä saadaan vastaava primaarinen amiini, kuten amfetamiini, kuten kaaviossa 2 esitetään.

Kaavio 2. Amfetamiinien synteesin kokonaismenettely aryyli-nitroalkeenien avulla.

Ensimmäinen vaihe, aldolikondensaatio/dehydraatio, suoritetaan katalyytin, pääasiassa mietojen emästen, kuten butyyliamiinin tolueenissa, ammoniumasetaatin etikkahapossa tai puhtaan, kiinteän ammoniumasetaatin, läsnä ollessa. (Aniliinin, C6H5NH2, käyttöä katalysaattorina, joka on esitetty alkuperäisessä kaaviossa, ei ole tunnistettu kirjallisuudessa, se voisi olla mahdollista, vaikka se muodostaa aromaattisten aldehydien kanssa stabiileja imiinejä, jotka tunnetaan Shiffin emäksinä). Menetelmästä on esimerkkejä kolmessa viitteessä2.

Jäljempänä selostetaan saatujen nitroalkeenien pelkistämistä eri reagensseja käyttäen.

On huomionarvoista, että nitroalkeenien osittainen pelkistäminen metallista rautaa ja suolahappoa käyttäen tuottaa pikemminkin vastaavia ketoneja (kuten fenyyliasetonia ja sen analogeja) kuin amfetamiineja (esimerkki kaaviossa 3). 3,4

Kaavio 3 Aryyli-nitroalkeenien osittainen pelkistäminen aryyliasetoneiksi ja niihin liittyviksi ketoneiksi.

Toisessa pelkistysvaiheessa saadaan tyydyttynyt amiini (esim. amfetamiini). Valtaosa näistä pelkistyksistä tehtiin litiumalumiinihydridillä (LiAlH4, LAH) eetterissä tai tetrahydrofuraanissa (THF), kuten valituissa viitteissä on esitetty.5a-5d.

Vain muutamissa esimerkeissä käytettiin katalyyttistä hydratointia (esim. H2, Pd/C, 1 atm, HCl, etanoli).5e.

Aivan äskettäin on julkaistu uusi menetelmä, jossa käytetään pelkistävänä aineena NaBH4/CuCl2:ta. Menetelmä vaikuttaa yksinkertaiselta, edulliselta ja käytännölliseltä, mutta julkaisua ei ole vertaisarvioitu, eikä tuloksia ole toistaiseksi vahvistettu riippumattomasti.5f

Yhteenvetona voidaan todeta, että aryyli-nitroaleenin muodostaminen ja pelkistäminen on tehokas ja luotettava kaksivaiheinen menetelmä erilaisten amfetamiinien, myös itse amfetamiinin, valmistamiseksi. Se edellyttää LiAlH4:n (LAH) käyttöä pelkistävänä aineena ja erilaisten eetterien käyttöä liuottimena (pääasiassa dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani, THF). Menetelmän suurimmat haitat, erityisesti suurissa mittakaavoissa, ovat tiukasti vedettömien liuottimien tarve, kosteuden poissulkeminen pelkistyksen aikana sekä räjähdysvaara. Räjähdys voi tapahtua, jos LAH joutuu kosketuksiin veden, alkoholien tai happojen kanssa joko prosessin aikana tai vahingossa. Eetterit ovat myös erittäin helposti syttyviä, ja höyryt voivat helposti syttyä räjähdysmäisesti. (Sähköstaattisia kipinöitä esiintyy yleisesti laboratorioissa, tuotantolaitoksissa ja kotitalouksissa, eivätkä ne liity sähkölaitteiden tuottamiin kipinöihin ). Lisäksi eetterit muodostavat helposti peroksideja, jotka ovat erittäin räjähdysherkkiä ja spontaanisti räjähtäviä ilman lämmönlähdettä, jos niitä ei stabiloida asianmukaisesti ja jos ne ovat kosketuksissa ilman kanssa. Räjähdykset voivat olla tuhoisia (ja mahdollisesti tappavia), kuten omakohtaisesti on todettu.

Yhteenvetona voidaan todeta, että alkuperäistä, jäljempänä esitettyä kaavaa ja päätekstiä voidaan muuttaa kaavan 2 ja edellä esitetyn keskustelun mukaisesti.

Luvun A viitteet



1. Henryn reaktiota (nitroaldolireaktio) koskevat katsaukset:



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, teoksessa Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, Sivut 321-340, Toimittaja(t): Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Lataa sivustolta https://sci-hub.se/ käyttäen annettua DOI-numeroa (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Suora linkki julkaisijan sivulle: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 Henryn (nitroaldolin) reaktio. Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Lataa sivustolta https://sci-hub.se/: käyttämällä annettua DOI-numeroa (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Kolme esimerkkiä nitroalkeenivalmisteista (aromaattisen aldehydin ja nitroalkaanin kondensaatio).

2a Orgaaniset synteesit, Coll. Vol. 4, s. 573 (1963); Vol. 35, s. 74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Katalyytti: butyyliamiini; liuotin: tolueeni; rfl., ~5 h, saanto: >~80-90 %). Lataa suoraan osoitteesta: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Katalyytti: ammoniumasetaatti; ei liuotinta; 2h ~100oC, saanto: >~80-90 %). Lataa suoraan osoitteesta: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (avoin artikkeli).



2c Catherine B. Gairaud et al. The Synthesis of w-Nitrostyrenes. The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Ehdot: Katalyytti: ammoniumasetaatti; liuotin: etikkahappo; 2h. ~120oC, eristetty saanto: >~55%) .

Lataa sivustolta https://sci-hub.se/ käyttäen annettua DOI-numeroa (10.1021/Jo01129a001).



3. Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, s.573(1963). o-Metoksifenyyliasetoni. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Lataa suoraan osoitteesta: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Fysiologisesti aktiiviset sekundaariset amiinit. β-(o-metoksifenyyli)-isopropyyli-N-metyyliamiini ja siihen liittyvät yhdisteet. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043.

Lataa sivustolta https://sci-hub.se/ käyttäen annettua DOI-numeroa (10.1021/ja01100a043)



5. Esimerkkejä täydellisestä nitroaleenien pelkistämisestä



Neljä esimerkkiä nitroalkaanin pelkistymisestä tyydyttyneeksi primaariamiiniksi LiAlH4:n avulla.



5a Beng-Thong Ho et al. a-metyylifenetyyliamiinin (amfetamiinin) analogit. I. Joidenkin metoksi- ja/tai metyylianalogien synteesi ja farmakologinen aktiivisuus. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007.

Lataa sivustolta https://sci-hub.se/ käyttäen annettua DOI-numeroa (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substitued α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors:Biologinen aktiivisuus, CoMFA-analyysi ja aktiivisen alueen mallintaminen. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109.

Lataa sivustolta https://sci-hub.se/ käyttäen annettua DOI-numeroa (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. 'Hybrid' benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030.

Lataa sivustolta https://sci-hub.se/ käyttäen DOI-numeroa (10.1016/j.bmc.2008.04.030).

5d Michael P. Johnson et al. 1-(3-metoksi-4-metyylifenyyli)-2-aminopropaanin ja 5-metoksi-6-metyyli-2-aminoindaanin synteesi ja farmakologinen tutkimus: yhtäläisyyksiä 3,4-(metyleenidioksi)metamfetamiiniin (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Yksi esimerkki nitroaleenin katalyyttisestä vetykytkennästä tyydyttyneeksi primaariseksi amiiniksi.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, April 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63. .1252

Lataa sivustolta https://sci-hub.se/, käyttäen DOI-numeroa (10.1246/bcsj.63.1252).



Yksi esimerkki nitroaleenin pelkistämisestä tyydyttyneeksi primääriamiiniksi käyttäen NaBH4/CuCl2:ta.



5f d'Andrea L, ym. Nitrostyreenien yhden potin pelkistäminen fenetyyliamiineiksi käyttäen natriumboorihydridiä ja kupari(II)kloridia. ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Tämä sisältö on esipainos, eikä sitä ole vertaisarvioitu. (Avoin pääsy)

Lataa sivustolta https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a.

Luku B.



Yleinen, kaksivaiheinen menetelmä erilaisten amfetamiinien valmistamiseksi oksimien pelkistämisen avulla.

Menetelmää voidaan soveltaa itse amfetamiiniin sekä erilaisiin analogeihin, joiden bentseenirengas on substituoitu. Analogit edellyttävät asianmukaisesti substituoitua fenyyliasetonia (BMK).

Johdanto

Menetelmään kuuluu kaksi vaihetta: 1. Oksiimin valmistus ja 2. Oksiimin pelkistäminen.

Karbonyyliyhdisteet, aldehydit ja ketonit, reagoivat helposti hydroksyyliamiinin (hydrokloridisuolan muodossa) kanssa muodostaen oksimeja. Nämä yhdisteet ovat yleensä kiinteitä, stabiileja, helposti eristettäviä, puhdistettavia ja käsiteltäviä. Oksiimit eivät ole erityisen reaktiivisia, mutta ne voidaan pelkistää primääriamiineiksi käyttämällä pelkistimiä, kuten LiAlH4 (LAH), metallista natriumia alkoholeissa (vedetön etanoli, propanoli), katalyyttistä vetykytkentää ja harvemmin muita reagensseja.

Adehydeistä (aldoksiimit) ja ketonista (ketoksiimit) valmistettuja oksimeja on jo pitkään käytetty primaaristen amiinien välittömänä lähtöaineena, jolloin nämä yhdisteet saadaan karbonyyliyhdisteistä kaksivaiheisessa menettelyssä.

Kokonaisvaltainen synteesi on esitetty tiivistetysti kaaviossa 4 ja esimerkkinä amfetamiinin valmistaminen BMK:sta. Tämä lähestymistapa, johon liittyy natrium/propanoli-pelkistys (johon sisältyy myös amfetamiinin raseemaatin erottaminen), julkaistiin hiljattain1 .

Kaavio 4. Yleinen menettely amfetamiinin ja sen analogien synteesiin oksimivälituotteen pelkistämisen avulla.

1. Ensimmäinen vaihe: oksiimin muodostuminen. Kondensaatio etenee nopeasti ja kvantitatiivisesti miedon emäksen läsnäollessa, jolloin vapaa hydroksyyliamiini vapautuu hydrokloridisuolastaan (vapaa hydroksyyliamiini on epävakaa, toisin kuin sen suola). Molemmat ovat erittäin myrkyllisiä ja niitä on käsiteltävä varoen).

Yleisiä edellytyksiä ovat (muun muassa): Na2CO3, etanoli, vesi;2a dil. NaOH, vesi, etanoli;2b ja natriumasetaatti, metanoli2c.

Tämän vaiheen ei pitäisi olla erityisen vaarallinen missään mittakaavassa.

2. Toinen vaihe: oksiimin pelkistäminen primaariseksi amiiniksi (esim. amfetamiini ja sen analogit). Yleisiä olosuhteita ovat muun muassa: a) katalyyttinen hydrataatio (vety ja katalyytti),3a, 3b b) natriummetalli/alkoholi (etanoli, propanoli)1, 3c, 3d c) LiAlH4 eetterissä.3e, 3f, 3g ja muut d), e), f ) .

a) Tunnetut katalyyttisen vetykäsittelyn menetelmät3a,3b edellyttävät korkeita paineita (>100 atm) ja erikoislaitteita (vetykäsittelypommit, vetysäiliö, painemittarit ja säätimet jne.). Tavallinen katalyytti on Raney-nikkeli, koska palladiumkatalyytit ovat usein alttiita katalyyttimyrkytykselle (inaktivoitumiselle). Yleisesti ottaen vetykäsittely ei näytä olevan tarkoituksenmukaista suurissa mittakaavoissa (esim. >50-100 g). (Parempia ja kustannustehokkaampia menetelmiä saattaa olla olemassa).

b) Menetelmät, joissa käytetään metallista natriumia alkoholeissa1,3c,3d (etanoli, propanoli), edellyttävät suurta natriumin ylijäämää (10 eq), joka lisätään vähitellen reaktioseokseen. (Epäkäytännöllinen ja vaarallinen prosessi suurissa mittakaavoissa). Lisäksi tarvitaan vedettömiä alkoholeja, ja menetelmään liittyy vakava räjähdysvaara, koska natrium reagoi rajusti alkoholin kanssa (ja räjähdysmäisesti veden kanssa onnettomuustapauksessa). Lisäksi syntyy helposti syttyvää ja räjähtävää vetykaasua. Yleisesti ottaen tunnetut erityiset menetelmät ovat epäkäytännöllisiä, kalliita ja erittäin vaarallisia suuremmissa mittakaavoissa, esim. yli 20-50 g:n painoisissa tuotteissa. (Kätevämpiä ja vähemmän vaarallisia muunnoksia voitaisiin kehittää).

c) Menetelmät, joissa käytetään LiAlH4:ää eettereissä (dietyylieetteri, THF), ovat yleensä kätevämpiä, vaikkakin vaativat suuria määriä liuotinta (dietyylieetteri). Kirjallisuudessa on raportoitu monia esimerkkejä, ja kolmea viitettä on mainittu.3e-3g Kun otetaan huomioon vaaditut liuotinmäärät, menetelmän skaalautuvuus rajoittuu todennäköisesti 50-100 grammaan amfetamiinia erää kohti, ellei jopa vähemmän.

Tieteellisessä kirjallisuudessa on raportoitu muitakin menetelmiä, joilla oksiimit pelkistetään primaarisiksi amiineiksi, mutta niitä on tutkittu huonommin, ne saattavat epäonnistua kokonaan tai johtaa alhaisiin saantoihin ja sivutuotteisiin. (Joitakin menetelmiä voitaisiin parantaa lisäkokeilla ja optimoinnilla). Nämä ovat seuraavat:

d) Yleinen menetelmä oksiimipelkistykseen käyttäen NaBH4:ää ja hydratoitua NiCl2:ta metanolissa.3h

Menetelmää on sovellettu erilaisten oksiimien pelkistämiseen primaariamiineiksi, mutta ei kuitenkaan amfetamiinille tai sen analogeille. Saannot ovat yleensä > 90 %, mutta vakava haittapuoli on suuren NaBH4-ylimäärän (10 eq) ja 2 eq NiCl2 x 6 H2O:n käyttö 1 eq:n oksiimia kohden. Vaikka muutokset ovat mahdollisia, nykyisessä muodossaan sillä ei ole tuotantopotentiaalia.

e) Yleinen menetelmä oksiimipelkistykseen, jossa käytetään ammoniumformiaattia ja jauhemaista metallista magnesiumia katalysaattorina.3i).

Menetelmää on sovellettu erilaisten oksiimien pelkistämiseen primääriamiineiksi, mutta ei amfetamiiniin tai sen analogeihin. Saanto on yleensä >80 %. Menetelmässä käytetään 3 ekv HCO2NH4:ää ja 4 ekv Mg-jauhetta 1 ekv oksiimia kohti, jolloin täydellinen konversio tapahtuu <1 tunnissa, jos se on toistettavissa, sillä voi olla kohtalainen tuotantopotentiaali. Mahdollisia haittapuolia ovat kaupallisen Mg-jauheen ominaisuudet (saatavilla eri toimittajilta) ja eristysmenettely (amfetamiini, joka on suhteellisen haihtuvaa, olisi tislattava). Yleisesti ottaen kokeilu on todennäköisesti kokeilemisen arvoinen.

f) Yleinen menetelmä oksiimipelkistykseen metallisinkkiä ja etikkahappoa tai alumiiniamalgaamia käyttäen.

Vaikka sinkki on tehokas joihinkin aktivoituihin oksiimeihin,3j, 3k sinkki tuottaa ilmeisesti vain vähän amiineja tavallisista ketoksiimeista, todennäköisesti myös amfetamiineista. Alumiinifolio, joka on päällystetty hyvin ohuella amalgaamikalvolla, pelkisti tehokkaasti aktivoitua oksiimia,3l mutta tavallisten ketoksiimien (mukaan lukien amfetamiinin esiaste) pelkistäminen näyttää tuottavan vähemmän, ja sivutuotteita saattaa syntyä. Lisäksi menettelyssä käytetään erittäin myrkyllistä elohopea(II)kloridia (HgCl2). Näin ollen siihen liittyy todellinen riski alkuainelohopean ja sen yhdisteiden aiheuttamasta kontaminaatiosta ja myrkytyksestä, ja sitä olisi vältettävä kaikissa kulutukseen tarkoitetuissa tuotteissa.



Yhteenvetona voidaan todeta, että alkuperäinen reaktio, jäljempänä esitetty kaavio, on virheellinen. Oikeat menettelyt on käsitelty edellä B luvussa ja esitetty kaaviossa 4. Alkuperäistä kaavaa olisi siis korjattava vastaavasti ja mahdollisesti muutettava ja laajennettava.

Alkuperäinen kaavio:

B luvunviitteet



1. Amfetamiinin (ja metamfetamiinin) tuore täydellinen synteesi:

Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amhetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Avoin artikkeli). Amfetamiinisynteesin yksityiskohtainen synteesimenetelmä esitetään erillisessä tiedostossa (lisätiedot, osoitteessa: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Lyhyt kuvaus: Kokeessa valmistetaan oksiimi, jota seuraa pelkistäminen raseemiseksi amfetamiiniksi Na/propanolia käyttäen. Saanto: ~8,5 g, ~85 % kahdessa vaiheessa). Mukana ovat myös menettelyt raseemisen amfetamiinin erottamiseksi (viinihappomenetelmä) ja metamfetamiinin synteesi amfetamiinista kahdessa vaiheessa).



2. Yleiset menetelmät oksiimien valmistamiseksi ( ketonista ja hydroksyyliamiinihydrokloridista)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (olosuhteet: Na2CO3,, etanoli, vesi).

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (olosuhteet: laimennettu NaOH, vesi, etanoli).

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (olosuhteet: natriumasetaatti, metanoli).

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Yleiset menetelmät oksimien pelkistämiseksi primääriamiineiksi



Katalyyttiset pelkistykset (vety ja katalyytti)



3a Fred W. Hoover et al... 2-Amino-1-fenyyli-1-propanolin ja sen metyloitujen johdannaisten synteesi. The Journal of Organic Chemistry 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003.

Lataa sivustolta https://sci-hub.se/ käyttäen DOI-numeroa 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Fysiologisesti aktiiviset sekundaariset amiinit. β-(o-metoksifenyyli)-isopropyyli-N-metyyliamiini ja siihen liittyvät yhdisteet. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043.

Lataa sivustolta https://sci-hub.se/ käyttäen DOI-numeroa 10.1021/ja01100a043



Reduction using natrium metal/alcohols



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, s. 776.(ladattavissa osoitteesta https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ) .



3d Xing Fan, et al. Efficient synthesis and identification of novel propane-1,3-diamino bridged CCR5 antagonists with variation on the basic center carrier. European Journal of Medicinal Chemistry,Volume 45, Issue 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Lataa sivustolta https://sci-hub.se/ käyttäen DOI-numeroa 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Reductions using LiAlH4 (LAH)



3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, s.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130.

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; ym. Tetrahydrokarbatsolien löytäminen kaksoispERK:n ja pRb:n estäjinä. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Lataa sivustolta https://sci-hub.se/, käyttäen DOI-numeroa 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio ym. Elektroniparamagneettinen resonanssitutkimus (EPR) spin-leimattujen kamptotetosiinijohdannaisten spin-leimauksesta: A Different Look of the Ternary Complex. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Lataa sivustolta https://sci-hub.se/ käyttäen DOI-numeroa (10.1021/jm101232t ).



Muut oksiimipelkistyksessä käytettävät reagenssit



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Lataa sivustolta https://sci-hub.se/, käyttäen DOI-numeroa 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Magnesium-katalysoitu oksiimien tehokas pelkistäminen amineiksi ammoniumformiaatin avulla. Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Lataa sivustolta https://sci-hub.se/ käyttäen DOI-numeroa 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Luku C.



Yleinen, yksivaiheinen menetelmä erilaisten

amfetamiinien valmistamiseksi katalyyttisen hydrogenoinnin avulla.

Useimmat ketonit, mukaan lukien fenyyliasetoni (BMK), voidaan muuntaa suoraan vastaaviksi primaariamiineiksi käyttämällä reaktiota, joka tunnetaan nimellä reduktiivinen alkylointi (eli reduktiivinen aminointi). Reaktiossa ammoniakkia lisätään aluksi karbonyyliryhmään ja muodostuu palautuvasti epästabiili imiini, jota ei eristetä. Tämän jälkeen imiini pelkistetään amiiniksi vedyn avulla katalyytin (Raney-nikkeli, PtO2 jne.) läsnä ollessa. Sekundaarisen amiinin muodostuminen estyy suurelta osin ammoniakin läsnäololla suuressa määrin. Varhaiset menetelmät edellyttivät erittäin korkeita paineita (~350 atm, ~150oC), mikä on hankalaa ja erittäin vaarallista ja vaatii myös erikoislaitteita.1 Myöhemmät muutokset mahdollistivat paljon alhaisemmat paineet ja lämpötilat, jolloin reaktio on käytännöllinen toteuttaa.2,3 Vaikka saannot ovat yleensä kohtalaisia, mikä johtuu osittain sekundaaristen amiinien muodostumisesta sivutuotteina, reaktio voi olla taloudellinen suuressa mittakaavassa. Saatu primaarinen amiini puhdistetaan tislaamalla alennetussa paineessa.

Yleistä menettelyä havainnollistetaan fenyyliasetonin (BMK) katalyyttisellä pelkistävällä alkyloinnilla ammoniakin kanssa, kaavio 5:

Kaavio 5. Yleinen menettely amfetamiinien synteesissä ammoniakin katalyyttisen reduktiivisen alkyloinnin avulla.

Erityinen matalapainehydratointilaitteisto on pakollinen. (Niitä on helposti saatavilla, koska niitä käytetään elintarviketeollisuudessa). Laitteisto voidaan myös rakentaa Organic Syntheses -lehdessä annettujen ohjeiden mukaisesti ( huomattavin muutoksin ja nykyaikaisia osia ja materiaaleja käyttäen).4 Kuvassa 5 esitetty ravistusjärjestelmä on korvattava tehokkaalla magneettisekoittimella, ja hydrataatioastian on oltava valmistettu ei-magneettisesta ruostumattomasta teräksestä (ainoastaan syövyttämättömille liuoksille). (Tavallisesti se on valmistettu lasista). Huomaa, että kaikki kaasumaisen vedyn kanssa tehtävät toimenpiteet, erityisesti paineen alaisena, ovat luonnostaan erittäin vaarallisia monin tavoin (esim. vuodot ja räjähdysmäinen syttyminen). Myöskatalyytin epäasianmukainen käsittely ilman kanssa kosketuksissa johtaa itsesyttymiseen. Lisäksi on pakollista käyttää vedyn lähteenä korkeapaineisia, kaupallisia vetysäiliöitä ja vedylle tarkoitettuja, alentavia paineensäätimiä.

Kuva 5 Kotitekoinen vedytyslaite

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tämä yleinen menetelmä on käyttökelpoinen amfetamiinin ja sen analogien valmistukseen edellyttäen, että käytettävissä on erikoistunut vetykäsittelylaitteisto. Joitakin lisäkokeita ja muutoksia menettelyyn on tehtävä, mukaan lukien katalyytin vaihtelu.

C luvunviitteet



1. Orgaaniset synteesit, Coll. Vol. 3, s. 717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Lataa sivustolta https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Elliot R. Alexander ym. A Low Pressure Reductive Alkylation Method for the Conversion of Ketones to Primary Amines. Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007.

Lataa sivustolta https://sci-hub.se/ käyttäen annettua DOI-numeroa (10.1021/ja01184a007).



3. R. V. Heinzelman. Fysiologisesti aktiiviset sekundaariset amiinit. β-(o-metoksifenyyli)-isopropyyli-N-metyyliamiini ja siihen liittyvät yhdisteet. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043.

Lataa sivustolta https://sci-hub.se/ käyttäen annettua DOI-numeroa (10.1021/ja01100a043).



4. Org. Synth. CV1P0061. Katalyyttisen pelkistyksen laite. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Lataa sivustolta https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

Luku D.



Erilaisten amfetamiinien valmistus kaksivaiheisen Leuckartin reaktion avulla

Leuckartin reaktio, joka tunnetaan myös nimellä Leuckart-Wallach-reaktio, sisältää kaksivaiheisen menettelyn, pelkistämisen ja hydrolyysin, kuten jäljempänä esitetään. Reaktiota on tarkasteltu uudelleen.1a,1b.

Ensimmäisessä vaiheessa karbonyyliyhdisteet (aldehydejä tai ketoneita) muutetaan pelkistämällä vastaaviksi formamideiksi käyttämällä reagensseja, kuten vesipitoinen ammoniumformiaatti2 , kuiva ammoniumformiaatti, vapaata muurahaishappoa sisältävät seokset ja/tai formamidi, puhdas formamidi jne. Muiden aminyyliamiinien kuin amfetamiinin osalta on optimoitu formamidin/veden käyttö ammoniumformiaatin sijasta.3

Toisessa vaiheessa saatu formamidi (joka on stabiili, mutta jota ei yleensä eristetä) hydrolysoidaan happohydrolyysillä amiinisuolaksi, kun taas vapaa amiini eristetään emäksistämällä seos. Formamidin emäksinen hydrolyysi on paljon hitaampaa eikä siitä ole mitään hyötyä, mutta sitä voidaan kuitenkin käyttää, jos reaktio suoritetaan teräsreaktoreissa, jotka eivät ole haponkestäviä.

On olemassa monia muunnelmia, mukaan lukien joitakin uudempia muunnelmia (esim. erityiskatalyytit4 , mikroaaltosäteily (MW)5 jne.). Vaikka nämä uudemmat menetelmät ovat hyödyllisiä ja tehokkaita, niitä ei kuitenkaan voida käytännössä soveltaa suurissa mittakaavoissa, esim. yli 50-100 g. Tämä johtuu joko katalyytin hinnasta ja ilman herkkyydestä tai tarvittavien laitteiden, kuten tehokkaiden mikroaaltolähteiden, puuttumisesta. (Suora altistuminen voimakkaille, suojaamattomille MW-lähteille on erittäin vaarallista. Vaikka se ei ole ionisoivaa säteilyä, se aiheuttaa nopeaa sisäistä kuumenemista, elinvaurioita ja kuoleman).

Klassinen Leuckartin reaktio, jota sovelletaan amfetamiinin valmistukseen, on esitetty kaaviossa 6.

Kaavio 6. Amfetamiinin valmistus Leuckartin reaktiota käyttäen.


Vaikka reaktio on aikaa vievä, työläs (sisältää useita työvaiheita) ja vaatii korkeita lämpötiloja, se on kustannustehokas ja soveltuu laajamittaiseen tuotantoon. Lisäksi mitään erityislaitteita ei tarvita. Näin ollen sitä on käytetty laajalti laboratoriossa, pääasiassa erilaisten amfetamiinianalogien (ja monien muiden, toisiinsa liittymättömien primaaristen amiinien) valmistukseen, teollisesti ja myös erilaisten ryhmien toimesta, jotka toimivat oikeudellisten puitteiden ulkopuolella.


Yhteenvetona voidaan todeta, että tätä yleistä menetelmää käytetään melko usein amfetamiinin ja sen analogien valmistuksessa, pääasiassa aromaattisen renkaan substituoimana. Korjaukset/lisäykset:

Jäljempänä olevan alkuperäisen reaktiokaavion toisessa osassa on virhe, koska vetyperoksidia (H2O2) ei tiettävästi koskaan käytetä Leuckartin menettelyssä. Sen sijaan reagenssina käytetään suolahappoa, eli HCl/H2O. Lisäksi kaavaa voidaan muuttaa edelleen edellä D luvussa esitetyn kaavan 6 ja keskustelun perusteella.

Alkuperäinen kaavio:

D luvun viitteet

1. Arvostelut

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Lataa sivustolta

1b. Umar, Q. et al. A Brief Review: Advancement in the Synthesis of Amine through the Leuckart Reaction. Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (Avoin pääsy) .

In situ tuotettu ammoniumformiaatti

2a. A. W. Ingersoll. α-Fenyylietyyliamiini. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076.

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Fysiologisesti aktiiviset sekundaariset amiinit. β-(o-metoksifenyyli)-isopropyyli-N-metyyliamiini ja siihen liittyvät yhdisteet. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043.

Lataa sivustolta https://sci-hub.se/ käyttäen annettua DOI-numeroa (10.1021/ja01100a043).


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. DOI-numero: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (Avoin pääsy) .


Erityiskatalyytin käyttö

4. Kitamura et al. Catalytic Leuckart-Wallach-Type Reductive Amination of Ketones. The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Lataa sivustolta https://sci-hub.se/ käyttäen annettua DOI-numeroa (10.1021/jo0203701).



Mikroaaltosäteilyn käyttö

5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology. Tetrahedron Letters, Volume 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Lataa sivustolta https://sci-hub.se/ käyttäen annettua DOI-numeroa (10.1016/0040-4039(96)01865-5).

Luku E.



Amfetamiinin (+)S- ja (-)R- enantiomeerien erottelu

Amfetamiinia saadaan preparatiivisessa mittakaavassa aina raseemisena seoksena, joka on optisesti inaktiivinen (koostuu yhtä suurista määristä S- ja R-enantiomeeria ). Amfetamiinin tapauksessa dekstro-muoto eli (+)S-enantiomeeri stimuloi keskushermostoa (CNS) huomattavasti voimakkaammin kuin (-)R-enantiomeeri, ja sillä on vähemmän sivuvaikutuksia.

Koska amfetamiinia on käytetty reseptilääkkeenä vuosikymmeniä (esim. Adderall1), on ollut tarve käyttää aktiivisempaa enantiomeeria eli (+)S-amfetamiinia. Näin ollen on kehitetty tehokkaita menetelmiä enantiomeerien erottamiseen. (Optimaalisen farmakologisen aktiivisuuden saavuttamiseksi Adderall sisältää kuitenkin molempia enantiomeerejä suhteessa (+)S/(-)R = 75:25).

Tällä hetkellä amfetamiinin enantiomeerien tärkein käytännön laajamittainen erottaminen koostuu luonnossa esiintyvistä optisesti aktiivisista hapoista saatujen suolojen fraktiokiteyttämisestä. (Analogisesti saadaan myös lukuisia muita optisesti aktiivisia amiineja, jotka eivät liity amfetamiiniin). Yleensä nämä hapot ovat L-(+)viinihappo ja sen johdannaiset sekä L-(-)omenahappo. Yleensä amiinista voidaan kuitenkin eristää vain yksi puhdas enantiomeeri, kun taas vastakkainen saadaan käyttämällä hapon vastakkaista enantiomeeria, esim. D-(-)viinihappoa. Koska näitä happoja ei esiinny luonnossa, ne on itse erotettava enantioosista, ja ne ovat siten paljon kalliimpia. (Viime vuosina lukuisista entsymaattisista enantioseparoinneista on tullut teollisesti käyttökelpoisia, mutta ne edellyttävät entsyymikantojen, reaktio-olosuhteiden jne. huolellista valintaa, ja ne eivät usein sovellu yksinkertaisiin erotteluihin. Tunnetaan kuitenkin monia yksinkertaisia, preparatiivisia esimerkkejä, kuten Vogel2:ssa kuvattu esimerkki.)

Itse amfetamiinin tapauksessa haluttu (+)S-amfetamiini (eli dekstroamfetamiini) vaatii L-(+)viinihappoa, ja erottaminen on suhteellisen yksinkertaista, kuten jäljempänä selostetaan. On huomattava, että saannot eivät yleensä ole suuria, vaan ne ovat välillä ~50-60 %, jolloin kokonaistuotos on vain ~25 % (jos vastakkainen enantiomeeri jätetään pois). Erotus on tehtävä metamfetamiinille, koska levometamfetamiini on käytännössä inaktiivinen, mutta amfetamiinin tapauksessa enantioseparointi ei ole aina pakollista, riippuen yhdisteestä ja käyttötarkoituksesta (kuten edellä todettiin, Adderall on S/R-seos suhteessa 75/25).

Dekstramfetamiinin erottaminen on onnistunut jo vuosikymmeniä sitten (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942, SK&F:lle).3 Samanlainen erottamismenetelmä, diastereoisomeerisuolojen fraktiokiteytys, on julkaistu hyvin tuoreessa tieteellisessä julkaisussa4 , ja se on esitetty jäljempänä kaaviossa 7.

On myös huomattava, että enaatioerotuksen seuranta ei ole suoraviivaista, vaikka sitä on harjoitettu käsikäyttöisten polarimetrien avulla 1800-luvulta lähtien. (Tunnetun yhdisteen enantiopuhtaus voidaan laskea polarimetrien avulla yksinkertaisen yhtälön avulla, jota ei ole esitetty tässä. Muita optisesti aktiivisia yhdisteitä ei kuitenkaan saa esiintyä). Viime vuosina on käytetty laajalti muita menetelmiä, erityisesti HPLC-laitteita, joissa on kiraaliset kolonnit, ja niissä voidaan ottaa huomioon muiden optisesti aktiivisten yhdisteiden esiintyminen. Laitteet ovat kuitenkin melko kalliita.

Näytä liitetiedosto G09DPhZORt.png

Kaavio 7. Raseemisen amfetamiinin erottamismenettely puhtaiksi (+)S- ja (-)R-enantiomeereiksi.

E luvun viitteet

1. https://www.drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5. painos. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3. Page: 812.

3. Yleisesti ottaen patenttien kokonaistekstit ovat ladattavissa maksutta ja nimettömästi eri kansallisten patenttivirastojen sivuilta. Saksan patenttivirasto on erityisen rikas, sillä se tarjoaa miljoonia patentteja eri maista ympäri maailmaa. Jos patentin numero ja maakoodi on tiedossa (esim. US2276508), patenttitietokannasta on hyvin helppo tehdä hakuja ja ladata koko teksti pdf-tiedostona. (Saatavilla on myös edistyneempiä hakuvaihtoehtoja). Hakua varten tarvittava osoite on:

DEPATISnet | Perushaku

DEPATISnet wird Ihnen vom Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) zur Verfügung gestellt und mahdollistaa Ihnen die Durchführung von Online-Recherchen zu Patentveröffentlichungen aus aller Welt, die sich im Datenbestand des amtsinternen deutschen Patentinformationssystems DEPATIS befinden.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Avoin artikkeli).

Amfetamiinin synteesin ja enantiomeerin erottelun yksityiskohtainen synteesimenetelmä esitetään erillisessä tiedostossa, lisätiedot, osoitteessa: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Viite mainitaan myös luvussa B).

Huomioita amfetamiinin ja sen synteettisten johdannaisten sekä eräiden endogeenisten fysiologisesti aktiivisten amiinien, mukaan luettuina erilaiset välittäjäaineet, farmakologisesta aktiivisuudesta.

Kattava esitys amfetamiinin farmakologiasta on viitteessä ref. 1. Siihen sisältyy myös amfetamiinin, endogeenisten katekoliamiinien, erilaisten analogien sekä 2-fenyylietyyliamiinin (jotka kaikki ovat hyvin erilaisia) farmakologinen vertailu.

Huomautuksia koskevat viitteet

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14. painos. Editors: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6.

Lataa osoitteesta: https://libgen.is/ (ja muista verkkotunnuksista, jos sellaisia on) ja niiden peililinkit (jotkut eivät välttämättä toimi). Hae sivustolta ISBN-numerolla 978-1-26-425808-6

1b. Martindale The Complete Drug Reference. Kolmekymmentäkahdeksas painos. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Julkaisija: Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK ©Pharmaceutical Press 2014.

Lataa osoitteesta: https://libgen.is/(https://libgen.rs/ ja mahdolliset muut verkkotunnukset) ja sen peililinkit (jotkut eivät välttämättä toimi). Etsi sivustolta ISBN-numerolla 978-0-85711-139-5 tai "Martindale: The Complete Drug Reference"