Osiossa "Tutkimuskemikaalit" on jo opiaatteja, joita on mahdollisesti helppo syntetisoida ja joilla on erittäin mielenkiintoisia morfiinin kaltaisia vaikutuksia, joilla on minimaaliset sivuvaikutukset ja ei-toivotut vaikutukset. Sivuvaikutusten minimointi johtuu monista tekijöistä, joita kuvailen tarkemmin. μ-opioidireseptoreita ilmentyy monissa soluissa monissa eri puolilla kehoa: keskus- ja perifeerisissä neuroneissa, neuroendokriinisissä, immuunijärjestelmän ja ektodermien soluissa. Tämän vuoksi pitkäaikaisella opiaattihoidolla on monia haittavaikutuksia, joita ovat muun muassa toleranssi, hyperalgesia, hengityslama, pahoinvointi, ummetus ja vahvistavat vaikutukset. Edellä mainitut haittavaikutukset johtavat riippuvuuteen, suoliston dysbioosiin ja muutoksiin gliasolujen toiminnassa.
Jo pitkään on tiedetty, että monet G-proteiinikytkentäiset reseptorit (GPCR-reseptorit) voivat muodostaa heterodimeerejä muiden GPCR-reseptoreiden kanssa (mukaan lukien μ-opioidireseptorit). Heterodimeerit ovat erittäin kiinnostavia, koska ne tarjoavat uusia toiminnallisia mahdollisuuksia: opioidireseptoreita on mahdollista moduloida allosteristen mekanismien avulla. Myös opioidireseptorien "signalointia" ja niiden endo-/eksosytoosia voidaan muuttaa huomattavasti heterodimerisaation avulla. On helppo arvata, että tämä luo uuden "terapeuttisen ikkunan", joka antaa mahdollisuuden minimoida sivuvaikutukset. Nämä heterodimeerit ilmentyvät yleensä aivojen eri osissa, mikä taas luo uuden terapeuttisen ikkunan.
Jo pitkään on tiedetty, että monet G-proteiinikytkentäiset reseptorit (GPCR-reseptorit) voivat muodostaa heterodimeerejä muiden GPCR-reseptoreiden kanssa (mukaan lukien μ-opioidireseptorit). Heterodimeerit ovat erittäin kiinnostavia, koska ne tarjoavat uusia toiminnallisia mahdollisuuksia: opioidireseptoreita on mahdollista moduloida allosteristen mekanismien avulla. Myös opioidireseptorien "signalointia" ja niiden endo-/eksosytoosia voidaan muuttaa huomattavasti heterodimerisaation avulla. On helppo arvata, että tämä luo uuden "terapeuttisen ikkunan", joka antaa mahdollisuuden minimoida sivuvaikutukset. Nämä heterodimeerit ilmentyvät yleensä aivojen eri osissa, mikä taas luo uuden terapeuttisen ikkunan.
1. μ-delta-heterodimeeri. Tälle heterodimeerille on löydetty useita [1] agonisteja ja antagonisteja. Delta-opioidireseptorin aktivoituminen allosterisesti tukahduttaa μ-opioidireseptorin. Vastaavasti deltaopioidireseptorin antagonismi tässä dimeerissä - lisää [2] μ-opioidireseptorin sitoutumiskykyä G-proteiiniin. Hämmentynyt? Myös tämän dimeerin sisäistyminen muuttuu. Jotkin mu-agonistit (DAMGO, deltorfiini II, SNC80 ja metadoni) indusoivat molempien reseptorien internalisaation, kun taas jotkin agonistit (DADPE) eivät [3].
Tämän heterodimeerin internalisaation keskeinen säätelijä on RTP4 [3] (golgin chaperoni). Delta-agonistit johtavat myös tämän heterodimeerin internalisaatioon. Mutta delta-antagonistit (esim. naltribenmesylaatti) estävät tämän heterodimeerin endosytoosin. Tätä ilmiötä kutsutaan "puolueelliseksi antagonismiksi" - kun delta-opioidiantagonistit estävät heteroreseptorin endosytoosin ja lisäävät siten signalointia μ-opioidireseptorien kautta. Jotta beeta-arrestiinin sitoutumista voitaisiin vähentää ja G-proteiinin sitoutumista tähän heterodimeeriin lisätä, delta-antagonisteja ja μ-agonisteja on annettava samanaikaisesti. Tällöin saadaan [4] suurin mahdollinen analgesia tästä heteroreseptorista. On myös osoitettu, että opiaattien pitkäaikaisessa käytössä näiden heteroreseptorien määrä lisääntyy huomattavasti. Ehkä tällä seikalla on jokin merkitys opiaattitoleranssin kannalta, ja yksi mahdollinen tapa ratkaista tämä ongelma on ottaa käyttöön [5] erityinen proteiini, joka tuhoaa tämän heterodimeerin muodostumisen ja tehostaa myös μ-agonistien aiheuttamaa analgesiaa.
2. Tutkijat havaitsivat [6], että orpo GPR139 ekspressoituu yhdessä μ-opioidireseptorin kanssa ja vaikuttaa siihen estävästi sekä tukahduttamalla signalointia että lisäämällä sen internalisaatiota. Kun GPR139 ilmentyy voimakkaasti, μ-opioidireseptorin ilmentyminen vähenee voimakkaasti. Hiiret, joilla oli poistettu GPR139, osoittivat yliherkkyyttä morfiinin analgeettisille ja vahvistaville vaikutuksille. GPR139-agonisti JNJ-63533054 vaimensi μ-agonistien aiheuttamaa analgesiaa. Mielenkiintoista on, että tämä tutkittava aine lievitti huomattavasti opiaattien vieroitusoireyhtymää. GPR139-antagonistit sitä vastoin lisäävät μ-agonistien aiheuttamaa analgesiaa ja vähentävät niiden endosytoosia.
3. Vasopressiini 1b-μ-opioidiheterodimeeri. AVP (arginiinivasopressiini) säätelee morfiiniherkkyyttä ja morfiinitoleranssin syntymistä. Hiirillä, joilla oli poistettu V1b-reseptori, oli lisääntynyt kipuherkkyys ja lisääntynyt herkkyys morfiinille, ja ne tuottivat toleranssia paljon hitaammin. Selektiivinen V1b-antagonisti SSR149415 vähensi morfiinin toleranssin tuottamista ja lisäsi morfiinin analgesiaa. Ilmeisesti V1b-reseptorin aktivaatiolla on suuri merkitys beta-arrestiinin sitoutumisessa tähän heterodimeeriin.
Näin ollen μ-opioidireseptorin heterodimeerien agonistit ovat lupaavimpia kohteita hankkeissa, joissa pyritään löytämään ja tutkimaan uusia psykoaktiivisia morfiinin kaltaisia aineita (tutkimuskemikaaleja koskevaan osioon), joilla on vastaavat virkistysvaikutukset ja minimaaliset sivuvaikutukset ja joiden synteesi ja lähtöaineiden saatavuus on helppoa.
Käytetty kirjallisuusTämän heterodimeerin internalisaation keskeinen säätelijä on RTP4 [3] (golgin chaperoni). Delta-agonistit johtavat myös tämän heterodimeerin internalisaatioon. Mutta delta-antagonistit (esim. naltribenmesylaatti) estävät tämän heterodimeerin endosytoosin. Tätä ilmiötä kutsutaan "puolueelliseksi antagonismiksi" - kun delta-opioidiantagonistit estävät heteroreseptorin endosytoosin ja lisäävät siten signalointia μ-opioidireseptorien kautta. Jotta beeta-arrestiinin sitoutumista voitaisiin vähentää ja G-proteiinin sitoutumista tähän heterodimeeriin lisätä, delta-antagonisteja ja μ-agonisteja on annettava samanaikaisesti. Tällöin saadaan [4] suurin mahdollinen analgesia tästä heteroreseptorista. On myös osoitettu, että opiaattien pitkäaikaisessa käytössä näiden heteroreseptorien määrä lisääntyy huomattavasti. Ehkä tällä seikalla on jokin merkitys opiaattitoleranssin kannalta, ja yksi mahdollinen tapa ratkaista tämä ongelma on ottaa käyttöön [5] erityinen proteiini, joka tuhoaa tämän heterodimeerin muodostumisen ja tehostaa myös μ-agonistien aiheuttamaa analgesiaa.
2. Tutkijat havaitsivat [6], että orpo GPR139 ekspressoituu yhdessä μ-opioidireseptorin kanssa ja vaikuttaa siihen estävästi sekä tukahduttamalla signalointia että lisäämällä sen internalisaatiota. Kun GPR139 ilmentyy voimakkaasti, μ-opioidireseptorin ilmentyminen vähenee voimakkaasti. Hiiret, joilla oli poistettu GPR139, osoittivat yliherkkyyttä morfiinin analgeettisille ja vahvistaville vaikutuksille. GPR139-agonisti JNJ-63533054 vaimensi μ-agonistien aiheuttamaa analgesiaa. Mielenkiintoista on, että tämä tutkittava aine lievitti huomattavasti opiaattien vieroitusoireyhtymää. GPR139-antagonistit sitä vastoin lisäävät μ-agonistien aiheuttamaa analgesiaa ja vähentävät niiden endosytoosia.
3. Vasopressiini 1b-μ-opioidiheterodimeeri. AVP (arginiinivasopressiini) säätelee morfiiniherkkyyttä ja morfiinitoleranssin syntymistä. Hiirillä, joilla oli poistettu V1b-reseptori, oli lisääntynyt kipuherkkyys ja lisääntynyt herkkyys morfiinille, ja ne tuottivat toleranssia paljon hitaammin. Selektiivinen V1b-antagonisti SSR149415 vähensi morfiinin toleranssin tuottamista ja lisäsi morfiinin analgesiaa. Ilmeisesti V1b-reseptorin aktivaatiolla on suuri merkitys beta-arrestiinin sitoutumisessa tähän heterodimeeriin.
Näin ollen μ-opioidireseptorin heterodimeerien agonistit ovat lupaavimpia kohteita hankkeissa, joissa pyritään löytämään ja tutkimaan uusia psykoaktiivisia morfiinin kaltaisia aineita (tutkimuskemikaaleja koskevaan osioon), joilla on vastaavat virkistysvaikutukset ja minimaaliset sivuvaikutukset ja joiden synteesi ja lähtöaineiden saatavuus on helppoa.
-
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
-
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
-
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
-
https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
-
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
-
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078