Sissejuhatus
Selles teemas saate teada Tramadooli (Ultram) sünteesi. See sünteetiline viis, mis on esitatud kaheetapilise teena koos täiendava 3-liitium-anisooli lähteaine sünteesiga teises ühe poti sünteesi etapis. See meetod on elementaarne ja ei võta palju kallist klaastaara või reaktiive. Tsükloheksanooni (1) süntees tsükloheksanoolist on esitatud järgmises teemas.
Tramadool [2-(dimetüülaminometüül)-1-(3-etoksüfenüül)tsükloheksanool] omab tsükloheksani ringil kahte stereogeenset keskust. Seega võib 2-(dimetüülaminometüül)-1-(3-metoksüfenüül)tsükloheksanool eksisteerida neljas erinevas konfiguratsioonilises vormis: Sünteesitee viib (1R,2R)-isomeeri ja (1S,2S)-isomeeri ratsemaatini (1:1 segu) kui põhisaadustesse. Väikeses koguses moodustub ka (1R,2S)-isomeeri ja (1S,2R)-isomeeri ratseemiline segu. (1R,2R)-isomeeri ja (1S,2S)-isomeeri eraldamine diastereomeerilisest vähemtähtsast ratsemaatist [(1R,2S)-isomeer ja (1S,2R)-isomeer] saavutatakse hüdrokloriidide ümberkristallisatsiooniga. Ravim tramadool on (1R,2R)-(+)- ja (1S,2S)-(-)-enantiomeeride hüdrokloriidide ratsemaat. Ratsemaatide [(1R,2R)-(+)-isomeeri / (1S,2S)-(-)-isomeeri] lahutamine on kirjeldatud (R)-(-)- või (S)-(+)-mandelhappe abil. See protsess ei leia tööstuslikku rakendust, kuna tramadooli kasutatakse ratsemaatina, vaatamata (1R,2R)- ja (1S,2S)-isomeeride teadaolevalt erinevale füsioloogilisele toimele, sest ratsemaat näitas loomadel ja inimestel suuremat analgeetilist aktiivsust kui kumbki enantiomeer.
Tramadool [2-(dimetüülaminometüül)-1-(3-etoksüfenüül)tsükloheksanool] omab tsükloheksani ringil kahte stereogeenset keskust. Seega võib 2-(dimetüülaminometüül)-1-(3-metoksüfenüül)tsükloheksanool eksisteerida neljas erinevas konfiguratsioonilises vormis: Sünteesitee viib (1R,2R)-isomeeri ja (1S,2S)-isomeeri ratsemaatini (1:1 segu) kui põhisaadustesse. Väikeses koguses moodustub ka (1R,2S)-isomeeri ja (1S,2R)-isomeeri ratseemiline segu. (1R,2R)-isomeeri ja (1S,2S)-isomeeri eraldamine diastereomeerilisest vähemtähtsast ratsemaatist [(1R,2S)-isomeer ja (1S,2R)-isomeer] saavutatakse hüdrokloriidide ümberkristallisatsiooniga. Ravim tramadool on (1R,2R)-(+)- ja (1S,2S)-(-)-enantiomeeride hüdrokloriidide ratsemaat. Ratsemaatide [(1R,2R)-(+)-isomeeri / (1S,2S)-(-)-isomeeri] lahutamine on kirjeldatud (R)-(-)- või (S)-(+)-mandelhappe abil. See protsess ei leia tööstuslikku rakendust, kuna tramadooli kasutatakse ratsemaatina, vaatamata (1R,2R)- ja (1S,2S)-isomeeride teadaolevalt erinevale füsioloogilisele toimele, sest ratsemaat näitas loomadel ja inimestel suuremat analgeetilist aktiivsust kui kumbki enantiomeer.
Seadmed ja klaastooted.
- 100 ml ja 50 ml ümarpõhjalised kolvid;
- tagasivoolukondensaator;
- pöörlev aurusti;
- Vaakumi allikas;
- Dewari vann;
- 100 mL x2; 50 mL x2 keeduklaasid;
- 1 L Buchneri kolb ja lehter (või Schott'i filter);
- Laboratoorne kaal (sobib 0,1-500 g);
- 10 mL tilgutuslehtri;
- 100 ml eraldussahtel;
- Retordialus ja klamber seadme kinnitamiseks;
- Piisab lämmastiku- või argoonballoonist 10-20 L (1 atm);
- Magnetilinesegisti;
- Klaasist varras.
Reaktiivid.
- Jäääädikhape, 20 ml;
- Dimetüülamiinvesinikkloriid 0,652 g, 8 mmol;
- Tsükloheksaanoon (1) 1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol;
- Paraformaldehüüd 0,24 g, 8 mmol;
- atsetoon ~100 ml;
- 3-Bromoanisool (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Tetrahüdrofuraan (THF) 10 ml;
- n-Butillitium (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol;
- Kuivjää (tahke CO2);
- Destilleeritud vesi, 30 mL;
- Dietüüleeter (Et2O) 95 mL;
- Naatriumsulfaat (NaSO4) või magneesiumsulfaat (MgSO4) 100 g veevaba;
- Soolhappe (HCl) dietüüleetrilahus.
Tramadoolvesinikkloriid [(±)-trans-2-[(dimetüülamino)metüül]-1-(m-metoksüfenüül)tsükloheksanoolvesinikkloriid]
Keemistemperatuur: 388.1 °C 760 mm Hg juures;
Sulamistemperatuur: 180-181 °C;
Molekulmass: 299,836 g/mol;
Tihedus: 1,047 g/ml (20 °C);
CASi number: 36282-47-0.
2-dimetüülaminometüültsükloheksanoonhüdrokloriid (2)
Jäätmeäädikhappe (20 ml), dimetüülamiinvesinikkloriidi (0,652 g, 8 mmol), tsükloheksaanooni (1) (1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol) ja paraformaldehüüdi (0,24 g, 8 mmol) segu refluksiti 3 h 100 mL ümarpõhjalises kolvis koos tagasivoolukondensaatoriga. Äädikhape ja tsükloheksanooni ülejääk eemaldati vaakumis ning jääk puhastati kristalliseerides atsetoonist ja saadi (2 ) valgetena kristallidena (1,16 g, 76 %), mp 154-155 °C.
Tramadoolvesinikkloriid (5)
3-bromoanisooli (3 ) (0,823 g, 4,4 mmol) lahusele kuivas THFis (10 mL) lisati tilguti 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) -78 °C juures (kuiva jääga Dewari vannis) inertses (argoon või nitrogaat) atmosfääris 50 mL pirnikujulises kolvis.
3-bromoanisooli (3 ) (0,823 g, 4,4 mmol) lahusele kuivas THFis (10 mL) lisati tilguti 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) -78 °C juures (kuiva jääga Dewari vannis) inertses (argoon või nitrogaat) atmosfääris 50 mL pirnikujulises kolvis.
Segu segati samal temperatuuril 45 min jooksul ja lisati tilkhaaval 2-dimetüülaminometüül-tsükloheksanooni (2 ) (0,62 g, 4 mmol vaba aluse) lahus kuivas THFis. Saadud segu segati -78 °C juures 2 tundi ja lahusti eemaldati vaakumis.
Lisati vett (30 ml) ja toode ekstraheeriti etüüleetriga (3 x 30 ml). Ekstraktid kuivatati naatriumsulfaadi kohal, filtreeriti Buchneri kolbile ja aurustati vaakumis. Jääki töödeldi 5 ml vesinikkloriidiga küllastunud etüüleetriga; etüüleeter aurustati vaakumis ja saadud tahke aine puhastati kristalliseerides atsetoonist. Tramadoolvesinikkloriid (1 ) saadi valgete kristallidena (0,94 g, 78,6 %), mp 168-175 °C.
Last edited:
