Kanepi on inimkonnale tuntud juba üle 4 tuhande aasta ning seda kasutatakse meditsiinilistel ja meelelahutuslikel eesmärkidel. Esimene kannabinoid - kannabidiool avastati XIX sajandi lõpus ja XX sajandi lõpus avastati kannabinoidiretseptorid (CB1 ja CB2) ning kujunes endokannabinoidsüsteemi mõiste. Tänapäeval on meditsiiniliseks kasutamiseks lubatud kaks sünteetilist ravimit - dronabinool ja nabinool. Marihuaanat legaliseeritakse järk-järgult maailma eri osades. Teadlased saavad teada, et endokannabinoidid ja nende retseptorid osalevad peaaegu igas füsioloogilises ja patoloogilises protsessis. Just see endokannabinoidsüsteemi üldlevinus, see süsteem, mis peaaegu lõpetas selle antagonistide kasutamise ülekaalulisusega patsientidel. Inimkeha endokannabinoidsüsteem (ECS) koosneb lihtsustatud kujul endokannabinoididest, nende sünteesi ja lagundamise ensüümidest, CB1- ja CB2-retseptoritest.
Endokannabinoidid on polüküllastumata rasvhapete derivaadid, mis moodustuvad rakus "nõudmisel" rakumembraani fosfolipiididest ja toimivad autokriinselt või parakriinselt endokannabinoidiretseptoritele. Kõige enam uuritud kannabinoidid on anandamiid (arahhidoonhappe N-etanoolamiid, AEA), arahhidoonhappe glütseriini eeter või 2-arahidonoglütserool (2-AG). Anandamiid moodustub N-atsüülfosfatidüültanoolamiinist (NAPE) N-atsetüültransferaasi ja NAPE-PLD abil. Neid ensüüme leidub seedetraktis ja kesknärvisüsteemis. 2-AG tekib diatsüülglütserooli hüdrolüüsi käigus DAG-lipaaside alfa ja beeta poolt. Anandamiidi ja 2-AG tootmiseks on ka teisi viise.
Endokannabinoidsüsteemi peamised retseptorid on CB1 ja CB2, mida seovad lisaks endokannabinoididele ka fütokannabinoidid (Δ9-tetrahüdrokannabiool - marihuaana ja kannabidiooli põhikomponent) ja sünteetilised kannabinoidid (nabiloon). Kuid kannabinoidid toimivad ka muudele retseptoritele:
1.CB1R: need asuvad ajus, vastutavad antinotsitseptiva toime, kognitiivse funktsiooni ja mäluhäirete eest. Need on peamiselt presünaptilised retseptorid järgmistes kesknärvisüsteemi struktuurides: haistmispirn, ajukoor, hüpotalamus, hipokampus, striatum, väikeaju. Neid leidub ka postsünaptilistes membraanides, astrotsüütides. Palju väiksemas koguses leidub neid südamelihases, veresoontes, seedetraktis, reproduktiivorganites, lihastes, luudes ja nahas. CB1Rid on seotud Gi ja vähendavad PKA-kaskaadi kaudu neurotransmitterite vabanemist ja vähendavad MAPK-tee aktiivsust. Mõned CB1Rid on seotud Ca2+-kanalite ja Kir-kanalitega või stimuleerivad NOS-i.
2. CB2: neid leidub peamiselt immuunsüsteemi rakkudes ja vereloome rakkudes, samuti perifeersete kudede rakkudes: maksas, kõhunäärme endokriinses osas, luudes, neuronites ja mikroglias. Üks nende funktsioonidest on tsütokiinide vabanemise pärssimine.
3. Kapsaitsiini retseptor TRPV1: seda kannavad primaarsed afäärid ja perivaskulaarsed neuronid. Toime: kohalik vasodilatatsioon, põletikuvastane toime, kardioprotektiivne ja antihüpertensiivne toime. Reguleerib aine P ja geen-kaltsitoniinpeptiidi (CGRP) vabanemist.
4. PPAR, G-proteiiniga seotud retseptor 55 (GPR55), nikotiiniretseptorid, 5-HT3 ja A2A adenosiiniretseptorid.
Endokannabinoidid toimivad allosteriilselt 5-HT2-, 5-HT3-, α1-adrenergiliste retseptorite, M1- ja M4-muskariiniretseptorite ning AMPA GLUA1- ja GLUA3-glutamaatretseptorite suhtes. Eespool nimetatud retseptoritega seondumine vahendab endokannabinoidide toimeid: valuvaigistav; krambivastane; immunosupressiivne; põletikuvastane; antiallergiline; rahustav; normotimeeriv; oreksigeenne; antiemeetiline; silmasisese rõhu langetamine; bronhodilatatsioon; neuroprotektiivne; kasvajavastane; antioksüdant; tahhükardia ja suukuivus. Anandamiidi ja 2-AG lagundamine toimub endokannabinoidide tagasihaarde kaudu rakku ja nende hüdrolüüsi kaudu ensüümide poolt: anandamiid - rasvhappeamiidide hüdrolaas, 2-AG-monoatsüülglütserool-lipaas. 2-AG-d võib oksüdeerida ka tsüklooksügenaas-2, et moodustada bioloogiliselt aktiivseid prostaglandiinide glütseroolestreid.
Endokannabinoidsüsteemi hüperaktiveerimine võib olla seos rasvumise ja sellega seotud haiguste vahel. ECS-i hüperaktiveerimist leidub nii hüpotalamuses kui ka perifeersetes kudedes, sealhulgas maksas ja rasvkoes. Kesknärvisüsteemis täidavad endokannabinoidid retrogradse neuromodulaatori funktsiooni, mis hõlmab erutavate ja inhibeerivate neurotransmitterite vabanemise pärssimist presünaptiliste CB1 retseptorite kaudu. Seega moduleerivad nad neuronaalset aktiivsust, sealhulgas aju osades, mis vastutavad energiatasakaalu reguleerimise eest: hüpotalamus, ajutüvi, kortiko-limbiline süsteem - tuuma accumbens (NAc) ja ventraalne tegmentaalpiirkond (VTA).
On näidatud, et endokannabinoidide oreksigeenne või anoreksigeenne toime sõltub selle neuroni omadustest, millel asuvad presünaptilised CB1 retseptorid. CB1 retseptori agonistide oreksigeenne toime kehale tervikuna viitab siiski glutamatergiliste sünapside valdavale inhibeerimisele. Endokannabinoidid teavitavad energiabilansi koheseid muutusi, kuna neid sünteesitakse "nõudmisel". Nende kontsentratsioon ajustruktuurides suureneb paastumise ajal ja väheneb, kui toiduvajadus on rahuldatud. AEA ja 2-AG otsene süstimine rottide hüpotalamusse või NAc-sse suurendab toidu ja sahharoosilahuse tarbimist CB1R-sõltuva mehhanismi kaudu. Samuti reguleerib kannabinoidsüsteem söögiisu mööda lektiinirada hüpotalamuses. Leptiin vähendab toidu tarbimist, suurendades söögiisu vähendavate neuropeptiidide vabanemist ja pärssides nälga stimuleerivate tegurite vabanemist. Leptiinitaseme vähenemine langeb kokku endokannabinoiditaseme suurenemisega hüpotalamuses. Leptiin pärsib endokannabinoidide sünteesi, vähendades intratsellulaarset kaltsiumi ja pärsib CB 1-sõltuvat melaniini kontsentreerivat hormooni ekspresseerivate neuronite aktiveerimist lateraalses hüpotalamuses. Leptiini mõju avaldub siiski ainult siis, kui ECS on aktiveeritud, vastasel juhul (kui CB1 retseptori geen on välja lülitatud) ei vähenda leptiin hiirtel söögiisu.
Leptiini ja glükokortikoidide vahel on antagonism seoses endokannabinoidide sünteesi regulatsiooniga paraventrikulaarses tuumas (PVN). Glükokortikoidid vallandavad endokannabinoidide poolt vahendatud kiire sünaptilise erutuse pärssimise PVN-is membraaniretseptori kaudu, mis võimaldab hüpotalamuse hormoonide sekretsiooni kiiresti vähendada. Leptiin blokeerib endokannabinoidide sünteesi, mida vallandavad glükokortikoidid. ECS ja greliin reguleerivad koos energiabilanssi. Greliini toime eeldab AMPK ilmumist PVN-is, mis on põhjustatud CB1 retseptorite aktiveerimisest. AEA stimuleerib ghreliini sünteesi ja sekretsiooni roti maos. Normaalse kehakaaluga inimestel seostub naudinguga söömine ghreliini ja 2-AG taseme tõusuga.
Cannabinoidid suurendavad söömisest tulenevat naudingutunnet, suurendades dopamiini vabanemist NAc-s. On tõenäoline, et VTA dopamiinergiliste neuronite aktiveerimist vahendab endokannabinoidide toime CB1 retseptoritele glutamatergilistes terminalides, mis inhibeerivad NAc-st VTA-sse väljendatud GABAergilisi neuroneid ja seeläbi desinhibeerivad dopamiinergilisi neuroneid VTA-s. Maitsetunnet töödeldakse parabrachial nucleus (PBN) ja nucleus tractus solitarii (NTS), kus need integreeritakse seedetrakti signaalidega. Töödeldud teave määrab tarbitava toidu koguse ja söögikordade vaheajad. Stimuleerides CB1 retseptoreid PBNis, suurendavad endokannabinoidid maitsva toidu tarbimist.
Toidu tarbimise suurenemine saavutatakse endokannabinoidide kontsentratsiooni suurenemise, CB1 retseptorite aktiveerimise kaudu lõhnakoore aksoonide terminalides ja haistmiskoore granulaarsete rakkude inhibeerimise kaudu, mis suurendab tundlikkust meeldivate lõhnade suhtes. Endokannabinoidiretseptorid kolokaliseeruvad magusaretseptoritega keele papillidel ja suurendavad magusa toidu naudingut. Puuduvad tõendid selle kohta, et endokannabinoidide mõju maitsele ja lõhnale mängib rolli rasvumise patogeneesis. CB1 retseptorite ülereguleerimist on täheldatud ka rasvumise patogeneesis. Huvitaval kombel on CB1 retseptori knockout-hiired resistentsed alimentaarse rasvumise suhtes. Neil on suurenenud sümpaatilise närvisüsteemi aktiivsus, suurenenud lipiidide oksüdatsioon ja termogenees; suurenenud endokannabinoidide tase plasmas ja süljes. On näidatud, et endokannabinoidide plasmatase on rasvumise ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel kõrgenenud ning korreleerub insuliiniresistentsuse, kehamassiindeksi, vööümbermõõdu ja vistseraalse rasvamassi määraga. On tehtud ettepanek kasutada neid väärtusi rasvavalkude jaotuse ja insuliiniresistentsuse markeritena ravivastuse prognoosimiseks. Kliiniline rakendamine on siiski veel kaugel: endokannabinoidide kontsentratsiooni eraldamise ja mõõtmise meetodid ei ole standardiseeritud; referentsväärtused ja vanuse, soo ja olemasolevate haiguste seos nende väärtustega ei ole kindlaks tehtud.
Kanabinoidsüsteemi hüperaktiveerimine kajastub energia metabolismi muutuses erinevates organites:
1. CB1 retseptorite aktiveerimine isoleeritud hiirte adipotsüütides viib rasvhapete süntaasi ja lipoproteiinlipase stimuleerimiseni ning AMPK inhibeerimiseni. Adipotsüütide diferentseerumise (PPAR) geenide ekspressioon suureneb, mitokondriaalne biogenees on häiritud;
2. CB1 retseptorite aktiveerimine hepatotsüütides viib AMPK fosforüleerimise ja selle aktiivsuse vähenemiseni. Atsetüül-CoA-karboksülaas-1 (ACC1) ja rasvhapete süntaasi (FAS) ekspressioon suureneb, de novo rasvhapete süntees suureneb ja tekib maksastatoos. Toimub insuliini retseptori substraadi (IRS) inhibeeriva fosforüleerimise ja insuliiniga aktiveeritud valgukinaas B (PKB) inhibeeriva defosforüleerimise ülesreguleerimine, millele järgneb endoplasmaatilise retikulumi stressi vallandumine. On näidatud, et CB2 retseptor on seotud maksa steatoosi patogeneesiga;
3. CB1 retseptorite aktiveerimine skeletilihastes pärsib glükoosi ja rasvhapete oksüdatsiooni ja mitokondriaalse biogeneesi, vähendab basaalset ja insuliinist sõltuvat glükoosi transporti, vähendab kudede tundlikkust insuliini suhtes PI3-kinase/PKB ja Raf-MEK1/2-ERK1/2 radade kaudu, mis võib viia insuliiniresistentsuse tekkimiseni;
4. CB1R-i aktiveerimine pankrease beetarakkudel värbab fokaalse adhesiivsuse kinaasid (FAK). Selle tegevus põhjustab tsütoskeleti ümberehitamist; toimub insuliini sisaldavate vesiklite eksotsütoos, mis käivitab beetarakkude apoptoosi ja soodustab makrofaagide infiltratsiooni saarekestesse ja põletikku, mis viib 2. tüüpi diabeedi tekkimiseni.
Metaboolse häire ja rasvumise ravi kannabinoidsüsteemi toonuse vähendamise kaudu.
ECS-i aktiivsuse vähendamiseks rasvunud patsientidel pakutakse välja ECS-i antagonistid ja elustiili muudatused:
1. Mitteselektiivsed CB1 retseptori blokaatorid;
2. Perifeersete CB1 retseptorite selektiivsed blokaatorid ("ühend 2p", "ühend 10q");
3. CB1 retseptorite allostersed antagonistid (hemopressiin, pregnenoloon, ORG27569 ja PSNCBAM-1).
4. Neutraalsed agonistid (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. CB2 retseptori agonistid (JWH-133, JWH-015);
6. CB1 ja CB2 retseptorite mitteselektiivsed agonistid (URB447);
7. Muude retseptorite modulaatorid (TRPV1, GPR55);
8. Endokannabinoidide sünteesiga seotud ensüümide inhibiitorid;
9. Kõrge omega-3- ja omega-6-rasvhapete sisaldusega toitumine.
Esimene kliinilistes uuringutes heakskiidetud CB1R-blokaator, mida kasutati rasvumise raviks, oli rimonabant (SR141716A). Euroopas müüdi seda alates 2006. aastast Acomplia nime all. Seda nimetatakse sageli CB1R antagonistiks, kuid tegelikult on see pöördagonist. Rimonabandi rahvusvaheliste kliiniliste uuringute andmed rasvunud patsientidel (Rimonabant in Obesity, RIO), nimelt RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America ja RIO-Diabetes, näitavad rimonabandi tõhusust kehakaalu langetamisel ja kardiovaskulaarsete riskifaktorite vähendamisel. Viimane on tingitud adiponektiini, HDL-i, triglütseriidide ja HbA1c taseme normaliseerumisest diabeetikutel.
Pikaajaline rimonabantravi taastas rakkude tundlikkuse insuliini suhtes, normaliseeris rasvarakkude suuruse ja nende jaotumise organismis, takistas vistseraalse rasva ladestumist ja vähendas nahaaluse rasva hulka, vähendas kehakaalu sõltumata toidukoguse vähenemisest. Täheldatud mõjude mehhanismid ei ole veel selged. Üks neist võib olla adiponektiini geeniekspressiooni suurenemine vistseraalses rasvas ja adiponektiini kontsentratsiooni suurenemine plasmas ravi ajal rimonabandiga. Maksas suureneb adiponektiin 1 ja 2 retseptorite aktiivsus. Rimonabandi hepatoprotektiivne toime avaldub ka rasva oksüdatsiooni suurenemisena maksas ja põletiku vähenemisena, mis vähendab rasva kuhjumist maksas.
Pankrease saarekeste beetarakkudes ekspresseeritud CB1 retseptorite blokeerimine stimuleeris nende proliferatsiooni ja suurendas rakkude suurust, vähendas põletikuvastust ning viis glükoositaseme normaliseerumiseni ja insuliinitundlikkuse taastumiseni. CB1 farmakoloogiline blokaad on tõhus ainult ECS-i hüperaktiivsuse ja insuliini hüpersekretsiooni korral. CB1 retseptorite blokeerimine valgetes adipotsüütides in vitro stimuleerib mitokondriaalse biogeneesi endoteeli NOS-i suurenenud ekspressiooni kaudu, vähendab rasvhapete sünteesi ja triglütseriidide akumulatsiooni ning indutseerib valge-pruuni rasva transdiferentatsiooni, mida iseloomustab lahtiühendava valgu-1 (UCP-1), alfa-koaktivaatori PPAR-gamma (PGC-1) ja AMPK aktiivsuse suurenenud ekspressioon.
CB1 retseptorite blokeerimine pruunides adipotsüütides intensiivistab kudede hingamise häireid. In vivo on siiski näidatud, et ECS reguleerib lipogeneesi ja lipolüüsi valges rasvkoes sümpaatilise närvisüsteemi tasandil, mitte koe tasandil. Rimonabandi tunni aja jooksul saavutatud hüpofaagiline toime sõltub sümpaatilise närvisüsteemi aktiivsusest ja kaob beetablokaatorite manustamisel. Samal ajal kaovad ka neuroloogilised ja psühhiaatrilised kõrvaltoimed - hirm, ärevus. Acomplia võeti 2008. aastal Euroopa turgudelt tagasi, sest seda seostati enesetapukäitumise, depressiooni ja krampide tekkega ning see põhjustas Ühendkuningriigis viis surmajuhtumit. Teiste CB1 retseptori antagonistide (taranabant, surinabant, ibipinabant) kliinilised uuringud lõpetati faasis 2-3 aastatel 2008-2012.
Uuringute fookus on nihkunud perifeersete CB1R-blokaatorite, allosteeriliste inhibiitorite, neutraalsete agonistide, endokannabinoidide sünteesi inhibiitorite, nende lagunemise stimulaatorite, teiste retseptorite modulaatorite ja toitumispiirangute suunas. Ühtegi neist võimalikest ravimitest ei ole veel inimestel katsetatud, kuigi kõik neist on näidanud teatavat tõhusust rasvumise loomamudelites. Kõrge rasvasisaldusega dieet suurendab anandamiidi sisaldust hiirte maksas, samas kui sarnane dieet suure oomega-3-rasvhapete sisaldusega (sisaldub kalaõlis) vähendab 2-AG sisaldust põrsaste ajus. Suurtes kogustes linoolhapet tarbivatel rottidel (nn lääne toit) suureneb 2-AG ja anandamiidi sisaldus peensooles. Kliinilistes uuringutes ei toonud aga sama kaloraažiga madala ja kõrge rasvasisaldusega dieet kaasa muutusi endokannabinoidide plasmakontsentratsioonis. Mitmeküllastumata rasvhapetega rikastatud dieet ei toonud rasvunud patsientidel kaasa kehakaalu langust, kuid parandas lipiidiprofiili hüperkolesteroleemiaga patsientidel.
Last edited by a moderator: