Amfetamiin

[HEISENBERG]

Üldine teave

Amfetamiin (tuntud ka kui alfa-metüülfenetüülamiin, amfetamiin ja speed) on klassikaline stimuleeriv aine fenetüülamiini klassist. See on asendatud amfetamiinide lähteühend, mis on mitmekesine rühm, kuhu kuuluvad metamfetamiin, MDMA, katinoon ja bupropioon. Toimemehhanism hõlmab neurotransmitterite dopamiini ja noradrenaliini vabanemise soodustamist.

Üle 100 aasta tagasi avastatud amfetamiin on üks kõige enam piiratud kontrolli all olevatest uimastitest. Varem kasutati seda paljude erinevate seisundite puhul ja see muutus kuni praeguseni, kus selle kasutamine on väga piiratud. Amfetamiin, mille keemiline valem on alfa-metüülfenetüülamiin, avastati 1910. aastal ja sünteesiti esmakordselt 1927. aastaks. Pärast seda, kui oli tõestatud, et see vähendab narkootikumidest tingitud anesteesiat ning tekitab erutust ja unetust, registreerisid Smith, Kline ja French 1935. aastal amfetamiini raseemilise segu. Amfetamiini struktuuris on üks kiraalne keskus ja see eksisteerib dekstro- ja levo-isomeeridena. Smith, Kline and Frenchi esimene toode sai FDA heakskiidu 1976. aastal.

1930ndatel aastatel müüdi seda käsimüügiravimina "Benzedriini" nime all kui dekongestant. Seda hakati laialdaselt kasutama mitmesuguste tervisehäirete, näiteks alkoholi pohmeluse, narkolepsia, depressiooni ja rasvumise raviks. Teise maailmasõja ajal kasutati amfetamiini sõdurite ärkveloleku soodustamiseks. See kasutamine viis amfetamiini suurde ületootmisse ja kogu ülejääk pärast sõja lõppu sattus mustale turule, tekitades kuritarvitamise alguse. Sõltuvuse ja kuritarvitamisega seotud probleemide tõttu kanti see lõpuks ÜRO 1971. aasta psühhotroopsete ainete konventsioonis kontrollitavaks aineks.

Nüüdseks on amfetamiin peamiselt retseptiravim, mida kasutatakse tähelepanupuudulikkuse ja hüperaktiivsuse häire (ADHD), narkolepsia ja rasvumise raviks. Lisaks sellele kasutatakse seda laialdaselt ebaseaduslikus kasutuses sooritusvõimet suurendava ja meelelahutusliku vahendina.

Füüsikalised omadused

• Valem C9H13N
• Molaarmass 135,210 g/mol
• Tihedus 0,936 g/cm3 temperatuuril 25 °C
• Sulamistemperatuur 11,3 °C (52,3 °F)
• Keemistemperatuur 200-203 °C (397 °F) 760 mmHg juures

Keemilised omadused

Amfetamiini vaba alus on värvitu lenduv õline vedelik, millel on iseloomulik "kalalõhn ja terav, põletav maitse, vees halvasti lahustuv, orgaanilistes lahustites kergesti lahustuv, keemistemperatuur 200-203 °C.

Amfetamiin on imetajate neurotransmitteri fenetüülamiini metüülhomoloog keemilise valemiga C9H13N. Primaarse amiini kõrval asuv süsinikuaatom on stereogeenne keskus ja amfetamiin koosneb kahe enantiomeeri 1:1 raseemilisest segust. Seda raseemilist segu saab eraldada selle optilisteks isomeerideks: levoamfetamiin ja dekstroamfetamiin (l- ja d-isomeerid). Amfetamiini sageli valmistatavad tahked soolad on amfetamiinvesinikkloriid, -fosfaat, -sulfaat. Dekstroamfetamiini sulfaat on kõige levinum enantiopuhasool. Amfetamiin on ka oma struktuuriklassi lähteühend, mis hõlmab mitmeid psühhoaktiivseid derivaate.

Sünteesi viisid

On loetelu kõige populaarsematest amfetamiini sünteesi viisidest. Kõigil neil on omad eelised ja puudused. Kõige populaarsem mitteselektiivne süntees on P2NP redutseerimine, mida saab teostada alumiinium(Al) amalgaamiga. Samuti on võimalik redutseerida NaBH4, LAH või vesinikugaasi abil katalüsaatoriga (PtO2 või Pd/C) ja ülerõhu abil. P2NP saab sünteesida nitroetaani lihtsa kondenseerimise teel bensaldehüüdiga.

Üks levinumaid meetodeid salajase amfetamiini tootmiseks on Leuckarti reaktsioon, mis seisneb fenüülatsetooni (fenüül-2-propanoon, P2P) kondenseerimises formamiidi või ammooniumformiaadiga sipelghappe juuresolekul ja sellele järgnevas saadud N-formüülamfetamiini happelises hüdrolüüsis.

Mfetamiini võib valmistada ka fenüülatsetooni (P2P) reduktiivse aminatsiooni teel metallkatalüsaatori juuresolekul. Reaktsioon kulgeb vahepealse imiini moodustumisega. Reaktsiooni näited on: Fenüülatsetooni heterogeenne katalüütiline redutseerimine ammoniaagiga. Katalüsaatoriks võib olla pallaadium süsinikul, plaatinaoksiid või Raney-nikkel. Taastamine alumiinium-, tsink- või magneesiumamalgaamidega.

Vajaduse korral saab amfetamiini stereoisomeere dekstroamfetamiini ja levoamfetamiini eraldada viinhappe abil. Lisaks on avaldatud meetod dekstroamfetamiini stereoselektiivseks sünteesiks, mis seisneb fenüülatsetooni reduktiivses aminatsioonis S-α-metüülbensüülamiiniga. Saadud imiin redutseeritakse Pd/C või Raney-nikliga ja ümberkristalliseeritakse hüdrokloriidina. Seejärel hüdrogeenitakse N-bensüülrühm pallaadiumi juuresolekul söel, et moodustada kõrge optilise puhtusega dekstroamfetamiini.

Analüüs ja puhastamine

Mürgiseid ja ohtlikke aineid kasutatakse igal amfetamiini sünteesiviisil. On olemas kaks amfetamiini puhastusmeetodit "Toote pesemine" ja arenenum meetod "Happe-baasi ekstraheerimine".

Ravimipesu on peaaegu iga sünteesi oluline ja viimane osa. Mõnikord korratakse seda mitu korda. Meetod on kättesaadav igaühele, ei nõua oskusi, võib oluliselt parandada toote kvaliteeti ja esitusviisi. Meetod on ideaalne väikeste koguste puhul. Pesemine on näidustatud P2NP, leeliste, hapete jms jääkide puhul. Pesemine ei eemalda saasteaineid (paratsetamool, kofeiin jne) ja elavhõbedasoolasid.

Kõige kättesaadavam ja seega lihtsam on amfetamiini pesemine isopropüülalkoholiga (IPA). Keerulisem on kasutada veevaba atsetooni. IPA ei sisalda vett ja seetõttu ei lahusta amfetiinisoolasid. Protsessi edu võti on vee puudumine. See on vajalik selleks, et vältida amf-soola lahustumist saasteainetega, sest need visatakse välja.

Happe-aluseline ekstraheerimine (ABE) kui puhastusmeetod võimaldab saada kvaliteetset ravimit. Meetod on hea, kuna kasutatakse olemasolevaid reaktiive, vahendeid ja instrumente.

Amfetamiini lõikavad lubamatult sageli kofeiin, tärklis, nootroopsed ained nagu tsinnarisiin ja piratsetaam, a-PVP, metamfetamiin ja muud stimulandid ja apteegiained. Amfetamiini kontrollimiseks on mitmeid meetodeid. Kõige populaarsem ja lihtsam viis on narkootikumide testimise reaktiivid. Teiste meetodite kohta saate lugeda amfetamiini hindamisprotokollist.

Seal on pilte erinevatest amfetamiini proovidest pärast reaktiivide abil tehtud teste

Mõju ja annustamine

Subjektiivsete mõjude hulka kuuluvad stimulatsioon, keskendumisvõime suurendamine, motivatsiooni suurendamine, libiido suurenemine, söögiisu pärssimine ja eufooria. Seda võetakse tavaliselt suu kaudu, kuid seda võib ka sisse puhuda, süstida või manustada rektaalselt. Väiksemad annused kipuvad suurendama keskendumisvõimet ja produktiivsust, samas kui suuremad annused kipuvad suurendama seltskondlikkust, seksuaalset soovi ja eufooriat.

Amfetamiinil on suur kuritarvitamise potentsiaal. Krooniline kasutamine (st suur annus, korduv manustamine) on seotud kompulsiivse uuesti manustamise, suureneva tolerantsuse ja psühholoogilise sõltuvusega. Lisaks on kuritarvitamine seotud mitmete tervisehäiretega, eriti kardiovaskulaarsete probleemidega, nagu kõrge vererõhk ja suurenenud insuldirisk. Selle aine kasutamisel on väga soovitatav kasutada kahju vähendamise tavasid.

[SPOILER=Füüsilised mõjud]

Stimulatsioon - amfetamiini kohta on teatatud, et see on väga energiline ja stimuleeriv. See võib soodustada füüsilisi tegevusi, nagu tantsimine, suhtlemine, jooksmine või koristamine. Amfetamiini tekitatavat erilist stimulatsiooni stiili võib kirjeldada kui sunnitud. See tähendab, et suuremate annuste puhul muutub paigalhoidmine raskeks või võimatuks. Tekivad lõualuude pigistamine, tahtmatu kehavärinad ja vibratsioon, mille tulemuseks on kogu keha äärmuslik värisemine, käte ebakindlus ja üldine peenmotoorika kontrolli kadumine. See asendub kerge väsimuse ja üldise kurnatusega kogemuse kompenseerimise ajal.

• Spontaansed kehatunded - amfetamiini "kehakõrgust" võib kirjeldada kui mõõdukat eufoorilist kihelustunnet, mis hõlmab kogu keha. See tunne püsib järjepidevalt kohal, mis tõuseb pidevalt koos algusega ja saavutab oma piiri, kui tipp on saavutatud.

• Füüsiline eufooria

• Ebanormaalne südametegevus

• Suurenenud südame löögisagedus

• Tõusnud vererõhk - umbes 30 mmHg võrra süstoolne ja 20 mmHg võrra diastoolne, naiivsetel kasutajatel, kes võtavad 40 mg d-AMP-i.

• Söögiisu allasurumine

• Bronhodilatatsioon

• Dehüdratsioon

• Suukuivus

• Sage urineerimine

• Uriinimisraskused

• Suurenenud kehatemperatuur

• Suurenenud higistamine

• Mania - amfetamiin võib geneetiliselt eelsoodumusega isikutel, näiteks bipolaarse häire või skisofreenia spektris olevatel inimestel, tekitada maniat. Suuremad annused ja unepuudus näivad riski suurendavat.

• Iiveldus - Seda saab leevendada, kui süüa enne annustamist ja kogu kogemuse jooksul.

• Pupillide laienemine - Seda toimet esineb ainult tavaliste kuni suurte annuste puhul ja see on silmatorkavam allakäigul.

• Refleksiline sünkoop

• Jõudluse suurendamine

• Hammaste kiristamine - Suuremate annuste puhul võib esineda hammaste kiristamine. See on siiski vähem intensiivne kui MDMA puhul.

• Ajutine erektsioonihäire

• Vasokonstriktsioon - Amfetamiini kasutamine põhjustab veresoonte ahenemist, mille tulemusel ei jõua mõnda kehaosasse piisavalt verd. See võib põhjustada kipitustunnet või valu, külmatunnet, tuimust, kahvatust või nahavärvi muutusi, eriti sõrmedes ja varvastes.

[/SPOILER]

[SPOILER=Visuaalne mõju]

• Amfetamiini visuaalne toime on ebaühtlane ja esineb ainult kergelt märgatavalt suuremate annuste puhul. Need on mõnevõrra võrreldavad deliiriumi visuaalsete nähtudega ja esinevad kergemini tumedates piirkondades.

[/SPOILER]

[SPOILER=Distortions]

• Drifting - See efekt on tavaliselt peen ja vaevumärgatav ning esineb ainult suuremate annuste puhul või kanepiga kombineerituna. Tavaliselt seisneb see 1-2. taseme triivimises.

• Heleduse muutumine - Amfetamiin võib lasta ruumidel tunduda heledamana, kuna selle pupilli laiendav toime on tingitud sellest, et ruumid tunduvad heledamad.
• Jälgijad - See mõju on väikeste annuste puhul märkamatu. See on kõige enam väljendunud suuremate annuste puhul ja eriti siis, kui keegi saab unepuudust, mida seevastu võivad kergesti esile kutsuda selle aine muud mõjud. Muutused - See mõju esineb väga harva ja tavaliselt ainult siis, kui kasutaja on võtnud suuri annuseid, tuleb alla või on olnud ebatavaliselt kaua ärkvel. Kui need toimuvad, on need tavaliselt väga kerged.

[/SPOILER]

[SPOILER=Hallutsinatoorsed seisundid]

• Transformatsioonid - See efekt esineb väga harva ja tavaliselt ainult siis, kui kasutaja on võtnud suuri annuseid, on laskumas või on olnud ebatavaliselt kaua ärkvel. Kui need toimuvad, on need tavaliselt väga kerged.

• Geomeetria - Sellest efektist on teatanud mõned amfetamiini ja sellega seotud ainete kasutajad, tavaliselt suuremate annuste puhul, kui inimene üritab magada. Seda võib kirjeldada oma variatsioonides kui lihtsustatud, algoritmiline, sünteetiline, hämaralt valgustatud, mitmevärviline, läikiv, teravate servadega, suumitud, sile, nurgeline, immersiivne ja progressiivne. Tavaliselt esineb see 3. tasemel, kuid võib koos selliste ainete nagu kanepi või DXMiga edasi areneda 4. ja 5. tasemele.

[/SPOILER]

[SPOILER=Kognitiivsed mõjud]

• Analüüsi tõhustamine
• Kognitiivne eufooria
• Kompulsiivne uuesti doseerimine
• Ego inflatsioon
• Emotsioonide allasurumine - See mõju on tavaliselt kõige intensiivsem kergete ja tavaliste annuste puhul ning seda on sagedamini täheldatud pigem meditsiinilisest kui meelelahutuslikust kasutamisest.
• Fookuse suurendamine - See efekt on kõige tõhusam väikeste ja mõõdukate annuste puhul, kuna kõik suuremad annused kahjustavad tavaliselt keskendumist.
• Suurenenud libiido - Kuigi amfetamiini kasutamine võib põhjustada seksuaalse võimenduse tunnet, võib veresoonte ahenemine raskendada erektsiooni saamist või säilitamist.
• Suurenenud muusikahuvi
• Ärrituvus - See esineb tõenäolisemalt suuremate annuste puhul.
• Mälu paranemine
• Motivatsiooni suurendamine
• Psühhoos - See mõju ilmneb ainult kas eelsoodumusega isikutel või pärast kroonilist, suure sagedusega kasutamist või unepuuduse tõttu.
• Sugestiivsuse pärssimine
• Mõtete kiirendamine
• Mõtete organiseerimine
• Ajamoonutus - seda võib kirjeldada kui kogemust, et aeg kiireneb ja möödub palju kiiremini kui tavaliselt kaine olekus.
• Ärksus

[/SPOILER]

[SPOILER=After effects]

Mõju, mis tekib stimulantide kogemuse nihkumise ajal, tundub üldiselt negatiivne ja ebamugav võrreldes selle tipptaseme ajal tekkinud mõjudega. Seda nimetatakse sageli "comedowniks" ja see tekib neurotransmitterite ammendumise tõttu. Selle mõjude hulka kuuluvad tavaliselt:

• Ärevus - ärevus võib mõnel kasutajal comedown'i ajal jõuda tõsise tasemeni.
• Söögiisu allasurumine
• Kognitiivne väsimus
• Depressioon
• Suurenenud südame löögisagedus - kuigi amfetamiini kontsentratsioon veres ja enamik subjektiivseid mõjusid on kõige kõrgemad umbes 3 tundi pärast manustamist, saavutab südame löögisagedus oma tipptaseme palju hiljem, 10 tundi pärast manustamist.
• Ärrituvus
• Motivatsiooni pärssimine
• Rahutud jalad
• Uneparalüüs - Mõned kasutajad täheldavad pärast amfetamiini tarvitamist uneparalüüsi.
• Unenägude allasurumine
• Mõtete aeglustumine
• Valvetunne - korduvatele amfetamiiniannustele järgnev unetus võib mõnel kasutajal kesta kauem kui ühe päeva.
• Motivatsiooni allasurumine - Kogemused võivad varieeruda kergest demotivatsioonist kuni äärmusliku huvipuuduse seisundini. See mõju on silmatorkavam tavaliste ja suurte annuste puhul.

[/SPOILER]

Farmakoloogia

Amfetamiin avaldab oma käitumuslikku mõju, suurendades neurotransmitterite noradrenaliini ja dopamiini signaaliaktiivsust aju premeerimis- ja täitevfunktsiooniradadel. Amfetamiini tugevdav ja motiveeriv toime on enamasti tingitud suurenenud dopamiinergilisest aktiivsusest mesolimbilises rajas.

Amfetamiini eufooriline ja liikumist stimuleeriv toime sõltub sellest, kui suures ulatuses ja kui kiiresti see suurendab sünaptilist dopamiini ja noradrenaliini kontsentratsiooni striatumis.

See on jälgiamiiniga seotud retseptori 1 (TAAR1) tugev täielik agonist ja interakteerub vesikulaarse monoamiini transporteriga 2 (VMAT2). Kombineeritud toime TAAR1-le ja VMAT2-le toob kaasa dopamiini ja noradrenaliini kontsentratsioonide suurenemise sünapsides, mis stimuleerib neuronaalset aktiivsust.

Dekstroamfetamiin on TAAR1 tugevam agonist kui levoamfetamiin. Järelikult tekitab dekstroamfetamiin suuremat kesknärvisüsteemi stimulatsiooni kui levoamfetamiin, ligikaudu kolm kuni neli korda rohkem, kuid levoamfetamiinil on veidi tugevam kardiovaskulaarne ja perifeerne toime.

Amfetamiini täpne biosaadavus ei ole teada, kuid arvatakse, et suu kaudu on see üle 75% ja süstimisel või intranasaalsel manustamisel on see suurem. Selle imendumine ja eritumine võib sõltuda pH-st. Kuna tegemist on nõrga alusega, siis mida aluselisem on keskkond, seda rohkem ravimit leidub lipiidlahustuvas vormis ja imendumine läbi lipiidirikaste rakumembraanide on väga soodne. Amfetamiini maksimaalne toime tekib 1-3 tundi pärast suukaudset manustamist ja ligikaudu 15 minutit pärast süstimist. Täielik amfetamiini imendumine toimub tavaliselt 4-6 tunni pärast. Aluseline vorm imendub kergemini soolestikus ja eemaldub neerude kaudu halvemini, mis potentsiaalselt pikendab selle poolväärtusaega. See eemaldatakse neerude kaudu eritumise teel ja väike kogus eemaldatakse maksaensüümide abil.

Ebaseaduslikud turuandmed

Amfetamiini tüüpi stimulantide (ATS) ülemaailmne pakkumine

2020. aastal konfiskeeriti rekordkogus, üle 525 tonni ATSi, mis tähendab 15 % kasvu võrreldes aasta 1. aastaga ja jätkas ajavahemikul 2010-2020 täheldatud kasvutrendi. Konfiskeeritud metamfetamiini kogused kasvasid selle 10-aastase perioodi jooksul viis korda, konfiskeeritud amfetamiini kogused peaaegu neljakordistusidjakonfiskeeritud "ecstasy"kogused enam kui kolmekordistusid.

Amfetamiinide tarvitamine jätkas kasvamist, kuid 2020. aastal ilmnesid nõudluse vähenemise märgid. Peamiselt elanikkonna üldküsitlustes antud enesearuannete põhjal on hinnanguliselt 34 miljonit inimest vanuses 15-64 aastat ehk 0,7% maailma elanikkonnast viimase aasta jooksul amfetamiini tarvitanud ja 20 miljonit (0,4%) on hinnanguliselt kasutanud "ecstasy" tüüpi aineid. Mõned neist kasutajatest on kasutanud mõlemat tüüpi aineid. Kaks kõige sagedamini kasutatavat amfetamiini on amfetamiin ja metamfetamiin.

2010. aastal oli amfetamiinide tarvitamise üldine hinnang sarnane: 33 miljonit viimase aasta tarvitajat ehk 0,7% 15-64aastasest elanikkonnast. Neid hinnanguid tuleb siiski ettevaatlikult tõlgendada, sest puuduvad andmed Aasia peamistest tarbijariikidest, kus muud turunäitajad, nagu konfiskeerimised ja hinnad, viitavad viimase kümne aasta jooksul toimunud laienemisele. Kvalitatiivne teave, mis põhineb riiklike ekspertide poolt UNODC-le esitatud arusaamadel suundumustest, näitab, et nii amfetamiinide tarvitamine kui ka amfetamiiniravis olevate inimeste arv on viimase kümne aasta jooksul pidevalt kasvanud. Siiski näitavad 2020. aasta andmed, et see kasvutrend on peatunud ja et amfetamiinide tõttu ravil olevate inimeste arv võib olla vähenenud, mis on kooskõlas ravi üldise vähenemisega COVID-19 pandeemia tagajärjel. e Sellise kvalitatiivse teabe põhjal saadud suundumused on kooskõlas kättesaadavate pakkumise näitajatega, nagu hinnad ja konfiskeerimised, mis viitavad amfetamiinide turu jätkuvale ülemaailmsele laienemisele. Sellise kvalitatiivse teabe puhul on metodoloogilised piirangud, kuid selle eeliseks on see, et selles võetakse arvesse väikesemahulisi uuringuid ja ekspertide tähelepanekuid riikide kohta, kus uimastitarbimise uuringuid ei korraldata regulaarselt. Kvalitatiivset teavet ecstasy kasutamise suundumuste kohta esitasid riigid eri kategooriate all enne seda, kui UNODC rakendas oma uut andmekogumisvahendit (2020. aastal kasutusele võetud ajakohastatud aastaaruande küsimustik), seega on ecstasy kasutamise suundumusi käsitlevad kvalitatiivsed aruanded piiratud ajavahemikuga 2019-2020. Need aruanded viitavad mõõdukale kasvule kogu maailmas. Samal ajal näitavad uuringud riikidest, kus "ecstasy" kasutatakse meelelahutuslikus keskkonnas, et "ecstasy" kasutamine vähenes nendes riikides pandeemia ajal rohkem kui mis tahes muu uimasti. Jäätmeanalüüs, mis on küll geograafiliselt piiratud Euroopa, Põhja-Ameerika ning mõnede Aasia ja Okeaania osadega, näitab samuti, et "ecstasy" kasutamine vähenes aastatel 2019-2020 rohkem kui amfetamiinide kasutamine. Enamikus analüüsitud kohtades tuvastati MDMA tarbimise suurenemine, samas kui veidi enamikus neist kohtadest tuvastati amfetamiini tarbimise suurenemine ja metamfetamiini tarbimise vähenemine. 2021. aasta varajased reoveeanalüüsi andmed viitavad sellele, et enamikus kanalisatsioonianalüüsi CORe grupi poolt jälgitud kohtades, millest enamik asub Euroopas, on aastatel 2020-2021 üldiselt suurenenud amfetamiini tarbimine; umbes sama paljudes kohtades on suurenenud ja vähenenud metamfetamiini tarbimine ning suures enamuses kohtades on MDMA tarbimine pidevalt vähenenud.

 

[Doktor Faust]

Amfetamiin

EESMÄRK

Kommentaarid, täiendused ja parandusettepanekud amfetamiini sünteesi protseduuride ja sellega seotud küsimuste kohta

Käesolev dokument on eelnõu ja selles esitatakse ülevaade amfetamiini ja selle analoogide valmistamise üldistest sünteesi menetlustest, peamiselt suures mahus.

Dokument on koostatud praeguse amfetamiini käsitleva artikli täienduseks ja parandamiseks, peamiselt sünteesiprotseduure käsitlevasse ossa. Lisatud on mitmesuguseid märkusi, täiendusi ja parandusettepanekuid.

Amfetamiini enantiomeeride mitmesugused esitusviisid

Joonis 1 Kahe enantiomeeri, (+) S ja (-) R, põhiline kujutis.


View attachment FOknWcvPsy.jpg

Joonis 2. (+) S amfetamiini kujutis, ainult geomeetria (png, läbipaistev taust, 600 dpi)

Joonis 3. (+) S-amfetamiini kujutis, ainult geomeetria (png, läbipaistev taust, ~500 dpi, erinev renderdamine).

Joonis 4. (+) S amfetamiini kujutis, geomeetria ja ligikaudne maht, poolläbipaistev

Sissejuhatus

Kuigi amfetamiini ja selle analoogide sünteesimiseks väikeses laboratoorse mõõtkavas (tavaliselt <1 g) on olemas arvukalt meetodeid, on ainult mõned menetlused sobivad mitme- ja kilogrammiliste koguste jaoks. Selleks tuleb arvesse võtta mitmeid tegureid, sealhulgas kulutõhusust, seadmete ja kemikaalide kättesaadavust, võimalikke ohte (nt plahvatusoht, tuleoht, mürgised kõrvalsaadused, vajalikud isikukaitsemeetmed), reaktsioonietappide arvu ja keerukust, partiide suurust, nõutavate koguste tootmiseks vajalikku aega ja muud.

Siin käsitletavate seadmete hulka kuuluvad mitmesugused kuni 20-liitrised reaktorikolvid, madalrõhu, sarnase mahutavusega terasest hüdrogeniseerimisanumad, suure mahuga mehaanilised ja magnetilised segistid, asjakohased küttesüsteemid, standardne laboratooriumi klaas- ja plasttarbed jne. Tööstuslike tootmisseadmete (eelkõige metallreaktori anumad) kasutamist ei ole kaalutud.

Sünteeside jaoks vajalikud keemilised lähteained piirduvad fenüülatsetooni (BMK) või selle asendatud analoogidega, samuti bensaldehüüdi ja selle derivaatidega. Vajalike lähteainete põhjalikke, mitmeastmelisi sünteese võiks kirjeldada eraldi dokumendis.

Avaldatud teaduskirjanduse (artiklid, patendid, aruanded jne) hoolikas uurimine, samuti ulatuslikud kogemused omal käel, vähendavad olemasoleva metoodika sisuliselt nelja üldmenetluseni, nagu on näidatud skeemil 1. (Peale BMK otsese reduktiivse alküülimise vastavad menetlused käesolevas artiklis amfetamiini kohta lühidalt mainitud reaktsioonidele).

Dokument koosneb viiest lühikesest peatükist. Neli vastab reaktsiooniprotseduuridele, mis on skeemil 1 tähistatud kui A, B, C ja D, samas kui peatükis E esitatakse amfetamiini kahe enantiomeeri eraldamise protseduur: (+)S ja (-)R.

Iga peatüki järel on esitatud asjakohased viited, peamiselt konkreetsete näidete kohta. Iga viidet saab tasuta ja anonüümselt alla laadida ettenähtud otselinkide kaudu.

Skeem 1. Üldised praktilised meetodid, A-D, amfetamiini ja mõnede selle analoogide sünteesiks.

Sissejuhatuse viited

(Üldised viited orgaanilise keemia, sünteesi ja farmakoloogia valdkonnas)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6th Ed. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc. väljaanne, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Laadige alla raamatukogu Genesis, https://libgen.is/ (ja muudest domeenidest, kui need on olemas) ja seal olevatest peegellinkidest (mõned ei pruugi toimida). Otsige veebilehelt, kasutades ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5. trükk. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.

Lae alla: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (versioon: pdf koos tekstiga) või:

https://libgen.is/ (ja muudest Library Genesis'i domeenidest, kui neid on) ja seal olevatest peegellinkidest (mõned ei pruugi toimida). Otsi kasutades ISBN 0-582-46236-3

3. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - Second Edition - 2014. Peatoimetaja: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Laadige alla https://libgen.is/ (ja muudest Library Genesis'i domeenidest, kui neid on) ja seal olevatest peegellinkidest (mõned ei pruugi toimida). Otsi veebilehelt, kasutades ISBN 978-0-08-097743-0

4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 peatoimetaja: Barry M. Trost ja Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Allalaadimine: https: //libgen.is/ (ja muudest domeenidest, kui need on olemas) ja seal olevatest peegellinkidest (mõned ei pruugi toimida). Otsi sait kasutades teksti "Põhjalik orgaaniline süntees Trost", pdf-versioon, iga köide on eraldi fail.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editors: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Allalaadimine: https://libgen.is/ (ja muudest domeenidest, kui neid on) ja seal olevatest peegellinkidest (mõned ei pruugi toimida). Otsige veebilehelt, kasutades ISBN 978-1-26-425808-6

Peatükk A.



Üldine, kaheastmeline menetlus

Erinevate amfetamiinide valmistamiseks arüülnitroalkeenide redutseerimise teel.

Arüülnitroalkeene valmistatakse kergesti aromaatsete aldehüüdide kondenseerimisel alifaatsete nitroalkaanidega (nitrometaan, nitroetaan jne). Kondenseerimine on kaheastmeline protsess, mis hõlmab nitroaldoolreaktsiooni (Henry reaktsioon)1 , millele järgneb spontaanne dehüdratsioon. Seejärel annab arüülnitroalkeenide täielik redutseerimine (nii nitrogrupi kui ka kaksiksidemete puhul) vastava primaarse amiini, näiteks amfetamiini, nagu on näidatud skeemil 2.

Skeem 2. Amfetamiinide sünteesi üldmenetlus arüülnitroalkeenide kaudu

Esimene etapp, aldoolkondenseerimine/dehüdratatsioon, viiakse läbi katalüsaatori, peamiselt mahedate aluste, nagu butüülamiin tolueenis, ammooniumatsetaat äädikhappes või puhas tahke ammooniumatsetaat, juuresolekul. (Aniliini, C6H5NH2, kasutamist katalüsaatorina, mis on näidatud esialgses skeemis, ei ole kirjanduses kindlaks tehtud, see võib olla võimalik, kuigi see moodustab aromaatsete aldehüüdidega stabiilseid imiine, mida nimetatakse Shiffi alustega). Protseduuri kohta on esitatud kolm näidisviidet.2

Järgnevalt kirjeldatakse saadud nitroalkeenide redutseerimist erinevate reagentide abil.

Tähelepanuväärne on, et nitroalkeenide osalisel redutseerimisel metallilise raua ja soolhappe abil saadakse pigem vastavad ketoonid (nagu fenüülatsetoon ja selle analoogid) kui amfetamiinid, näide skeemil 3. 3,4

Skeem 3 Arüülnitroalkeenide osaline redutseerimine arüülatsetoonideks ja nendega seotud ketoonideks

Teise, redutseerimise etapil saadakse küllastunud amiin (nt amfetamiin). Valdav enamus neist redutseerimistest viidi läbi liitiumalumiiniumhüdriidi (LiAlH4, LAH) abil eetris või tetrahüdrofuraanis (THF), nagu on näidatud valitud viidetes.5a-5d

Ainult mõned näited hõlmasid katalüütilist hüdrogeenimist (nt H2, Pd/C, 1 atm, HCl, etanool).5e

Väga hiljuti on avaldatud uudne meetod, milles kasutatakse redutseerijana NaBH4/CuCl2. Meetod näib olevat lihtne, odav ja praktiline, kuid seda tööd ei ole refereeritud ja seni ei ole tulemusi ilmselt sõltumatult kontrollitud.5f

Kokkuvõtteks võib öelda, et arüülnitroalkeeni moodustamine ja redutseerimine kujutab endast tõhusat ja usaldusväärset kaheastmelist meetodit erinevate amfetamiinide, sealhulgas amfetamiini enda valmistamiseks. See nõuab LiAlH4 (LAH) kasutamist redutseerijana ja erinevate eetrite kasutamist lahustina (peamiselt dietüüleeter või tetrahüdrofuraan, THF). Menetluse peamised puudused, eriti suurtes kogustes, on vajadus rangelt veevabade lahustite järele, niiskuse välistamine redutseerimise ajal, samuti plahvatusoht. Plahvatus võib toimuda, kui LAH puutub kokku vee, alkoholide või hapetega kas töötlemise ajal või kogemata. Samuti on eetrid väga tuleohtlikud ja aurud võivad kergesti plahvatuslikult süttida. (Elektrostaatilised sädemed esinevad sageli laborites, tootmisrajatistes ja kodumajapidamistes ning ei ole seotud elektriseadmete tekitatud sädemetega ). Lisaks sellele moodustavad eetrid, kui neid ei stabiliseerita nõuetekohaselt ja nad puutuvad kokku õhuga, kergesti peroksiide, mis on ilma igasuguse soojusallikata väga kergesti ja iseeneslikult plahvatusohtlikud. Plahvatused võivad olla laastavad (ja potentsiaalselt surmavad), nagu on omal nahal nähtud.

Kokkuvõtteks võib allpool esitatud algset skeemi ja põhiteksti muuta vastavalt skeemile 2 ja eespool esitatud arutelule.

Viited peatükile A



1. Henry reaktsiooni (nitroaldoolreaktsiooni) ülevaated:



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, teoses Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, lk 321-340, toimetaja(d): Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Laadige alla veebilehelt https://sci-hub.se/, kasutades ettenähtud DOI-numbrit (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Otselink kirjastaja lehele: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 Henry (nitroaldooli) reaktsioon. Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/: kasutades etteantud DOI-numbrit (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Kolm näidet nitroalkeenide valmististe kohta (aromaatse aldehüüdi ja nitroalkaani kondensatsioon).

2a Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, lk 573 (1963); Vol. 35, lk 74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Katalüsaator: butüülamiin; lahusti: tolueen; rfl., ~5 h, saagis: >~80-90%). Otse aadressilt alla laadida: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Katalüsaator: ammooniumatsetaat; lahusti puudub; 2h ~100oC, saagis: >~80-90%). Allalaadimine otse aadressilt: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (avatud juurdepääsuga artikkel).



2c Catherine B. Gairaud et al. The Synthesis of w-Nitrostyrenes. The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Tingimused: Katalüsaator: ammooniumatsetaat; lahusti: äädikhape; 2h. ~120oC, isoleeritud saagis: >~55%) .

Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/, kasutades ettenähtud DOI-numbrit (10.1021/Jo01129a001).



3. Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.573(1963). o-Metoksüfenüülatsetoon. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Otse aadressilt alla laadida: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Füsioloogiliselt aktiivsed sekundaarsed amiinid. β-(o-metoksüfenüül)-isopropüül-N-metüülamiin ja sellega seotud ühendid. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/, kasutades ettenähtud DOI-numbrit (10.1021/ja01100a043)



5. Näited täielikust nitroalkeenide redutseerimisest



Neli näidet nitroalkaanide redutseerimisest küllastunud primaarseks amiiniks, kasutades LiAlH4.



5a Beng-Thong Ho et al. a-metüülfenetüülamiini (amfetamiini) analoogid. I. Mõne metoksü- ja/või metüülanaloogi süntees ja farmakoloogiline aktiivsus. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007

Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/, kasutades ettenähtud DOI-numbrit (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substituted α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors:Bioloogiline aktiivsus, CoMFA analüüs ja aktiivse koha modelleerimine. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/, kasutades ettenähtud DOI-numbrit (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. 'Hybrid' benzofuran-bensopüraani analoogid kui hallutsinogeensete fenetüülamiinide jäigad analoogid, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030.

Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/, kasutades DOI-numbrit (10.1016/j.bmc.2008.04.030).

5d Michael P. Johnson et al. 1-(3-metoksü-4-metüülfenüül)-2-aminopropaani ja 5-metoksü-6-metüül-2-aminoindaani süntees ja farmakoloogiline uurimine: sarnasused 3,4-(metüleendioksü)metamfetamiiniga (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Üks näide nitroalkeeni katalüütilisest hüdrogeenimisest küllastunud primaarseks amiiniks.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, April 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63. .1252

Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/, kasutades DOI-numbrit (10.1246/bcsj.63.1252).



Üks näide nitroalkeeni redutseerimisest küllastunud primaarseks amiiniks, kasutades NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al. Nitrostüreenide ühepotiline redutseerimine fenetüülamiinideks naatriumborohüdriidi ja vask(II)kloriidi abil. ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 See sisu on eelväljaanne ja seda ei ole eelretsenseeritud. (Avatud juurdepääs)

Allalaadimine veebilehelt https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a

Peatükk B.



Üldine, kaheastmeline menetlus erinevate amfetamiinide valmistamiseks oksiimide redutseerimise teel

Menetlus on kohaldatav nii amfetamiini enda kui ka erinevate analoogide suhtes, mis on asendatud benseeniringil. Analoogide jaoks on vaja asjakohaselt substitueeritud fenüülatsetooni (BMK).

Sissejuhatus

Menetlus hõlmab kahte etappi: 1. Oksiimi valmistamine ja 2. Oksiimi redutseerimine.

Karbonüülühendid, aldehüüdid ja ketoonid reageerivad kergesti hüdroksüülamiiniga (vesinikkloriidsoola kujul), moodustades oksiime. Need ühendid on tavaliselt tahked, stabiilsed, neid on lihtne isoleerida, puhastada ja käidelda. Kuigi oksiimid ei ole eriti reaktiivsed, saab neid redutseerida primaarseteks amiinideks, kasutades redutseerivaid aineid, nagu LiAlH4 (LAH), metallilist naatriumi alkoholides (veevaba etanool, propanool), katalüütilist hüdrogeenimist ja harvemini muid reagente.

Adehüüdidest (aldoksiimid) ja ketoonidest (ketoksiimid) saadud oksiime on juba ammu kasutatud esmaste amiinide otseste lähteainetena, saades seega need ühendid karbonüüliühenditest kaheastmelise menetlusega.

Üldine süntees on kokkuvõtlikult esitatud skeemil 4 ja seda on näidatud amfetamiini valmistamisel BMK-st. See lähenemisviis, mis hõlmab naatrium/propanooli redutseerimist (sealhulgas ka amfetamiini ratsemaatide eraldamist), avaldati hiljuti1 .

Skeem 4. Amfetamiini ja analoogide sünteesi üldmenetlus oksiimse vaheaine redutseerimise teel.

1. Esimene samm: oksiimi moodustamine. Kondenseerimine toimub kiiresti ja kvantitatiivselt kerge aluse juuresolekul, mis vabastab vaba hüdroksüülamiini selle vesinikkloriidsoolast (vaba hüdroksüülamiin on erinevalt selle soolast ebastabiilne). Mõlemad on väga mürgised ja neid tuleb käsitleda ettevaatlikult).

Üldised tingimused on (muu hulgas): Na2CO3, etanool, vesi;2a lahjendatud. NaOH, vesi, etanool;2b ja naatriumatsetaat, metanool2c.

See etapp ei tohiks olla eriti ohtlik ühelgi skaalal.

2. Teine etapp: oksiimi redutseerimine primaarseks amiiniks (nt amfetamiin ja selle analoogid). Üldised tingimused on muu hulgas: a) katalüütiline hüdrogeenimine (vesinik ja katalüsaator),3a, 3b b) naatriummetall/alkohol (etanool, propanool)1, 3c, 3d c) LiAlH4 eetris.3e, 3f, 3g ja teised d), e), f).

a) Teadaolevad katalüütilise hüdrogeenimise menetlused3a,3b nõuavad kõrget rõhku (>100 atm) ja eriseadmeid (hüdrogeenimispommid, vesinikupaak, rõhumõõturid ja -regulaatorid jne). Tavaline katalüsaator on Raney-nikkel, kuna pallaadiumkatalüsaatorid on sageli altid katalüsaatorimürgitusele (inaktiveerumisele). Üldiselt ei tundu hüdrogeenimine olevat mugav suuremates mastaapides (nt >50-100 g). (Võib-olla on olemas paremad ja kuluefektiivsemad menetlused).

b) Menetlused, milles kasutatakse metalset naatriumi alkoholides1,3c,3d (etanool, propanool), nõuavad suurt ülejääki naatriumi (10 ekvivalenti), mida lisatakse reaktsioonisegule järk-järgult. (Ebamugav ja ohtlik protsess suures mahus). Samuti on vaja veevaba alkoholi ja meetod kujutab endast tõsist plahvatusohtu, kuna naatrium reageerib alkoholiga (ja õnnetuse korral veega plahvatuslikult) ägedalt. Lisaks tekib väga tuleohtlik ja plahvatusohtlik vesinikgaas. Üldiselt on teadaolevad, spetsiifilised protokollid ebapraktilised, kallid ja väga ohtlikud suuremate mastaapide, nt >20-50 g puhul (välja võiks töötada mugavamaid ja vähem ohtlikke modifikatsioone).

c) LiAlH4 eetris (dietüüleeter, THF ) kasutavaid menetlusi on üldiselt mugavam kasutada, kuigi need nõuavad suuri lahustikoguseid (dietüüleeter). Kirjanduses on esitatud mitmeid näiteid ja viidatud on kolm viidet.3e-3g Arvestades nõutavaid lahustimahtusid, on meetodi skaleeritavus tõenäoliselt piiratud 50-100 g amfetamiiniga partii kohta, kui mitte vähem.

Teaduskirjanduses on teatatud ka muudest meetoditest oksiimide redutseerimiseks primaarseteks amiinideks, kuid need on vähem uuritud, võivad täielikult ebaõnnestuda või anda madala saagise ja kõrvalsaadusi. (Mõnda meetodit saaks täiustada edasiste katsete ja optimeerimisega). Need on järgmised:

d) Üldine meetod oksiimide redutseerimiseks, kasutades NaBH4 ja hüdraaditud NiCl2 metanoolis.3h

Meetodit on rakendatud erinevate oksiimide redutseerimiseks primaarsete amiinide suhtes, arvatavasti mitte amfetamiini või selle analoogide suhtes. Saagis on üldiselt >90%, kuid tõsiseks puuduseks on suure ülejäägi NaBH4 (10 ekv) ja 2 ekv NiCl2 x 6 H2O kasutamine ühe ekvivalendi oksiimi kohta. Kuigi modifikatsioonid on võimalikud, ei ole sellel praegusel kujul tootmispotentsiaali.

e) Oksiimide redutseerimise üldmeetod, milles kasutatakse ammooniumformiaati ja katalüsaatorina pulbrilist metallilist magneesiumi.3i

Meetodit on rakendatud erinevate oksiimide redutseerimiseks primaarsete amiinide, kuid mitte amfetamiini või selle analoogide redutseerimiseks. Saagis on tavaliselt >80%. Meetodis kasutatakse 3 ekvivalenti HCO2NH4 ja 4 ekvivalenti Mg-pulbrit 1 ekvivalendi oksiimi kohta, saavutades täieliku muundumise <1 h jooksul, kui see on reprodutseeritavvõib olla mõõdukas tootmispotentsiaal. Võimalikud puudused on kaubandusliku Mg-pulbri omadused (saadaval erinevatelt tarnijatelt) ja isoleerimismenetlus (amfetamiini, mis on suhteliselt lenduv, tuleb destilleerida). Üldiselt tasub ilmselt katsetada.

f) Üldine meetod oksiimi redutseerimiseks, kasutades metallist tsinki ja äädikhapet või alumiiniumamalgaami.

Kuigi mõnede aktiveeritud oksiimide puhul on tsink tõhus,3j, 3k annab tavalistest ketoksiimidest, tõenäoliselt ka amfetamiinidest, ainult väikese saagise amiinide saamiseks. Samuti võivad tekkida kõrvalsaadused.3l Alumiiniumfoolium, mis on kaetud väga õhukese amalgaamikilega, vähendas tõhusalt aktiveeritud oksiimi,3l kuid tavaliste ketoksiimide (sealhulgas amfetamiini lähteaine) redutseerimine näib andvat väiksema saagise ja võib esineda kõrvalsaadusi. Lisaks sellele kasutatakse menetluse käigus väga mürgist elavhõbe(II)kloriidi (HgCl2). Seega on sellega seotud reaalne saastumise ja mürgistuse oht elementaarse elavhõbeda ja selle ühenditega ning seda tuleks vältida mis tahes tarbimiseks mõeldud toodete puhul.



Kokkuvõtteks võib öelda, et algne reaktsioon (allpool esitatud skeem) on ekslik. Õigeid menetlusi on käsitletud eespool peatükis B ja näidatud skeemil 4. Seega tuleks algset skeemi vastavalt parandada ning seda võimaluse korral muuta ja laiendada .

Esialgne skeem:

Viited peatükile B



1. Amfetamiini (ja metamfetamiini) hiljutine täielik süntees:

Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Avatud juurdepääsuga artikkel). Amfetamiini sünteesi üksikasjalik sünteesiprotseduur on esitatud eraldi failis (lisateave, aadressil: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Lühikirjeldus: Katse hõlmab oksiimi valmistamist, millele järgneb redutseerimine ratseemiliseks amfetamiiniks, kasutades Na/propanooli. Saagis: ~8,5 g, ~85% kahe etapi jooksul). Lisatud on ka protseduurid ratseemilise amfetamiini eraldamiseks (viinhappemeetod) ja metamfetamiini sünteesiks amfetamiinist kahes etapis).



2. Üldised meetodid oksiimide valmistamiseks ( ketoonidest ja hüdroksüülamiinvesinikkloriidist)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (tingimused: Na2CO3,, etanool, vesi).

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (tingimused: lahjendatud NaOH, vesi, etanool).

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (tingimused: naatriumatsetaat, metanool).

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Üldised meetodid oksiimide redutseerimiseks primaarseteks amiinideks



Katalüütiline redutseerimine (vesinik ja katalüsaator)



3a Fred W. Hoover et al.. 2-Amino-1-fenüül-1-propanooli ja selle metüülitud derivaatide süntees. The Journal of Organic Chemistry 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/ kasutades DOI-numbrit 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Füsioloogiliselt aktiivsed sekundaarsed amiinid. β-(o-metoksüfenüül)-isopropüül-N-metüülamiin ja sellega seotud ühendid. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/ kasutades DOI-numbrit 10.1021/ja01100a043



Redutseerimine naatriummetalli/alkoholide abil



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, lk 776.(allalaaditav aadressilt https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ) .



3d Xing Fan, et al. Uute propaan-1,3-diamino sillaga CCR5 antagonistide tõhus süntees ja identifitseerimine põhikeskuse kandja variatsiooniga. European Journal of Medicinal Chemistry,Volume 45, Issue 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/ kasutades DOI-numbrit 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Redutseerimine LiAlH4 (LAH) abil



3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al. Tetrahüdrokarbasoolide avastamine kahekordsete pERK ja pRb inhibiitoritena. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/, kasutades DOI-numbrit 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio et al. Elektronparamagnetilise resonantsi (EPR) uuring spin-markitud kamtotetseiini derivaatide kohta: A Different Look of the Ternary Complex. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/, kasutades DOI-numbrit (10.1021/jm101232t ).



Muud reagendid oksiimide redutseerimiseks



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/, kasutades DOI-numbrit 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Magneesium-katalüüsitud oksiimide võimetekohane redutseerimine ammooniumformiaadi abil amiinideks. Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Alla laadida veebilehelt https://sci-hub.se/, kasutades DOI-numbrit 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

C peatükk.



Üldine, üheastmeline menetlus erinevate

amfetamiinide valmistamiseks katalüütilise hüdrogeenimise teel.

Enamikku ketoneid, sealhulgas fenüülatsetooni (BMK), saab reduktiivse alküülimise (st reduktiivse aminatsiooni) nime all tuntud reaktsiooni abil otse vastavateks primaarseteks amiinideks muundada. Reaktsioon hõlmab algselt ammoniaagi lisamist karbonüülrühmale ja pöörduvat ebastabiilse imiini moodustumist, mida ei isoleerita. Seejärel redutseeritakse imiin amiiniks, kasutades vesinikku katalüsaatori (Raney-nikkel, PtO2 jne) juuresolekul. Sekundaarse amiini moodustumist pärsib suures osas ammoniaagi olemasolu suures ülejäägis. Varasemad menetlused olid seotud väga kõrge rõhuga (~350 atm, ~150oC), mis on ebamugav ja väga ohtlik ning nõuab ka eriseadmeid.1 Hilisemad muudatused võimaldasid palju madalamat rõhku ja temperatuuri, muutes reaktsiooni praktiliseks.2,3 Kuigi saagis on pigem mõõdukas, osaliselt sekundaarsete amiinide kui kõrvalsaaduste moodustumise tõttu, võib reaktsioon olla suures mahus ökonoomne. Saadud primaarne amiin puhastatakse destilleerimise teel vähendatud rõhu all.

Üldine menetlus on illustreeritud fenüülatsetooni (BMK) katalüütilisel reduktiivsel alküülimisel ammoniaagiga, skeem 5:

Skeem 5. Amfetamiinide sünteesi üldmenetlus ammoniaagi katalüütilise reduktiivse alküülimise teel

Kohustuslik on spetsiaalne madalsurve hüdrogeenimisseade. (Paljud neist on kergesti kättesaadavad, kuna neid kasutatakse toiduainetööstuses). Samuti võib seadme ehitada vastavalt Organic Syntheses'i juhistele ( oluliste muudatustega, kasutades kaasaegseid osi ja materjale).4 Joonisel 5 näidatud raputussüsteem tuleb asendada võimsa magnetilise segistiga ja hüdrogeenimisanum peaks olema valmistatud mittemagnetilisest roostevabast terasest (ainult mittekorrodeeruvate lahuste jaoks). (Tavaliselt on see valmistatud klaasist). Pange tähele, et kõik toimingud gaasilise vesinikuga, eriti rõhu all, on oma olemuselt mitmes mõttes väga ohtlikud (nt lekked ja plahvatusohtlik süttimine). Samutipõhjustab katalüsaatori ebaõige käitlemine, kokkupuutel õhuga, iseenesliku süttimise. Lisaks sellele on kohustuslik kasutada vesiniku allikana kõrgsurve, kaubanduslikke vesinikupaake ja vesiniku jaoks ettenähtud, rõhu alandavaid rõhuregulaatoreid.

Joonis 5 Kodukootud hüdrogeenimisseade

Kokkuvõtteks võib öelda, et see üldine meetod on teostatav amfetamiini ja selle analoogide tootmiseks, tingimusel, et spetsiaalsed hüdrogeenimisseadmed on kättesaadavad. Vajalikud on mõned täiendavad katsed ja menetluse muudatused, sealhulgas katalüsaatori varieerimine.

Viited peatükile C



1. Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, lk 717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Allalaadimine veebilehelt https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Elliot R. Alexander et al. A Low Pressure Reductive Alkylation Method for the Conversion of Ketones to Primary Amines. Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/, kasutades ettenähtud DOI-numbrit (10.1021/ja01184a007).



3. R. V. Heinzelman. Füsioloogiliselt aktiivsed sekundaarsed amiinid. β-(o-metoksüfenüül)-isopropüül-N-metüülamiin ja sellega seotud ühendid. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/, kasutades ettenähtud DOI-numbrit (10.1021/ja01100a043).



4. Org. Synth. CV1P0061. Katalüütilise redutseerimise seade. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Allalaadimine veebilehelt https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

Peatükk D.



Erinevate amfetamiinide valmistamine kaheastmelise Leuckarti reaktsiooni abil

Leuckarti, tuntud ka kui Leuckart-Wallachi reaktsioon, hõlmab kaheastmelist menetlust, redutseerimist ja hüdrolüüsi, nagu on üksikasjalikult kirjeldatud allpool. See reaktsioon on läbi vaadatud.1a,1b

Esimeses etapis muudetakse karbonüülühendid (aldehüüdid või ketoonid) redutseerivalt vastavateks formamiidideks, kasutades selleks selliseid reagente nagu vesialuseline ammooniumformiaat2 , kuiv ammooniumformiaat, vaba sipelghapet ja/või formamiidi sisaldav segu, puhas formamiid jne. Muude aminide kui amfetamiini puhul on optimeeritud formamiidi/vee kasutamine ammooniumformiaadi asemel.3

Teises etapis saadud formamiid (mis on stabiilne, kuid tavaliselt ei ole isoleeritud) hüdrolüüsitakse happega amiinisoolaks, samas kui vaba amiin isoleeritakse segu aluseliseerimise teel. Aluseline formamiidi hüdrolüüs on palju aeglasem ja ei anna mingeid eeliseid, kuid seda võib siiski kasutada, kui reaktsioon viiakse läbi terasreaktorites, mis ei ole happekindlad.

On olemas mitmeid variante, sealhulgas mõned uuemad modifikatsioonid (nt spetsiaalsed katalüsaatorid4 , mikrolaine kiirgus (MW) 5 jne). Need uuemad menetlused on küll kasulikud ja tõhusad, kuid neid ei saa praktiliselt rakendada suures mahus, nt >50-100 g. Selle põhjuseks on kas katalüsaatori maksumus ja õhutundlikkus või vajalike seadmete, nt võimsate mikrolaineallikate puudumine. (Otsene kokkupuude võimsate, kaitsmata MW allikatega on väga ohtlik. Kuigi tegemist ei ole ioniseeriva kiirgusega, põhjustab see kiiret sisemist kuumenemist, organikahjustusi ja surma).

Klassikaline Leuckarti reaktsioon, mida rakendatakse amfetamiini valmistamiseks, on näidatud skeemil 6.

Skeem 6. Amfetamiini valmistamine Leuckarti reaktsiooni abil.


Kuigi reaktsioon on aeganõudev, töömahukas (hõlmab mitmeid tööetappe) ja nõuab kõrgeid temperatuure, on see kulutasuv ja sobib suuremahuliseks tootmiseks. Lisaks ei ole vaja eriseadmeid. Seega on seda laialdaselt kasutatud laboris, peamiselt erinevate amfetamiini analoogide (ja paljude teiste, omavahel mitteseotud primaarsete amiinide) puhul, tööstuslikult ja ka erinevate väljaspool õiguslikku raamistikku tegutsevate rühmade poolt.


Kokkuvõtteks võib öelda, et seda üldist meetodit kasutatakse üsna sageli amfetamiini ja selle analoogide, peamiselt aromaatsel ringil asendatud analoogide tootmiseks. Parandused/täiendused:

Allpool esitatud algse reaktsiooniskeemi teises osas on viga, sest Leuckarti menetluses ei kasutata teadaolevalt kunagi vesinikperoksiidi (H2O2). Selle asemel on kõnealuseks reaktiiviks soolhape, st HCl/H2O. Lisaks võib skeemi veel muuta, tuginedes eespool peatükis D esitatud skeemile 6 ja arutelule.

Esialgne skeem:

Viited peatükile D

1. Arvustused

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Laadige alla veebilehelt

1b. Umar, Q. et al. A Brief Review: Advancement in the Synthesis of Amine through the Leuckart Reaction. Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (Avatud juurdepääs) .

Kohapeal tekkinud ammooniumformiaat

2a. A. W. Ingersoll. α-fenüületüülamiin. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076.

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Füsioloogiliselt aktiivsed sekundaarsed amiinid. β-(o-metoksüfenüül)-isopropüül-N-metüülamiin ja sellega seotud ühendid. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/, kasutades ettenähtud DOI-numbrit (10.1021/ja01100a043).


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. DOI number: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (Avatud juurdepääs).


Spetsiaalse katalüsaatori kasutamine

4. Kitamura et al. Catalytic Leuckart-Wallach-Type Reductive Amination of Ketones. The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/, kasutades ettenähtud DOI-numbrit (10.1021/jo0203701).



Mikrolainekiirguse kasutamine

5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reduktiivse aminatsioonireaktsiooni taastamine mikrolainetehnoloogia abil. Tetrahedron Letters, köide 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Allalaadimine veebilehelt https://sci-hub.se/, kasutades ettenähtud DOI-numbrit (10.1016/0040-4039(96)01865-5).

Peatükk E.



Amfetamiini (+)S ja (-)R enantiomeeride eraldamine

Preparatiivselt saadakse amfetamiin alati ratseemilise seguna, mis on optiliselt inaktiivne (koosneb võrdsetes kogustes S- ja R- enantiomeerist). Amfetamiini puhul on dextrovorm, st (+)S-enantiomeer, kesknärvisüsteemi (KNS) väga oluliselt tugevam stimulant kui (-)R-enantiomeer ja tal on vähem kõrvaltoimeid.

Kuna amfetamiini on aastakümneid kasutatud retseptiravimina (nt ravim Adderall1), on tekkinud vajadus kasutada aktiivsemat enantiomeeri, st (+)S-amfetamiini. Seetõttu töötati välja tõhusad meetodid enantiomeeri eraldamiseks. (Optimaalse farmakoloogilise aktiivsuse saavutamiseks sisaldab Adderall siiski mõlemat enantiomeeri, vahekorras (+)S/(-)R = 75:25).

Praegu seisneb amfetamiini enantiomeeride peamine praktiline, suuremahuline eraldamine looduslikult esinevatest, optiliselt aktiivsetest hapetest saadud soolade fraktsioneeritud kristalliseerimises. (Analoogselt saadakse ka arvukalt teisi optiliselt aktiivseid amine, mis ei ole amfetamiiniga seotud). Tavaliselt on need happed L-(+) viinhape ja selle derivaadid ning L-(-) õunhape. Üldiselt on siiski võimalik isoleerida ainult üks, puhas amiini enantiomeer, samas kui vastupidine happe enantiomeer saadakse vastupidise happe, nt D-(-) viinhappe abil. Kuna need happed ei esine looduslikult, tuleb neid ise enantioseparatsiooni teel eraldada ja seega on need palju kallimad. (Viimastel aastatel on mitmed ensümaatilised enantioseparatsioonid muutunud tööstuslikult elujõuliseks, kuid need nõuavad ensüümitüvede, reaktsioonitingimuste jne hoolikat valikut ja on sageli lihtsate eraldamiste jaoks sobimatud. Siiski on teada mitmeid lihtsaid, preparatiivseid näiteid, nt Vogel2 kirjeldatud näide).

Amfetamiini enda puhul vajab soovitud (+)S-amfetamiin (st dekstroamfetamiin) L-(+)viinhapet ja eraldamine on suhteliselt lihtne, nagu allpool täpsemalt kirjeldatud. Tuleb märkida, et üldiselt ei ole saagis suur, jäädes vahemikku ~50-60%, mille tulemusena on üldsaagis ainult ~25% (kui vastupidine enantiomeer kõrvale jätta). Kui metamfetamiini puhul tuleb eraldamine teostada, kuna levometamfetamiin on praktiliselt inaktiivne, siis amfetamiini puhul ei ole enantioseparatsioon alati kohustuslik, sõltuvalt konkreetsest ühendist ja kasutusotstarbest (nagu eespool märgitud, on Adderall S/R segu 75/25 vahekorras).

Dekstramfetamiini eraldamine on saavutatud aastakümneid tagasi (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 SK&F).3 Sarnane eraldamismeetod, diastereoisomeeriliste soolade fraktsionaalse kristalliseerimise teel, on avaldatud väga hiljutises teaduslikus töös4 ja on esitatud allpool skeemil 7.

Märkimisväärne on ka see, et enatioseparatsiooni jälgimine ei ole lihtne protseduur, kuigi seda praktiseeriti alates 19. sajandist käsitsi kasutatavate polarimeetritega. (Polarimeetreid kasutades saab teadaoleva ühendi enantiopuhtuse arvutada lihtsa võrrandi abil, mida siin ei ole näidatud. Siiski ei tohi esineda teisi optiliselt aktiivseid ühendeid). Viimastel aastatel on laialdaselt kasutatud muid meetodeid, eelkõige HPLC-seadmeid koos kiraalsete kolonnidega, mis võimaldavad teiste optiliselt aktiivsete ühendite olemasolu. Siiski on seadmed üsna kallid.

View attachment G09DPhZORt.png

Skeem 7. Raseemilise amfetamiini eraldamismenetlus puhtateks (+)S- ja (-)R-enantiomeerideks.

Viited peatükile E

1. https://www.drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5. trükk. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3. Page: 812.

3. Üldiselt saab patentide terviktekste tasuta ja anonüümselt alla laadida erinevate riiklike patendiametite veebilehtedelt. Saksa patendiamet on eriti rikkalik, pakkudes miljoneid patente kogu maailma riikidest. Kui patendi number ja riigi kood on teada (nt US2276508), on patendiandmebaasi otsimine väga lihtne, nagu ka tervikteksti allalaadimine pdf-failina. (Saadaval on ka täiustatud otsinguvõimalused). Asjakohane aadress otsinguks on:

DEPATISnet | Põhiline otsing

DEPATISnet wird Ihnen vom Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) zur Verfügung gestellt und võimaldab teile die Durchführung von Online-Recherchen zu Patentveröffentlichungen aus aller Welt, die sich im Datenbestand des amtsinternen deutschen Patentinformationssystems DEPATIS befinden.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Avatud juurdepääsuga artikkel).

Amfetamiini sünteesi ja enantiomeeri eraldamise üksikasjalik sünteesiprotseduur on esitatud eraldi failis, lisateabes, aadressil: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Viide on viidatud ka peatükis B).

Märkused amfetamiini ja selle sünteetiliste derivaatide, samuti mõnede endogeensete füsioloogiliselt aktiivsete aminide, sealhulgas mitmesuguste neurotransmitterite farmakoloogilise aktiivsuse kohta.

Amfetamiini farmakoloogia põhjalik esitlus on esitatud ref. 1. See hõlmab ka amfetamiini, endogeensete katekoolamiinide, mitmesuguste analoogide ning 2-fenüületüülamiini (mis kõik on väga erinevad) farmakoloogilist võrdlust.

Viited märkustele

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editors: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Allalaadimine: https://libgen.is/ (ja muudest domeenidest, kui neid on) ja seal olevatest peegellinkidest (mõned ei pruugi toimida). Otsige veebilehelt, kasutades ISBN 978-1-26-425808-6

1b. Martindale The Complete Drug Reference. Kolmkümmend kaheksas väljaanne. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Väljaandja Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK ©Pharmaceutical Press 2014

Allalaadimine: https://libgen.is/(https://libgen.rs/ ja muud domeenid, kui need on olemas) ja seal olevad peegellinke (mõned ei pruugi toimida). Otsige veebilehelt, kasutades ISBN 978-0-85711-139-5 või "Martindale: The Complete Drug Reference"